第五章 雙室模型07

1、 第五章第五章 雙室模型雙室模型 第一節(jié)第一節(jié) 靜脈注射靜脈注射 第二節(jié)第二節(jié) 雙室模型血管外途徑給藥雙室模型血管外途徑給藥 第三節(jié)第三節(jié) 靜脈滴注靜脈滴注 用單室模型模擬藥物的體內過程，雖然計算簡單，但在應用上有局限性。因為目前臨床上多數藥物在常用劑量下符合雙室模型。本章討論的雙室模型藥物符合以下兩個假設兩個假設： 藥物在體內的動態(tài)變化符合一級速率過程：大多數藥物在臨床常用劑量下體內動態(tài)變化遵循一級速率過程； 消除僅在中央室發(fā)生：機體的主要消除器官肝、腎等血流豐富，屬中央室。 第一節(jié)第一節(jié) 靜脈注射靜脈注射一、血藥濃度法一、血藥濃度法（一）模型的建立（一）模型的建立 雙室模型的藥物在靜脈注射

2、后，按雙室模型分布，首先進入中央室，然后逐漸向周邊室進行可逆性轉運直至達到動態(tài)平衡，按一級速率過程從中央室消除。其模型見圖5-1。 K12X0 K21 K10 圖圖5-1 雙室模型靜脈注射給藥示意圖雙室模型靜脈注射給藥示意圖 X X0 0：靜脈注射給藥劑量；靜脈注射給藥劑量； X Xc c：中央室藥量；中央室藥量； X Xp p：周邊室藥量；周邊室藥量； K K1212：藥物從中央室向周邊室轉運的一級速率常數；藥物從中央室向周邊室轉運的一級速率常數； K K2121：藥物從周邊室向中央室轉運的一級速率常數；藥物從周邊室向中央室轉運的一級速率常數； K K1010：藥物從中央室消除的一級速率常數

3、。藥物從中央室消除的一級速率常數。 中央室中央室（Xc）周邊室周邊室（Xp） （二）血藥濃度與時間的數學關系表達式（二）血藥濃度與時間的數學關系表達式 中央室和周邊室藥量的變化速率藥量的變化速率可用如下的線性微分方程組來表示：ccpcXKXKXKdtdX101221pcpXKXKdtdX2112 （5-1） （5-2） 式中，dXdXC C/dt/dt為中央室藥量的變化速率； dXdXP P/dt/dt為周邊室藥量的變化速率。 X0已隨時間t轉變?yōu)閄c 上述微分方程組采用拉氏變換拉氏變換，解線性代數方程組，再求拉氏逆變換拉氏逆變換的方法可得到下式： teKXeKXXtc)()(210210)(

4、012tpeeXKXt （5-3） （5-4） 上面兩個公式中，與及下面式（5-11）中的A與B均被稱為混雜參數混雜參數。 為為分布速率常數分布速率常數或或快配置速率常數快配置速率常數； 為為消除速率常數消除速率常數或或慢配置速率常數慢配置速率常數。 與分別代表兩個指數項即分布相和消除相的特征。它們與藥動學參數之間符合如下兩個關系式： + =K12+K21+K10 (5-5) =K21K10 (5-6)用藥動學參數的函數式表示如下： 24)()(10212102112102112KKKKKKKK24)()(10212102112102112KKKKKKKK （5-7） （5-8）注意注意 式（

5、5-3）容易化為血藥濃度的時間表達式，因為中央室內的藥量與血藥濃度之間，存在如下關系： (中央室才存在血藥濃度c的概念，因為血液循環(huán)系統(tǒng)為中央室。） CVXCC (5-9) 式中Vc為中央室的表觀容積。將以上關系式代入（5-3）式，即得到血藥濃度的表達式如下：tctceVKXeVKXC)()()()(210210 (5-10)上式可簡化為如下的形式： 式中， ttBeAeC （5-11）)()(210cVKXA)()(210cVKXB （5-13） （5-12）（三）參數的求算三）參數的求算 1. 1. 混雜參數的求算：混雜參數的求算：由式（5-11）可知，只要確定A、B、這四個基本參數，就可

6、以確定藥物在中央室的轉運規(guī)律。 根據式（5-11），以血藥濃度的對數對于時間作圖，得到一條二項指數曲線，如圖5-2。對該曲線或（5-11）式采用殘數法進行分析，即可求出有關參數。 因為 ，當t充分大時，Ae-t趨于零， （5-11）式可簡化為 C= Be-t （5-14） 此式兩端取常用對數，則得 （5-15）BtClg303. 2lg 此式表明“l(fā)gCt”曲線的后段為一直線，由該直線斜率，即可求出，而藥物的消除半衰期t1/2則可應用下式求出： 將此直線外推至與縱軸相交，得到的截距為lgB，取反對數即得B值。 693.02/1t (5-16) 將式（5-11）進行整理，得： （C-Be-t）=

