藥學(xué)考試-第九章液體制劑

1、第九章 液體制劑第一節(jié) 概述l 液體制劑系指藥物分散在適宜的分散介質(zhì)中制成的液體形態(tài)的制劑。一、液體制劑的特點(diǎn)和質(zhì)量要求（一）液體制劑的特點(diǎn)1.優(yōu)點(diǎn)：（1）在液體制劑中，藥物以分子或微粒狀態(tài)分散在介質(zhì)中，分散度大，吸收快，能較迅速發(fā)揮藥效；（2）給藥途徑廣泛，可能內(nèi)服，服用方便，易于分劑量，特別適用于嬰幼兒和老年患者；（3）也可以外用，如用于皮膚、黏膜和人體腔道等；（4）能減少某些藥物的刺激性，有些固體藥物口服后由于局部濃度過高而引起胃腸道刺激作用。2.缺點(diǎn)：（1）液體制劑藥物分散度大，又受分散介質(zhì)的影響，易引起藥物的化學(xué)降解，使藥效降低甚至失效；（2）液體制劑體積大，攜帶、運(yùn)輸、貯存都不方便

2、；（3）水性液體制劑容易霉變，需加入防腐劑；（4）非均勻性液體制劑，藥物的分散度大，分散粒子具有很大的比表面積，易產(chǎn)生一系列的物理穩(wěn)定性問題。（二）液體制劑的質(zhì)量要求1.均勻相液體制劑應(yīng)是澄明溶液；2.非均勻相液體制劑藥物粒子應(yīng)分散均勻，液體制制濃度應(yīng)準(zhǔn)確；3.口服的液體制劑應(yīng)外觀良好，口感適宜；4.外用的液體制劑應(yīng)無刺激性；5.液體制劑應(yīng)有一定的防腐能力，保存和使用過程不應(yīng)發(fā)生霉變。二、液體制劑的分類（一）按分散系統(tǒng)分類1.均勻相液體制劑：為均勻分散體系，在外觀上是澄明溶液。（1）低分子溶液劑：也俗稱溶液劑，是由低分子藥物分散在分散介質(zhì)中形成的液體制劑；（2）高分子溶液劑：是由高分子化合物分

3、散在分散介質(zhì)中形成的液體制劑。2.非均勻相液體制劑：為不穩(wěn)定的多相分散體系。（1）溶膠劑：又稱疏水膠體溶液。（2）混懸液：由不溶性固體藥物以微粒狀態(tài)分散在分散介質(zhì)中形成不均勻分散體系。（3）乳劑：由不溶性液體藥物分散在分散介質(zhì)中形成的不均勻分散體系。（二）按給藥途徑分類1.內(nèi)服液體制劑：如合劑、糖漿劑、乳劑、混懸液、滴液等。2.外用液體制劑：（1）皮膚用液體制劑：如洗劑、搽劑、涂膜劑等；（2）五官科用液體制劑：如洗耳劑、滴耳劑、滴鼻劑、含漱劑、滴牙劑、涂劑等；（3）直腸、陰道、尿道用液體制劑：如灌腸劑、灌洗劑等。第二節(jié) 液體制劑的溶劑和附加劑l 1.對(duì)溶液劑來說，液體藥劑的溶劑就稱為溶劑。l

4、2.對(duì)溶膠劑、混懸劑、乳劑來說，液體藥劑的溶劑應(yīng)該稱為分散介質(zhì)或分散劑。一、液體制劑常用溶劑（一）極性溶劑1.水：水能與乙醇、甘油、丙二醇等溶劑任意比例混合。能溶解絕大多數(shù)的無機(jī)鹽類和有機(jī)藥物，能溶解藥材中的生物堿鹽類、苷類、糖類、樹膠、黏液質(zhì)、鞣質(zhì)、蛋白質(zhì)、酸類及色素等。但水不穩(wěn)定，容易發(fā)生霉變，故不宜長久儲(chǔ)存。2.甘油：常用溶劑，外用制劑應(yīng)用較多。能與水、乙醇、丙二醇等任意比例混合，可以內(nèi)服、外用。甘油能溶解硼酸、苯酚等藥物。3.二甲基亞砜：為無色澄明液體，具有大蒜味，有較強(qiáng)的吸濕性，能與水、乙醇、甘油、丙二醇等溶劑任意比例混合。促進(jìn)藥物在皮膚和黏膜上的滲透作用，但對(duì)皮膚有輕度刺激性。孕婦

5、禁用。（二）半極性溶劑1.乙醇：可與水、甘油、丙二醇等溶劑任意比例混合 ，能溶解大部分有機(jī)藥物和藥材中的有效成分，如生物堿及其鹽類、揮發(fā)油、樹脂、鞣質(zhì)、有機(jī)酸和色素等。2.丙二醇：藥用一般為1,2-丙二醇。丙二醇性質(zhì)與甘油相近，但黏度較甘油為小，可作為內(nèi)服及肌肉注射液溶劑。毒性小、無刺激性，能與水、乙醇、甘油等任意比例混合。3.聚乙二醇：聚乙二醇分子量在1000以下者為液體，超過1000為半固體或固體。液體制劑中常用聚乙二醇300600，為無色澄明液體、理化性質(zhì)穩(wěn)定，能與水、乙醇、丙二醇、甘油等溶液任意混合。（三）非極性溶劑1.脂肪油：為常用非極性溶劑。植物油不能與極性溶劑混合，而能與非極性溶

