專家共話西格列汀在心血管病防治中的作用

1、專家共話西格列汀在心血管病防治中的作用作者：鄧濤 來源：中國醫(yī)學(xué)論壇報閱讀人數(shù)：326 添加時間：2012-7-6 我要評論分享到：Tags: 西格列汀 心血管疾病二肽基肽酶4（DPP-4）抑制劑西格列汀等基于腸促胰素的治療是近年來糖尿病研究領(lǐng)域的熱點，2012年美國糖尿病學(xué)會(ADA)和歐洲糖尿病研究學(xué)會（EASD）更新的共識意見中已指出，基于腸促胰素的治療進(jìn)入了日常臨床實踐。隨著這類藥物臨床應(yīng)用經(jīng)驗的積累，人們對其臨床應(yīng)用特點的認(rèn)識也更加深入。本屆ADA年會中，丹麥迪肯（Carolyn Deacon）教授就以“DPP-4抑制劑與基于腸促胰素治療差異”為題，詳解了DPP-4抑制劑的特點；加拿

2、大德魯克（Daniel Drucker）教授從DPP-4延展開來，評析腸促胰素胰高糖素樣肽1（GLP-1）、葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）的心血管影響；美國卡恩（Steven Kahn）教授則涉足更加前沿的領(lǐng)域，從糖尿病相關(guān)基因研究進(jìn)展角度探討個體化管理的理念?，F(xiàn)將這3位講者報告之內(nèi)容摘錄如下，以饗讀者。同為DPP-4抑制劑療效相同嗎？Deacon教授指出，DPP-4抑制劑種類較多，不同藥物基于其不同的化學(xué)結(jié)構(gòu)，在代謝、清除途徑、體內(nèi)半衰期、應(yīng)用劑量、特殊人群使用等方面存在一定差異。如西格列汀無顯著代謝效應(yīng)，約80%經(jīng)腎臟原型清除，而維格列汀和沙格列汀均要經(jīng)肝臟代謝（前者水解成無活性代謝產(chǎn)

3、物，后者代謝成活性代謝產(chǎn)物）。這些差異可能帶來作用持續(xù)時間的不同和對肝腎功能的不同影響：西格列汀和沙格列汀每日1次服用，維格列汀每日2次使用；西格列汀可用于輕、中度肝功能不全患者或輕度（普遍適用）、中度（1/2劑量）、重度腎功能不全或終末期腎病（1/4 劑量）患者。DDP-4作用機制降糖效果方面，現(xiàn)有證據(jù)提示不同DPP-4抑制劑對糖化血紅蛋白（HbA1c）的作用基本相似，而就空腹血糖（FPG），研究提示可能存在差異。希恩（Scheen）等的研究比較了西格列汀或沙格列汀與二甲雙胍聯(lián)用的療效（Diabetes Metab Res Rev 2010，26：540），結(jié)果顯示西格列汀較沙格列汀對空腹血

4、糖的降幅更大（降低值為0.9 mmol/L 對0.6 mmol/L，平均差值為0.30，95%CI為0.080.53）。對于安全耐受性，對不同DPP-4抑制劑臨床研究進(jìn)行匯總分析提示，其均具有良好的耐受性。在細(xì)胞功能保護方面，本屆ADA年會中日本學(xué)者報告的一項研究顯示了西格列汀與阿格列汀相比的優(yōu)勢。這項在新診斷2型糖尿病患者中進(jìn)行的研究，比較了西格列汀和阿格列汀的療效和其他作用。結(jié)果顯示，兩種藥物具有相似的療效和安全性，但西格列汀顯著提高了患者細(xì)胞功能，阿格列汀組穩(wěn)態(tài)模型評估細(xì)胞功能（HOMA-B）提高56.3%，西格列汀組提高89.7%（P<0.05）。關(guān)注心血管：基于腸促胰素治療藥物

5、作用一樣嗎？DPP-4抑制劑和GLP-1受體激動劑是目前臨床上廣泛應(yīng)用的兩類基于腸促胰素的治療藥物。二者作用機制的不同使其在血糖管理中存在差異，尤其是DPP-4抑制劑在減少相關(guān)不良反應(yīng)方面更顯優(yōu)勢。對于心血管的間接或直接影響，Drucker教授從以下多個方面進(jìn)行了解析，提示了DPP-4抑制劑的心血管直接和間接保護效應(yīng)。此外，本屆ADA年會中發(fā)布的新研究為西格列汀的心血管保護效應(yīng)提供了最新證據(jù)。直接心血管作用研究表明，在非糖尿病患者中，GLP-1可增加血管內(nèi)皮依賴性舒張功能（FMD），這種作用在糖尿病患者中持續(xù)存在。此外，無論是GLP-1受體激動劑還是DPP-4抑制劑，都能夠增加糖尿病患者的血流