7、 Ae-t C C：實測濃度，BeBe-t-t：外推濃度， （C C- -BeBe-t-t）：）：殘數濃度，即C Cr r。 Cr= Ae-t 若以lg（C-Be-t）對t作圖，得到第二條直線（殘數線），其斜率為 ，可求出，縱軸截距的反對數為A。該藥分布相半衰期由下式求出： lgCr = t + lgA 殘數線 303. 2693.0)(2/1t303. 2 因此，實驗數值可采用殘數法處理，求出各常實驗數值可采用殘數法處理，求出各常數數A A，B B， ， 。目前藥動學研究多借助電子計算機程序，直接對“血藥濃度-時間”數據，采用非線性最小二乘法回歸分析求以上的混雜參數或直接求藥動學模型參數。

8、2.2.雙室模型參數的求算：雙室模型參數的求算： 求出A，B，后，雙室模型參數Vc，K12，K21，K10就可以通過以下關系式的換算來求出： 以t =0代入（5-11）式可得 C0=A+B （5-17） C0 ：零時間的血藥濃度 將（5-12）式及（5-13）式提供的A、B值同時代入（5-17）式，則得 以（5-17）式中的（A+B）代入（5-19）式中的C0，就可得到如下的計算中央室表觀容積的公式 cVXC00 （5-19） X0：靜注劑量 （5-20）式亦可表示為 ， 故可用（A+B）代替（5-13）式中的 ，得：BAXVc0cVXBA0)(21KBAB （5-20） （5-21）cVX0

9、由上式可解出K21 再按（5-6）式，=K21K10，可進一步求出中央室的消除速率常數 (5-22)BABAK21 （5-23）2110KK又由于 參見（5-5）式從而 以上這些藥動學模型參數Vc，K12，K21，K10均求出后，則藥物在體內的藥動學特征已基本上被我們所認識掌握。譬如我們可以利用（5-10）式，了解單劑量靜注后任何時間的血藥濃度。102112KKK102112KKK （5-24） 周邊室中的藥量Xp的經時變化情況，可用（5-4）式推算。經充分長的時間后，該式中的e-t項應先趨于零，這時（5-4）式可簡化為 因為 X=VC ，所以 lgCp= t+lgK12X0/(-)V (5-

10、25)tpeXKX012tpeVXKC)(012303. 2 于是，后段指數相的斜率也等于 ，由此可見，在分布后相（藥物在血漿與各組織、器官、體液間的分布達到動態(tài)平衡），中央室與周邊室的藥物水平將平行地跌落。303. 2 二、尿藥速率法尿藥速率法（一）數學模型的建立及混雜參數求算（一）數學模型的建立及混雜參數求算 體內動態(tài)變化符合雙室模型的藥物，有時也可以通過尿藥排泄的數據求出它的藥動學參數。對于體內有一部分通過腎以外腎以外途徑消除的藥物，其排泄的模型可見圖5-3。 K12X0 K21 Ke K1 Xu Y 圖圖5-3 雙室模型靜脈注射給藥后尿排泄示意圖雙室模型靜脈注射給藥后尿排泄示意圖中央室

11、（Xc）周邊室（Xp） 該模型中， X Xu u：尿中消除的原形藥物量 Y Y：所有非腎途徑消除的藥物量 K K1010：為中央室藥物的消除速率常數 K K1010= =K Ke e+ +K K1 1 K Ke e為腎的表觀一級排泄速率常數，K K1 1為所有非腎途徑消除的藥物的表觀一級速率常數之和。 在線性腎排泄藥動學中，原形藥物的排泄速率 ，與藥物在中央室內的量Xc之間符合下式： Xu：t時間消除于尿中的原形藥物累計量， Xc：t時間的中央室藥量。 dtdXuceuXKdtdX (5-26)將（5-3）式代入上式，得：或者可寫成： (5-27)teteueKXKeKXKdtdX)()(21

12、0210 （5-28）ttuBeAedtdX式中 （5-29）)(210KXKAe （5-30） )(210KXKBe 將原形藥物的尿中排泄速率對中點中點時間作半對數圖，按（5-28）式應得到一條二項指數曲線，可以由后段直線相的斜率來求出，B可由這條直線延伸至與縱軸相交的截距得到。應用殘數法可得到第二段斜率為的殘數線，其縱軸截距即為A。 注意：注意：通過排泄速率的對數對時間作圖，所得曲線的尾段直線相斜率中求出的是慢配置速率常數，而不是尿中的排泄速率常數Ke。 （二）藥動學參數的求算（二）藥動學參數的求算 已知靜注劑量X0及A、B后，可算出原形藥物的腎排泄速率常數Ke。其方法是將（5-29）、（