6、劑混合。脂肪油能溶解油溶性藥物如激素、揮發(fā)油、游離生物堿和許多芳香族藥物。容易酸敗，也易受堿性藥物的影響而發(fā)生皂化反應(yīng)，影響制劑的質(zhì)量。2.液體石蠟：化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，但接觸空氣易氧化，可加入油性抗氧劑。能與非極性溶劑混合，能溶解生物堿、揮發(fā)油及一些非極性藥物等。在腸道中不分解也不吸收，能使糞便變軟，有潤腸通便作用?？勺骺诜苿┖筒雱┑娜軇?.醋酸乙酯：有揮發(fā)性和可燃性。在空氣中容易氧化、變色，需加入抗氧劑。本品能溶解揮發(fā)油、甾體藥物及其他油溶性藥物。常作為搽劑的溶劑。二、液體制劑的防腐1.口服制劑：細(xì)菌數(shù)，每1g不得過1000個(gè)，液體制劑每1ml不得過100個(gè)；霉菌數(shù)和酵母菌數(shù)，每1g或1ml

7、不得過100個(gè)；不得檢出大腸埃希菌。2.局部給藥制劑：（1）用于手術(shù)、燒傷及嚴(yán)重創(chuàng)傷的局部給藥制劑應(yīng)符合無菌。（2）眼部給藥制劑：細(xì)菌數(shù)，每1g或1ml不得過10個(gè)；霉菌數(shù)和酵母菌數(shù)，每1g或1ml不得檢出；金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、大腸埃希菌等致病菌每1g或1ml不得檢出。（3）耳、鼻及呼吸道吸入給藥制劑：細(xì)菌數(shù)，每1g、1ml或10cm2不得過100個(gè)；霉菌數(shù)和酵母菌數(shù)，每1g、1ml或10cm2不得過10個(gè)；金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌每1g、1ml或10cm2不得檢出；鼻及呼吸道給藥制劑每1g、1ml或10cm2不得檢出大腸埃希菌。（4）陰道、尿道給藥制劑：細(xì)菌數(shù)，每1g或1ml不

8、得過100個(gè)；霉菌數(shù)和酵母菌數(shù)，每1g或1ml不得過10個(gè)；金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌每1g或1ml不得檢出。（5）直腸給藥制劑：細(xì)菌數(shù)每1g不得過1000個(gè)，每1ml不得過100個(gè)；霉菌數(shù)和酵母菌數(shù)，每1g或1ml不得過100個(gè)；金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、大腸埃希菌等致病菌每1g或1ml不得檢出。（6）其他局部給藥制劑：細(xì)菌數(shù)，每1g、1ml或10cm2不得過100個(gè)；霉菌數(shù)和酵母菌數(shù)，每1g、1ml或10cm2不得過100個(gè)；金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌每1g、1ml或10cm2不得檢出。3.含動(dòng)物組織（包括提取物）的口服制劑每10g或10ml不得檢出沙門菌。4.霉變、長螨者以不合格

9、論處。5.原料藥參照相應(yīng)制劑微生物限度標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行。（二）防腐措施1.防止污染（1）微生物生長的條件（2）防腐劑的抑菌作用：能破壞和殺滅微生物的物質(zhì)稱為殺菌劑，能抑制微生物生長發(fā)育的物質(zhì)稱為防腐劑。（3）優(yōu)良防腐劑的條件：在抑菌濃度范圍內(nèi)對(duì)人體無害、無刺激性、用于內(nèi)服者應(yīng)無特殊臭味；水中有較大的溶解度，能達(dá)到防腐需要的濃度；不影響制劑的理化性質(zhì)、藥理作用，防腐劑也不受制劑中藥物的影響；對(duì)大多數(shù)微生物（細(xì)菌、真菌、酵母）有強(qiáng)的抑菌作用；防腐劑本身的理化性質(zhì)和抗微生物性質(zhì)應(yīng)穩(wěn)定，不易受熱和藥劑pH值的影響；在長期貯存穩(wěn)定，不與包裝材料起作用。（4）防腐劑的分類：酸堿及其鹽類：苯酚、山梨酸及其鹽等；中性

10、化合物類：三氯叔丁醇、聚維酮碘等；汞化合物類：硫柳汞、硝酸苯汞等；季銨化合物類：苯扎溴銨、溴化十六烷、度米芬等。（5）常用防腐劑：羥苯酯類：也稱尼泊金類，無毒、無味、無臭、不揮發(fā)、化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定。在酸性、中性溶液中均有效，但在酸性溶液中作用強(qiáng)，對(duì)大腸桿菌作用最中。在弱堿性溶液中作用減弱。苯甲酸及其鹽：常用防腐劑，通常配成20%醇溶液備用。在酸性溶液中抑菌效果較好，最適pH值是4。山梨酸：對(duì)細(xì)菌最低抑菌濃度為0.02%0.04%（pH<6.0），對(duì)酵母、真菌最低抑菌濃度為0.8%1.2%。在pH值為酸性溶液中效果較好。苯扎溴銨，又稱新潔爾滅，為陽離子表面活性劑。本品在酸性和堿性溶液中穩(wěn)定，耐

11、熱壓。作防腐劑使用濃度為0.02%0.2%。醋酸氯已定：又稱醋酸洗必泰，為廣譜殺菌劑，用量為0.02%0.05%。其他防腐劑：鄰苯基苯酚微溶于水，具有殺菌和殺真菌作用，用量為0.005%0.2%。桉葉油使用濃度為0.01%0.05%。桂皮油0.01%。薄荷油0.05%。三、液體制劑的矯味與著色l 為掩蓋和矯正藥物制劑的不良臭味而加入到制劑中的物質(zhì)稱為矯味劑。（一）矯味劑1.甜味劑：（1）天然：蔗糖、單糖漿、果汁糖漿 （2）合成：糖精鈉，阿司帕坦（也稱蛋白糖）2.芳香劑：（1）天然香料：檸檬、櫻桃、茴香、薄荷揮發(fā)油等。 （2）人造香精：也稱調(diào)合香料，如蘋果精、香蕉香精等。3.膠漿劑：具有黏稠緩和