6、，這種作用獨立于胰島素水平或心率，但尚需繼續(xù)研究。低血糖基于腸促胰素的治療低血糖危險均相對較低，但需注意的是，GLP-1受體激動劑與磺脲類藥物同時使用時，低血糖危險將可能增高，而目前尚無DPP-4抑制劑額外增加低血糖危險的證據(jù)。血壓GLP-1受體激動劑可持續(xù)降低肥胖及2型糖尿病合并有高血壓患者的血壓，DPP-4抑制劑的降壓作用也已得到研究證實，但兩者降低血壓的機制可能存在差異。此外值得一提的是，GLP-1降壓同時可能增加心率。體重研究表明，DPP-4抑制劑不增加或可減輕2型糖尿病患者體重，與二甲雙胍及胰島素聯(lián)合應(yīng)用時此優(yōu)勢更加明顯。GLP-1受體激動劑亦有降低體重作用，但相關(guān)不良反應(yīng)也較嚴(yán)重。

7、DPP-4抑制劑基本沒有胃腸道不良反應(yīng)，其耐受性優(yōu)于GLP-1受體激動劑。在本次ADA年會中，日本研究者報告了一項回顧性研究，評估西格列汀對血壓的影響。40例接受西格列?。?0 mg/d）治療至少1年的2型糖尿病伴高血壓患者被納入研究，結(jié)果顯示，對于患有高血壓且服用降壓藥物的2型糖尿病患者，西格列汀可顯著降低收縮壓和舒張壓，因此對預(yù)防糖尿病并發(fā)癥有額外益處。研究者還發(fā)現(xiàn)，西格列汀誘導(dǎo)的降壓效應(yīng)有可能部分歸因于尿鈉排泄量增加，但仍需進(jìn)行大規(guī)模前瞻性研究證實。對于心臟功能的影響，本次ADA會議中的一項研究顯示：與中性魚精蛋白鋅（NPH）胰島素治療相比，西格列汀能更有效改善患者左室舒張功能（40%對

8、7.1%，P=0.038）。新視點：基因差異決定細(xì)胞功能？胰島細(xì)胞一直是糖尿病研究中關(guān)注的重點，上述文中也提到，DPP-4抑制劑西格列汀顯示出了改善2型糖尿病患者細(xì)胞功能的效應(yīng)，這一結(jié)果使阻遏甚至逆轉(zhuǎn)2型糖尿病的進(jìn)展成為可能。而進(jìn)一步從基因水平深入研究細(xì)胞的影響，Kahn教授以此為出發(fā)點，解析了糖尿病個體化管理的新理念。從細(xì)胞到血糖指標(biāo)，研究已發(fā)現(xiàn)多種基因參與到糖代謝的病理生理中，如餐后血糖與TCF7L2基因相關(guān)。基于基因篩查、血糖監(jiān)測結(jié)果，可能有助于識別糖尿病高危人群；基于對基因的深入了解，還可能帶來更加個體化的糖尿病治療策略。總之，基于腸促胰素的治療已經(jīng)成為了糖尿病治療的重要組成部分。在臨床應(yīng)用中，DPP-4抑制劑西格列汀口服使用方便，具有良好降糖療效的同時，安全耐受性好，并可帶來心血管有益影響和細(xì)胞保護益處ADA 2012其他西格列汀相關(guān)研究摘登血糖變異日本研究者在研究中評估了2型糖尿病患者在接受胰島素治療的基礎(chǔ)上加用西格列汀對血糖變異程度的影響。結(jié)果顯示，在胰島素單藥治療不能充分控制血糖的情況下，加入西格列汀不僅降低了24小時平均血糖水平（169.9 ± 59.5）mg/dl對（142.3 ± 46.8）mg/dl，更減小了24小時血糖變異范圍（P<0.01），而且降低了餐后血糖。低血糖發(fā)生率與胰島素單藥治療時無顯著差異。腎功