13、5-30）兩式相加，求出A與B之和，然后展開可得。推導如下：上式消項，約分后得由此可求出Ke如下02102100XKKXKKXKXKBAeeee （5-31）0XKBAe （5-32）0XBAKe 除Ke外，其余的藥動學參數K12、K21以及K10也可以通過以下一些關系式陸續(xù)地求出來。 （5-34）BABAK21K10K21K12=+-K21-K10第二節(jié)第二節(jié) 雙室模型血管外途徑給藥雙室模型血管外途徑給藥一一. .模型的建立模型的建立 在靜脈注射給藥雙室模型前加一吸收室吸收室，即得血管外給藥的雙室模型，見圖。 X X1 X2 F Ka K12給藥部位給藥部位 X 中 央 室中 央 室V1；C

14、1周邊室周邊室V2；C2 X0 K21 K10 上圖中各參數意義如下： X X0 0：給藥劑量； F F：吸收分數，假設F=1，即全部吸收； X X：時間t時給藥部位殘余的藥物量； X X1 1：中央室內藥物量；C C1 1：中央室內血藥濃度 X X2 2：周邊室內藥物量；C C2 2：周邊室內血藥濃度；V V1 1：中央室內表觀分布容積；V V2 2：周邊室內表觀分布容積；K Ka a：一級吸收速率常數；K K1010：中央室一級消除速率常數；K K1212：中央室向周邊室轉運一級速率常數K K2121：周邊室向中央室轉運一級速率常數。 二二. .血藥濃度與時間關系的數學表達式血藥濃度與時間

15、關系的數學表達式 假設血管外給藥，藥物的吸收吸收、分布分布、消除消除均為一級動力學過程，則各房室間藥物轉運方程可分列如下：吸收部位：吸收部位：中央室：中央室：周邊室：周邊室：XKdtdXa221110121)(XKXKKXKdtdXa2211122XKXKdtdX 解上述微分方程組，其初始條件為： 當t=0時， X = X0 X1 = 0 X2 = 0 根據初始條件，利用拉氏變換，可得到中央室的藥物濃度C1與時間t的函數關系： 上式反映了血管外給藥后，中央室內的藥物濃度與時間的變化規(guī)律，如圖（5-5）。 （5-54）taataatKaaaaeKVKFXKeKVKFXKeKKVKKFXKCa)(

16、)()()()()(1210121012101上圖中： a a段：段：吸收相。藥物濃度持續(xù)上升，藥物吸收是主要過程。 b b段段：分布相。藥物濃度下降，吸收到一定程度后，藥物從中央室轉運到周邊室起主要作用，藥物分布是主要過程。 c c段段：消除相。藥物濃度逐漸衰減，是因為分布均衡后，體內過程主要是消除。 三三. .藥物動力學基本參數估算方法藥物動力學基本參數估算方法 將（5-54）式改寫成下列形式： 可很清楚的看出,此系三相指數函數,M、L、N亦為混雜參數?？梢粚訉臃纸猓捎脷垟捣ㄏ髌しㄏ髌し?（5-55）tttKeMeLeNCa1 對于血管外途徑給藥來說，通?？杉僭O Ka （Ka：吸收；：消

17、除） 又因為 ，因此，當t充分大時，ttttKeeeea，且 所以式（5-55）可簡化為： 式（5-56）代表了藥物濃度-時間曲線的尾段，即若取實驗值中最后幾個點，它們應滿足式（5-56），這樣就可以用最后幾個點的數據求參數M 和。將（5-56）式兩邊取對數，得： （5-56）teMC1MtClg303. 2lg1 以lgC1t作圖，則曲線末端為直線相。該直線的斜率為 ，外推至零時間的截距等于lgM。根據斜率和截距即可求出和M。-第一層皮削下亦即：給定一個時間t，就可以求出此時的Me-t （5-57）303.2由（5-55）式可得到：代入（5-58）式， （5-58）ttKteLeNeMCa1