12、的性質(zhì)，可以干擾味蕾的味覺而能矯味，如阿拉伯膠、羧甲基纖維素鈉、瓊脂、明膠、甲基纖維素等的膠漿。4.泡騰劑：將有機(jī)酸與碳酸氫鈉一起，遇水后由于產(chǎn)生大量二氧化碳，二氧化碳能麻痹味蕾起矯味作用。（二）著色劑：著色劑可用來識(shí)別制劑的濃度、區(qū)分應(yīng)用方法和減少病人對(duì)服藥的厭惡感。1.天然色素：常用的有植物性和礦物性色素，作食品和內(nèi)服劑的著色劑。2.合成色素：人工合成色素的特點(diǎn)是色澤鮮艷，價(jià)格低廉，大多數(shù)毒性比較大，用量不宜過多。我國批準(zhǔn)的內(nèi)服合成色素有莧菜紅、檸檬黃、胭脂紅、胭脂藍(lán)和日落黃，通常配成1%貯備液使用，用量不得超過萬分之一。外用色素有伊紅、品紅、美藍(lán)、蘇丹黃G等。第三節(jié) 溶液劑、糖漿劑和芳香

13、水劑l 溶液型液體制劑系指小分子藥物分散在溶劑中制成均勻分散的液體制劑。一、溶液劑：溶液劑系指藥物溶解于溶劑中所形成的澄明液體制劑。（提低分子藥物溶液劑）（一）溶液劑的制法：溶解法、稀釋法1.溶解法（1）制備過程：藥物的稱量溶解濾過質(zhì)量檢查包裝等步驟。（2）制得的藥物溶液應(yīng)及時(shí)分裝、密封、貼標(biāo)簽及進(jìn)行外包裝。2. 稀釋法：先將藥物制成高濃度藥物或易溶性藥物制成貯備液，再用溶劑稀釋至需要濃度即得。注意濃度換算、揮發(fā)損失。（二）溶液劑制備時(shí)應(yīng)注意的問題1.有些易溶性藥物，但溶解緩慢，藥物在溶解過程中應(yīng)采用粉碎、攪拌、加熱待措施；2.易氧化的藥物溶解時(shí)，宜將溶劑加熱冷卻后再溶解藥物，同時(shí)應(yīng)加適量抗氧

14、劑，以減少藥物氧化損失；3.對(duì)易揮發(fā)性藥物應(yīng)在最后加入，以免制備過程而損失。二、糖漿劑（一）概述1.糖漿劑系指含藥物的濃蔗糖水溶液。2.糖漿劑的質(zhì)量要求：（1）糖漿劑含糖量應(yīng)不低于45%（g/mlg）。（2）糖漿劑應(yīng)澄清，在貯存期間不得有發(fā)霉、酸敗、產(chǎn)生氣體或其他變質(zhì)現(xiàn)象。（3）含藥材提取物的糖漿劑，允許含少量輕搖即散的沉淀。（4）如需加入防腐劑，山梨酸和苯甲酸的用量不得過0.3%，羥苯甲酯不得過0.05%。（5）如需加入色素時(shí)，應(yīng)符合有關(guān)規(guī)定，并避免對(duì)檢驗(yàn)產(chǎn)生干擾。3.糖漿劑根據(jù)用途分類：（1）單糖漿：不含任何藥物，除供制備合藥糖漿外，一般作為矯味劑、助懸劑等應(yīng)用。（2）矯味糖漿：如橙皮糖漿

15、、姜糖漿等，主要用于矯味，有時(shí)了恰逢助懸劑用。（3）藥用糖漿：如磷酸可待因糖漿等，主要用于疾病的治療。（二）糖劑漿的制備1.溶解法（1）熱溶法：熱溶法是將蔗糖溶于沸蒸餾水中，繼續(xù)加熱使其全溶，降溫后加入其他藥物，攪拌溶解、濾過，再通過濾過器加新煮沸的蒸餾水至全量，分裝，即得。適合于對(duì)熱穩(wěn)定的藥物和有色糖漿的制備。（2）冷溶法：將蔗糖溶于冷蒸餾水或含藥的溶液中制成糖漿。適用于對(duì)熱不穩(wěn)定或揮發(fā)性藥物，制備的糖漿顏色較淺。但制備所需時(shí)間較長并容易污染微生物。2.混合法：將藥物與糖漿均勻混合制備而成。適合于制備含藥糖漿。（1）優(yōu)點(diǎn)：方法簡便、靈活，可大量配制也可小量配制。（2）缺點(diǎn)：所制備的含藥糖漿含

16、糖量較低，要注意防腐。三、芳香水劑1.芳香水劑系指芳香揮發(fā)性藥物的飽和或近飽和的水溶液。用乙醇和水混合溶劑制成的含大量揮發(fā)油的溶液，稱為濃芳香水劑。2.性質(zhì)：（1）芳香水劑應(yīng)澄明，必須具有與原有藥物相同的氣味，不得有異臭、沉淀和雜質(zhì)。（2）可作矯味、矯臭和作分散劑使用。（3）純揮發(fā)油和化學(xué)藥物多用溶解法和稀釋法制備；含揮發(fā)性成分的藥材多用蒸餾法。（4）芳香水劑多數(shù)易分解、變質(zhì)甚至霉變，所以不宜大量配制和久貯。四、甘油劑1.甘油劑，指藥物溶于甘油中制成的專供外用的溶液劑。2.甘油劑用于口腔、耳鼻喉科疾病。3.甘油吸濕性較大，應(yīng)密閉保存。4.制備：（1）可用溶解法，如碘甘油； （2）化學(xué)反應(yīng)法，如

17、硼酸甘油。五、醑劑1.醑劑，指揮發(fā)性藥物制成的濃乙醇溶液。2.醑劑中的揮發(fā)油容易氧化、揮發(fā)，長期貯存會(huì)變色。應(yīng)貯存于密閉容器中，但不宜長期貯存。3.醑劑可用溶解法和蒸餾法制備。第四節(jié) 溶膠劑和高分子溶液劑一、溶膠劑：溶膠劑系指固體藥物微細(xì)粒子分散在水中形成的非均勻狀態(tài)液體分散體系。又稱疏水膠體溶液。（一）溶膠的構(gòu)造和性質(zhì)1.溶膠的雙電層結(jié)構(gòu)：吸附層和擴(kuò)散層分別是帶相反電荷的帶電層稱為雙電層，又稱擴(kuò)散雙電層。2.溶膠的性質(zhì)（1）光學(xué)性質(zhì)：當(dāng)強(qiáng)光線通過溶膠劑時(shí)從側(cè)面可見到圓錐型光束稱為丁鋒爾效應(yīng)。溶膠的濁度愈大表明散射光愈強(qiáng)。（2）電學(xué)性質(zhì)：溶膠劑由于雙電層結(jié)構(gòu)而荷電，可以荷正電，也可以荷負(fù)電。在

18、電場的作用下膠粒分散介質(zhì)產(chǎn)生移動(dòng)，在移動(dòng)過程中產(chǎn)生電位差，這種現(xiàn)象稱為界面動(dòng)電現(xiàn)象。（3）動(dòng)力學(xué)性質(zhì)：溶膠劑中的膠粒在分散介質(zhì)中有不規(guī)則的運(yùn)動(dòng)，稱為布朗運(yùn)動(dòng)。溶膠粒子的擴(kuò)散速度、沉降速度及分散介質(zhì)的黏度等都與溶膠的動(dòng)力學(xué)性質(zhì) 關(guān)（4）穩(wěn)定性：溶膠劑屬熱力學(xué)不穩(wěn)定系統(tǒng)，主要表現(xiàn)為有聚結(jié)不穩(wěn)定性和動(dòng)力不穩(wěn)定性。（二）溶膠劑的制備1.分散法：把藥物的粗大粒子分散達(dá)到溶膠粒子的分散范圍。（1）機(jī)械分散法：常采用膠體磨進(jìn)行制備。（2）膠溶法：使新生的粗分散粒子重新分散的方法。（3）超聲分散法：用20000Hz以上超聲波所產(chǎn)生的能量使粗分散粒子分散成溶膠劑的方法。2.凝聚法（1）物理凝聚法：改變分散介質(zhì)的

19、性質(zhì)使溶解的藥物凝聚成溶膠。（2）化學(xué)凝聚法：借助于氧化、還原、水解、復(fù)分解等化學(xué)反應(yīng)制備溶膠的方法。二、高分子溶液劑l 高分子溶液劑系指高分子化合物溶解于溶劑中制成的均勻分散和液體制劑。（一）高分子溶液的性質(zhì)1.高分子的滲透壓：親水性高分子溶液與溶膠不同，有較高的滲透壓，滲透壓的大小與高分子溶液的濃度有關(guān)。2.高分子溶液的黏度與分子量：高分子溶液是黏稠性流動(dòng)液體，黏稠性大小用黏度表示。3.高分子溶液的穩(wěn)定性：高分子溶液的穩(wěn)定性主要是由高分子化合物水化作用和荷電兩方面決定的。（1）鹽析：向溶液中加入大量的電解質(zhì)，由于電解質(zhì)的強(qiáng)烈水化作用，結(jié)合了大量的水分而破壞了水化膜，使高分子化合物凝結(jié)而沉淀

20、。（2）引起鹽析作用的主要是電解質(zhì)的陰離子。（3）高分子溶液在放置過程中也會(huì)自發(fā)地凝結(jié)而沉淀，稱為陳化現(xiàn)象。（二）高分子溶液的制備1.溶脹：指水分子滲入到高分子化合物分子間的空隙中，與高分子中的親水基團(tuán)發(fā)生水化作用而使體積膨脹，結(jié)果使高分子空隙中充滿了水分子。這一過程稱有限溶脹。2.無限溶脹：由于高分子空隙中存在水分子降低了高分子分子間的作用力（范德華力），溶脹過程繼續(xù)進(jìn)行，最后高分子化合物完全分散在水中形成高分子溶液。3.膠溶：形成高分子溶液這一過程稱為膠溶。第五節(jié) 表面活性劑一、表面活性劑的概念及構(gòu)造1.表面活性劑是指具有很強(qiáng)表面活性并能使液體的表面張力顯著下降的物質(zhì)。二、表面活性劑的種類

21、1.陰離子表面活性劑：起表面活性作用的是陰離子。（1）肥皂類：系高級(jí)脂肪酸的鹽，通式為（RCOO-）nMn+。具有良好的乳化性能和分散油的能力，一般供外用。（2）硫酸化物：主要是硫酸化油和高級(jí)脂肪醇硫酸酯類，通式為RO·SO3-M+。主要用作軟膏的乳化劑。有時(shí)也用于片劑等固體制劑的潤濕劑或增溶劑。（3）磺酸化物：屬于這類的有脂肪族磺酸化物、烷基芳基磺酸化物和烷基萘磺酸化物等。通式為R·SO3-M+。他們的水溶性及耐酸、耐鈣性比硫酸化物稍差。常用的有二辛基琥珀酸磺酸鈉、十二烷基苯磺酸鈉等。2.陽離子表面活性劑：起表面活性作用的是陽離子，因此稱為陽性皂，為季銨化物。（1）特點(diǎn)：