18、 設第一殘數濃度值 （5-59）treMCC11 （5-60）ttKreLeNCa1可從實驗數值推算 通常Ka，若t充分大，（5-60）式可簡化為： 將（5-61）式兩邊取對數： （5-61）treLC1 （5-62）LtCrlg303. 2lg1 以 t作圖，得殘數曲線，其尾段為直線，且其斜率為 ，外推至與縱軸相交點為截距l(xiāng)gL。通過斜率和截距，可求出 和L。-第二層被削下303. 21lgrC 由（5-61）式Cr1值減去由（5-60）式外推值，可得差數Cr2，則 取對數，得： tKraeNC2 （5-63）NtKCarlg303. 2lg2 （5-64） 以 t作圖，獲得一條斜率為 ，截

19、距為lgN的直線，據此可求出Ka和N（見圖5-7）。303. 2ak2lgrC 實例實例5-1 5-1 下面的表5-1和圖5-6是某雙室模型的藥物口服后，測出的血藥濃度采用殘數法處理的具體步驟和結果。 表表5-1 5-1 某雙室模型藥物口服后的血藥濃度及各次殘數數據某雙室模型藥物口服后的血藥濃度及各次殘數數據 時間（時間（t）（h）血藥濃度（血藥濃度（C）（ug/ml）Me- t(ug/ml)Cr1(ug/ml)Le- t(ug/ml)Cr2(ug/ml)0.14.741.2-36.5104.0140.50.313.240.9-27.7101.0128.70.520.840.6-19.898.

20、2118.0136.340.0-3.791.595.22.561.438.023.474.050.6568.135.033.151.918.87.561.132.228.936.37.61052.129.722.425.63.21537.325.212.1 2027.521.36.2 2521.118.13.0 3016.915.41.5 4011.4 508.2 605.9 具體過程：具體過程：1.由第1、2列最后三對數據（40-60小時），進行l(wèi)gC-t回歸,得=0.0329、M=42.5;2.然后按 Me-t= 3.7492-0.03293t 及 Cr1=C- Me-t 得第3、4列數值

21、;3.由15-30小時四對數據,進行l(wèi)gCr1-t回歸,得=0.156，L=121.2;4.再按Le-t=4.7975-0.156t及Cr2= Le-t- Cr1得第5、6列各數值5.最后按第6列各值,進行l(wèi)gCr2-t的直線回歸，得Ka= 0.3706，N= -156.7 四、其他藥物動力學參數的求法：四、其他藥物動力學參數的求法：（1 1）轉運速率常數：）轉運速率常數： （5-67）)()()()(21aaaaKMKLKMKLK （5-68）2110KK （5-69）102112KKK （2）中央室表觀分布容積：）中央室表觀分布容積： （5-70）LKKXFKVaa)()(2101（3）半

22、衰期：）半衰期： 吸收相半衰期： （5-71）aaKKt693. 0)(2/1 分布相半衰期： （5-72）693. 0)(t2/1 消除相半衰期： （5-73）693. 0)(t2/1（4 4）血藥濃度）血藥濃度- -時間曲線下面積的求法：時間曲線下面積的求法： （5-74）aKMLMLAUC （5 5）總表觀分布容積的求法：）總表觀分布容積的求法： （5-75）AUCXFV0 （6 6）總消除率的求法：）總消除率的求法： （5-76） AUCXFVTBCL0實例實例5-25-2 口服降血壓藥利血平是雙室模型的藥物。已通口服降血壓藥利血平是雙室模型的藥物。已通過實驗求出部分藥動學參數及混雜參

23、數：過實驗求出部分藥動學參數及混雜參數： =0.1733 =0.1733（h h-1-1） =0.004132（h-1） Ka=2（h-1） Vc=102（L） L=0.0024（ug/ml） M=0.00026（ug/ml） 某廠產的利血平某廠產的利血平F=80%，求服用該片，求服用該片0.25mg后，后，第第2小時及第小時及第20小時的血藥濃度各為多少？小時的血藥濃度各為多少？ 解：按公式（5-55）當t=0時，C=0，以此初值代入上式，得：N + L + M = 0 N= -(L+M)= -(0.0024 + 0.00026)= -0.00266C =-0.00266e-2t + 0.0024e-0.1733 t +0.00026e-0.004132 t tttKMeLeNeCa分別以t=2 ，t=20代入上式，可得：C21.90810-3(ug/ml)C0110-3(ug/ml)相距相距18小時血藥濃度相小時血藥濃度相差不大，可知其體內消差不大，可知其體內消除甚慢。除甚慢。 第三節(jié)第三節(jié) 靜脈滴注靜脈滴注 一、一、 數學模型的建立數學模型的建立 K12K0 K21 K10 （以（以K 0 恒速滴注）恒速滴注）中央室Xc周邊室Xp （5-77）opccKXKXKKdtdX211012)( （5-78）pcpXKXKdtdX2