22、水溶性大，在酸性與堿性溶液中較穩(wěn)定，具有良好的殺菌作用。（2）常用品：苯扎氯銨（潔爾滅），苯扎溴銨（新潔爾滅）等。3.兩性離子表面活性劑：這類表面活性劑的分子結(jié)構(gòu)中具有正、負(fù)離子基團(tuán)，在不同pH值介質(zhì)中可表現(xiàn)出陽離子或陰離子表面活性劑的性質(zhì)。（1）卵磷脂：依來源不同，又分為豆磷脂或卵磷脂。是制備注射用乳劑及脂質(zhì)體制劑的主要輔料。（2）氨基酸型和甜菜堿型兩性離子表面活性劑：為合成表面活性劑，陰離子部分是羧酸鹽，陽離子部分為季銨鹽或胺鹽。在堿性水溶液中呈陰離子表面活性劑的性質(zhì)，具有很好的起泡、去污作用；在酸性溶液中則呈陽離子表面活性劑的性質(zhì)，具有很強(qiáng)的殺菌能力。4.非離子表面活性劑：非離子表面活性

23、劑在水中不解離，親水基團(tuán)是甘油、聚乙二醇和山梨醇等多元醇，親油基團(tuán)是長鏈脂肪酸或長鏈脂肪醇以及烷基或芳基等。廣泛用于外用制劑、口服制劑和注射劑，個(gè)別品種也用于靜脈注射劑。（1）脂肪酸甘油酯：主要有脂肪酸單甘酯和脂肪酸二甘酯。主要用作W/O型乳劑輔助乳化劑。（2）蔗糖脂肪酸酯：簡稱蔗糖酯，是蔗糖與脂肪酸生成的多元醇型非離子表面活性劑。為O/W型乳化劑，分散劑。（3）脂肪酸山梨坦：是失水山梨醇脂肪酸酯，商品名為司盤。是常用的W/O型乳化劑；在W/O型乳劑中與吐溫配合使用。（4）聚山梨酯：是聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯。商品名為吐溫。是常用的增溶劑、乳化劑、分散劑和潤濕劑。（5）聚氧乙烯脂肪酸酯：商品

24、名稱賣澤，有較強(qiáng)水溶性，乳化能力強(qiáng)，為O/W型乳化劑，常用的有聚氧乙烯40硬脂酸酯等。（6）聚氧乙烯脂肪醇醚：商品名稱芐澤。具有較強(qiáng)的親水性質(zhì)，常用作增溶劑及O/W型乳化劑。（7）聚氧乙烯一聚氧丙烯共聚物：又稱泊洛沙姆（商品名普朗尼克F68）。本品具有乳化、潤濕、分散、起泡和消泡等多種優(yōu)良性能，但增溶能力較弱。是Pluronic F68作為一種O/W型乳化劑，是目前可用于靜脈乳劑的極少乳化劑之一，用本品制備的乳劑能耐受熱壓滅菌和低溫冰凍。三、表面活性劑的特征1.形成膠束（1）臨界膠束濃度（CMC）：表面活性劑分子締合形成膠束的最低濃度即為臨界膠束濃度。在相同親水基的同系列表面活性劑，若親油基團(tuán)

25、越大，則CMC越小。在CMC到達(dá)后的一定范圍內(nèi)，單位體積內(nèi)膠束數(shù)量和表面活性劑的總濃度幾乎成正比。2.親水親油平衡值：表面活性劑分子中親水和親油基團(tuán)對(duì)油或水的綜合親合力。（1）親水性表面活性劑，有較高的HLB值；親油性表面活性劑有較低的HLB值。（2） HLB值在38的表面活性劑適合用作W/O型乳化劑；HLB值在816的表面活性劑適合用作/W型乳化劑；HLB值在1318，作為增溶劑；HLB值在，作為潤濕劑。（3）非離子表面活性劑的HLB值具有加和性，混合表面活性劑HLB值計(jì)算如下：HLBA和 WA分別為A種乳化劑的HLB值和重量。不能用于混合離子表面活性劑HLB值的計(jì)算。3.增溶作用（1）膠束

26、增溶：表面活性劑在水溶液中達(dá)到CMC后，一些水不溶性或微溶性藥物在膠束溶液中的溶解度可顯著增加，形成透明膠體溶液，這種作用稱為增溶。起增溶作用的表面活性劑稱為增溶劑，被增溶的物質(zhì)稱為增溶質(zhì)。在CMC以上，隨著表面活性劑用量的增加，膠束數(shù)量增加，增溶量也相應(yīng)增加。（2）溫度對(duì)增溶的影響：溫度影響膠束的形成，影響增溶質(zhì)的溶解，影響表面活性劑的溶解度。對(duì)于離子型表面活性劑，溫度上升主要是增加溶質(zhì)在膠束中的溶解度以及增加表面活性劑的溶解度。Krafft點(diǎn)：指離子型表面活性劑在溶液中隨溫度升高溶解度增加，超過某一溫度時(shí)溶解度急劇增大，這一溫度稱為Krafft點(diǎn)，Krfft點(diǎn)越高的表面活性劑，其臨界膠束濃

27、度越小。Krafft點(diǎn)是離子型表面活性劑的特征值，也是表面活性劑應(yīng)用溫度的下限。曇點(diǎn)：聚氧乙烯型非離子表面活性劑，溫度升高可導(dǎo)致聚氧乙烯鏈與水之間的氫鍵斷裂，當(dāng)溫度上升到一定程度時(shí)，聚氧乙烯鏈可發(fā)生強(qiáng)烈脫水和收縮，使增溶空間減小，增溶能力下降，表面活性劑溶解度急劇下降并析出，溶液出現(xiàn)混濁，這一現(xiàn)象稱為起曇，此溫度稱為濁點(diǎn)或曇點(diǎn)。在聚氧乙烯鏈相同時(shí)，碳?xì)滏溤介L，濁點(diǎn)越低；在碳?xì)滏溝嗤瑫r(shí)，聚氧乙烯鏈越長則濁點(diǎn)越高。四、表面活性劑的生物學(xué)性質(zhì)1.表面活性劑對(duì)藥物吸收的影響：表面活性劑的存在，可能增進(jìn)藥物的吸收也可能降低藥物的吸收。如果藥物系被增溶在膠束內(nèi)，則藥物從膠束中擴(kuò)散的速度和程度及膠束與胃腸道

28、生物膜融合的難易程度，對(duì)吸收具有重要影響。如果藥物可以順利從膠束內(nèi)擴(kuò)散或膠束本身迅速與胃腸黏膜融合，則增加吸收，如用吐溫80能明顯促進(jìn)螺內(nèi)酯的口服吸收。臨界膠束濃度以上的去氧膽酸鈉可使水楊酸的胃腸轉(zhuǎn)運(yùn)率增加100%125%。表面活性劑溶解生物膜脂質(zhì)能增加上皮細(xì)胞的通透性，從而改善吸收。2.表面活性劑與蛋白質(zhì)的相互作用：蛋白質(zhì)分子在堿性條件下發(fā)生解離而帶有負(fù)電荷，在酸條件下則帶有正電荷，因此在兩種不同的帶電情況下，分別與陽離子表面活性劑或陰離子表面活性劑發(fā)生電性結(jié)合。3.表面活性劑的毒性（1）一般而言，陽離子表面活性劑的毒性最大，其次是陰離子表面活性劑，非離子表面活性劑毒性相對(duì)較小。兩性離子表面

29、活性劑的毒性小于陽離子表面活性劑。（2）表面活性劑用于靜脈給藥的毒性大于口服。（3）陰離子及陽表面活性劑還有較強(qiáng)的溶血作用；非離子表面活性劑的溶血作用較輕微，吐溫類的溶血作用最小。順序：聚乙烯烷基醚>聚氧乙烯芳基醚>聚氧乙烯脂肪酸酯>吐溫類 吐溫20>吐溫60>吐溫40>吐溫804.表面活性劑的刺激性：表面活性劑長期應(yīng)用或高濃度使用可能造成皮膚或黏膜損害。五、表面活性劑的應(yīng)用 1.增溶作用的應(yīng)用（1）解離型藥物的增溶：解離型藥物往往因其水溶性，進(jìn)一步增溶的可能性較小甚至溶解度降低。（2）多組分增溶質(zhì)的增溶：制劑中存在多種組分時(shí)，對(duì)主藥的增溶效果取決于各組分與

30、表面活性劑的相互作用。（3）抑菌劑的增溶：抑菌劑或其他抗菌藥物在表面活性劑溶液中往往被增溶而降低活性，在這種情況下須增加用量。（4）增溶劑加入的順序：一般認(rèn)為，將增溶質(zhì)與增溶劑先行混合要比增溶劑先與水混合的效果好。2.乳化作用（見第六節(jié)）3.潤濕作用（見第七節(jié)）4.表面活性劑在其他方面的應(yīng)用：除用于增溶、乳化外，還用作助懸劑、起泡劑和消泡劑、去污劑、消毒劑或殺菌劑。（1）起泡劑和消泡劑：泡沫是一層很薄的液膜包圍著氣體，是氣體分散在液體中的分散體系。有較強(qiáng)的親水性和較高的HLB值，在溶液中可降低液體的界面張力而使泡沫穩(wěn)定，這些物質(zhì)即稱為“起泡劑”；在產(chǎn)生穩(wěn)定泡沫的情況下，加入一些HLB值為13的

31、親油性較強(qiáng)的表面活性劑，則可與泡沫液層爭奪液膜表面而吸附在泡沫表面上，代替原來的起泡劑，其本身并不能形成穩(wěn)定的液膜，故使泡沫破壞，這種用來消除泡沫的表面活性劑稱為“消泡劑”。（2）去污劑：常用的去污劑有油酸鈉和其他脂肪酸的鈉皂、鉀皂、十二烷基硫酸鈉或烷基磺酸鈉等陰離子表面活性劑。（3）消毒劑和殺菌劑：大多數(shù)陽離子表面活性劑和兩性離子表面活性劑都可用作消毒劑，表面活性劑的消毒或殺毒作用可歸結(jié)于它們與細(xì)菌生物膜蛋白質(zhì)的強(qiáng)烈相互作用使之變性或破壞。第六節(jié) 乳劑一、概述（一）概念1.乳劑：指互不相溶的兩相液體混合，其中一相液體以液滴狀態(tài)分散于另一相液體中形成的、非均勻相液體分散體系。2.形成液滴的液體

32、稱為分散相、內(nèi)相、或非連續(xù)相；另一液體則稱為分散介質(zhì)、外相、或連續(xù)相。3.乳劑中一相為水或水性溶液則稱為水相，用W表示；另一相與水不混溶的相稱為油相，用O表示。（二）特點(diǎn)1.乳劑中的液滴的分散度很大，藥物吸收和藥效的發(fā)揮很快，有利于提高生物利用度；2.油性藥物制成乳劑能保證劑量準(zhǔn)確，而且使用方便；3.水包油型乳劑可掩蓋藥物的不良臭味，并可加入矯味劑；4.外用乳劑用改善對(duì)皮膚、黏膜的滲透性，減少刺激性；5.靜脈注射乳劑注射后分布較快、藥效高、有靶向性；6.靜脈營養(yǎng)乳劑，是高能營養(yǎng)輸液的重要組成部分。（三）乳劑的類型（1）水包油型O/W和油包水型W/O。（2）復(fù)合乳劑或稱多重乳劑，用W/O/W或O

33、/W/O表示。二、乳化劑（一）乳化劑的基本要求1.乳化劑應(yīng)具備較強(qiáng)的乳化能力，并能在乳滴周圍形成牢固的乳化膜；2.乳化劑應(yīng)有一定的生理適應(yīng)能力，乳化劑都不應(yīng)對(duì)機(jī)體產(chǎn)生近期的和遠(yuǎn)期的毒副作用，也不應(yīng)該有局部的刺激性；3.受各種因素的影響??；4.穩(wěn)定性好。（二）乳化劑的種類1.表面活性劑類乳化劑：這類乳化劑分子中有較強(qiáng)的親水基和親油基，乳化能力強(qiáng)，性質(zhì)比較穩(wěn)定，容易在乳滴周圍形成單分子乳化膜?；旌鲜褂眯Ч摺＃?）陰離子型乳化劑：硬脂酸鈉、硬脂酸鉀、油酸鈉、油酸鉀、十二烷基硫酸鈉、十六烷基硫酸化蓖麻油都是O/W型乳化劑；硬脂酸鈣等二價(jià)皂是W/O型乳化劑。（2）非離子型乳化劑2.天然乳化劑：親水性

34、較強(qiáng)，能形成O/W型乳劑，多數(shù)有較大的黏度，能增加乳劑的穩(wěn)定性。需加入防腐劑。（1）阿拉伯膠：阿拉伯膠乳化能力較弱，常與西黃蓍膠、果膠、瓊脂等混合使用。（2）西黃蓍膠：西黃蓍膠乳化能力較弱，一般與阿拉伯膠合并使用。（3）明膠：易受溶液的pH值及電解質(zhì)的影響產(chǎn)生凝聚作用。需加防腐劑。常與阿拉伯膠合并使用。（4）杏樹膠：為杏樹分泌的膠汁凝結(jié)而成的棕色決狀物。乳化能力和黏度均超過阿拉伯膠。（5）卵黃：含有7%的卵磷脂，為強(qiáng)O/W型乳化劑，可供內(nèi)服，一個(gè)卵黃磷脂相當(dāng)于10g阿拉伯膠的乳化能力。應(yīng)加防腐劑。（6）其他天然乳化劑：白芨膠、果膠、海藻酸鈉、瓊脂、酷蛋白、膽酸鈉等。3.固體微粒乳化劑：一些溶解

35、度小、顆粒細(xì)微的固體粉末，乳化時(shí)可被吸附于油水界面形成乳劑。（1）一般接觸角<90°易被水潤濕，形成O/W型乳化劑：氫氧化鎂、氫氧化鋁、二氧化硅、皂土等。（2）>90°易被油潤濕，形成W/O型乳化劑：氫氧化鈣、氫氧化鋅、硬脂酸鎂等。4.輔助乳化劑：主要是指與乳化劑合并使用能增加乳劑穩(wěn)定性的乳化劑。（1）增加水相黏度的輔助乳化劑（2）增加油相黏度的輔助乳化劑（三）乳化劑的選擇1.根據(jù)乳劑的類型選擇（1）O/W型乳劑應(yīng)選擇HLB值在816的O/W型乳化劑；（2）W/O型乳劑應(yīng)選擇HLB值在36的W/O型乳化劑。2.根據(jù)乳劑給藥途徑選擇（1）口服乳劑應(yīng)選擇無毒的天然乳

36、化劑或某些親水性高分子乳化劑等。（2）外用乳劑應(yīng)選擇局部無刺激性乳化劑，長期使用無毒性。（3）注射用乳劑應(yīng)選擇磷脂、泊洛沙姆等乳化劑。3.根據(jù)乳化劑性能選擇：應(yīng)選擇乳化性能強(qiáng)、性質(zhì)穩(wěn)定、受外界因素如酸、堿、鹽、pH值等影響小、無毒無刺激性的乳化劑。4.混合乳化劑的選擇：可改變HLB值，可以改變?nèi)榛瘎┑挠H油親水性，使其有更大的適應(yīng)性；增加乳化膜的牢固性，并增加乳劑的黏度，增加乳劑的穩(wěn)定性；是否可以混合使用： 非離子型乳化劑可以混合使用；非離子型與離子型乳化劑可以混合使用；陰離子型和陽離子型乳化劑不能混合使用。三、乳劑形成的必要條件：乳劑是由水相、油相和乳化劑組成的液體制劑。（一）降低表面張力：為

37、保持乳劑的分散狀態(tài)和穩(wěn)定性，必須降低界面張力，一是乳劑粒子自身形成球體（因?yàn)轶w積相同以球體表面積最?。?，其次是加入的乳劑最大限度地降低表面張力和表面自由能。（二）加入適宜的乳化劑：選擇適宜的乳化劑，是制備符合要求的乳劑的必要條件。（三）形成牢固的乳化膜：三種類型：1.單分子乳化膜2.多分子乳化膜3.固體微粒乳化膜（四）有適當(dāng)?shù)南囿w積比1.油、水兩相的容積比簡稱相體積比。2.制備乳劑時(shí)應(yīng)考慮油、水兩相的相體積比，以利于乳劑形成和穩(wěn)定。四、乳劑的制備（一）乳劑類型1.若親水基大于親油基，乳化劑伸向水相的部分較大，使水的表面張力降低很大，可形成O/W型乳劑。2.天然的或合成的親水性高分子乳化劑，親水

38、基特別大，而親油基表現(xiàn)得較很弱，降低水相的表面張力，形成O/W型乳劑。3.固體微粒乳化劑，若親水性大則被水相濕潤，降低水的表面張力大，形成O/W型乳劑。4.總結(jié)：乳化劑親油、親水是決定乳劑類型的主要因素。 乳化劑親水性太大，極易溶于水，反而形成的乳劑不穩(wěn)定。（二）制備方法1.干膠法：又稱油中乳化劑法。適用于阿拉伯膠或阿拉伯膠與西黃蓍膠的混合膠。2.濕膠法：又稱水中乳化劑法。選將乳化劑分散于水中，再將油加入，用力攪拌使成初乳，加水將初乳稀釋至全量，混勻，即得。3.新生皂法：油水兩相混合時(shí)，兩相面界生成新生態(tài)皂類乳化劑，再攪拌制成乳劑。4.兩相交替加入法：向乳化劑中每次少量交替地加入水或油，邊加邊

39、攪拌，即可形成乳劑。天然膠類、固體微粒乳化劑等可用本法制備乳劑。5.機(jī)械法：將油相、水相、乳化劑混合后用乳化機(jī)械制成乳劑，有以下幾種機(jī)械：（1）攪拌乳化裝置（2）乳勻機(jī)（3）膠體磨（4）超聲波乳化裝置6.微乳的制備：微乳除含有油相、水相、乳化劑外，還含有輔助成分。7.復(fù)合乳劑的制備五、乳劑的變化（一）分層（二）絮凝（三）轉(zhuǎn)相（四）合并與破壞六、乳劑的質(zhì)量評(píng)定（一）乳劑粒徑大小的測定1.顯微鏡測定法2.電感應(yīng)3.激光散射光譜（PCS）法4.透射電鏡（TEM）法（二）分層現(xiàn)象的觀察（三）乳滴合并速度的測定（四）穩(wěn)定常數(shù)的測定第七節(jié) 混懸劑一、概述1.混懸劑：指難溶性固體藥物以微粒狀態(tài)分散于分散介質(zhì)

40、中形成的非均勻的液體制劑。2.制成混懸劑的條件：（1）凡難溶性藥物需制成液體制劑供臨床應(yīng)用時(shí)；（2）藥物的劑量超過了溶解度而不能以溶液劑形式應(yīng)用時(shí)；（3）兩種溶液混合時(shí)藥物的溶解度降低而析出固體藥物時(shí)；（4）為了使藥物產(chǎn)生緩釋作用。3.為了安全起見，毒劇性藥或劑量小的藥物不應(yīng)制成混懸劑使用。4.優(yōu)點(diǎn)：在混懸劑中藥物以微粒狀態(tài)分散，分散度較大，胃腸吸收迅速，有利于提高生物利用度。這是常把難溶性藥物制成混懸劑的重要原因。二、混懸劑的物理穩(wěn)定性（一）混懸粒子的沉降速度1.按Stokes定律要求，混懸劑中的微粒濃度應(yīng)在2g/100ml以下。但實(shí)際上大多數(shù)混懸劑含藥物微粒的濃度都在2g/100ml以上，

41、加之微粒荷電，在沉降過程中微粒間產(chǎn)生相互作用力，阻礙了微粒的沉降。2.增加混懸劑的動(dòng)力穩(wěn)定性，減小沉降速度的方法：（1）盡量減小微粒半徑，將藥物粉碎得愈細(xì)愈好；（2）增加分散介質(zhì)的黏度，以減小固體微粒與分散介質(zhì)的密度差，加入高分子助懸劑，同時(shí)微粒吸附助懸劑分子而增加親水性。（二）微粒的荷電與水化1.混懸劑中微粒可因本身離解或吸附分散介質(zhì)中的離子而荷電，具有雙電層結(jié)構(gòu)。、2.由于微粒表面荷電，水分子可在微粒周圍形成水化膜，這種水化作用的強(qiáng)弱隨雙電層厚度而改變。（三）絮凝與反絮凝1.絮凝劑主要是不同價(jià)數(shù)的電解質(zhì)，其中陰離子絮凝作用大于陽離子。2.絮凝狀態(tài)具有以下特點(diǎn)：沉降速度快，有明顯的沉降面，沉

42、降體積大，經(jīng)振搖后能迅速恢復(fù)均勻的混懸狀態(tài)。3.反絮凝劑的電解質(zhì)與絮凝劑相同。（四）結(jié)晶增長與轉(zhuǎn)型1.在制備混懸劑時(shí)若使用了亞穩(wěn)定型藥物，在放置過程中亞穩(wěn)定型可轉(zhuǎn)變?yōu)榉€(wěn)定型，即使不能改變藥物微粒的沉降或結(jié)塊，也改變混懸劑的生物利用度。（五）分散相的濃度和溫度1.在同一分散介質(zhì)中分散相的濃度增加，混懸劑的穩(wěn)定性降低。2.溫度對(duì)混懸劑的影響更大，溫度變化不僅改變藥物的溶解度和溶解速度，還能改變微粒的沉降速度、絮凝速度、沉降容積，從而改變混懸劑的穩(wěn)定性。三、混懸劑的制備（一）分散法1.分散法是將粗顆粒的藥物粉碎成符合混懸劑微粒要求的分散程度、再分散于分散介質(zhì)中的方法。（二）凝聚法1.物理凝聚法：將分子和離子分散狀態(tài)的藥物溶液，用物理方法使其在分散介質(zhì)中凝聚成混懸液的方法。2.化學(xué)凝聚法：是用化學(xué)反應(yīng)法使兩種藥物生成難溶性的藥物微粒，再混懸于分散介質(zhì)中制成混懸劑。胃腸道透視用BaSO4就是用此法制成?；瘜W(xué)凝聚法現(xiàn)已少用。四、混懸劑的穩(wěn)定劑1.加入能使混懸劑穩(wěn)定的附加劑稱為穩(wěn)定劑，包括助懸劑、潤濕劑、絮凝劑和反絮凝劑等。（一）助懸劑：指能增加分散介質(zhì)的黏度以降低微粒的沉降速度或增加微粒親水性的附加劑。1.低分子助懸劑：甘油、糖漿劑。復(fù)方硫磺洗劑加有甘