藥劑學(xué) 散劑和顆粒劑

1、 藥劑學(xué) 第二章散劑和顆粒劑一、粉體學(xué)簡介（一）粉體學(xué)的概念粉體學(xué)是研究固體粒子集合體（稱為粉體）的表面性質(zhì)、力學(xué)性質(zhì)、電學(xué)性質(zhì)等內(nèi)容的應(yīng)用科學(xué)。由于在散劑、顆粒劑、片劑和膠囊劑等固體制劑的生產(chǎn)中需要對原輔料進(jìn)行粉碎、過篩和混合等處理，以改善粉體性質(zhì)，使之滿足工藝操作和制劑加工的要求，所以粉體的各方面性質(zhì)在固體制劑中占有較為重要的地位。（二）粉體的性質(zhì)1.粉體的粒子大小和粒度分布及其測定方法（1）粉體的粒子大小和粒度分布：粉體的粒子大小是粉體的最基本性質(zhì)，它對粉體的溶解性、可壓性、密度、流動(dòng)性等均有顯著的影響，從而影響藥物的溶出、吸收等。粒子大小的常用表示方法有：定方向徑，即在顯微鏡下按同一方

2、向測得的粒子徑；等價(jià)徑，即粒子的外接圓的直徑；體積等價(jià)徑，即與粒子的體積相同球體的直徑，可用庫爾特計(jì)數(shù)器測得；篩分徑，即用篩分法測得的直徑，一般用粗細(xì)篩孔直徑的算術(shù)或幾何平均值來表示；有效徑，即根據(jù)沉降公式（Stocks方程）計(jì)算所得的直徑，因此又稱Stocks徑；式中，D-有效徑，p ，1-分別表示被測粒子與溶劑的密度；-溶液的黏度；h-粒子沉降距離；t-沉降時(shí)間。粉體的大小不可能均勻一致，而是存在著粒度分布的問題，分布不均會(huì)導(dǎo)致制劑的分劑量不準(zhǔn)、可壓性變化以及粒子密度變化等問題。因此，研究粒度分布同樣具有重要的意義。常用頻率分布表示各個(gè)粒徑相對應(yīng)的粒子占全體粒子群中的百分比。現(xiàn)代計(jì)算機(jī)的應(yīng)

3、用則為測量帶來方便。頻率分布可用方塊圖來表示，可以非常直觀的看出粒子大小的分布情況，如圖所示。（2）粉體粒徑的測定方法：顯微鏡法：可以測定O.5100m級粒徑。具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義一般需測定200至500個(gè)粒子；電感應(yīng)法（如庫爾特計(jì)數(shù)法）：是在測定管中裝入電解質(zhì)溶液，將粒子群混懸在電解質(zhì)溶液中，測定管壁上有一細(xì)孔，孔電極間有一定電壓，當(dāng)粒子通過細(xì)孔時(shí)，由于電阻發(fā)生改變使電流變化并記錄于記錄器上，最后可將電信號換算成粒徑。可以用該方法求得粒度分布。本法可以用于測定混懸劑、乳劑、脂質(zhì)體、粉末藥物等的粒徑分布；沉降法：是根據(jù)StockS方程求出粒子的粒徑，適用于100m以下的粒徑的測定，常用Andreas

4、en吸管法；篩分法：是使用最早、應(yīng)用最廣的粒徑測定方法。它是將篩按孔徑大小順序上下排列，將一定量粉體樣品置于最上層，在一定的震動(dòng)頻率下振動(dòng)一定時(shí)間，稱量各個(gè)篩號上的粉體重量，求得各篩號上不同粒徑的百分?jǐn)?shù)。常用測定范圍在45m以上。2.粉體的比表面積比表面積是表征粉體中粒子粗細(xì)以及固體吸附能力的一種量度。粒子的表面積不僅包括粒子的外表面積，還包括由裂縫和孔隙形成的內(nèi)部表面積。直接測定粉體比表面積的常用方法有氣體吸附法。3.粉體的孔隙率孔隙率是粉體層中總空隙所占有的比率?？偪障栋ǚ垠w內(nèi)空隙和粉體間空隙。粉體的充填體積（V）為粉體的真體積（Vt）、粉體內(nèi)部空隙體積（V內(nèi)）、粉體間空隙體積（V間）之

5、和?？障堵实臏y定方法有壓汞法、氣體吸附法等。4.粉體的密度由于顆?？障抖x的不同，粉體密度具有不同的含意，它可由三種方式來表示：（1）真密度：是粉體質(zhì)量m除以不包顆粒內(nèi)外空隙的體積求得的密度（m/Vt）。（2）粒密度：是粉體質(zhì)量m除以包括顆粒內(nèi)空隙在內(nèi)的體積所求得的密度（m/V內(nèi)）。（3）松密度：是粉體質(zhì)量m除以該粉體所占容器的體積求得的密度（m/V，V=Vt+V內(nèi)+V間），亦稱堆密度。5.粉體的流動(dòng)性粉體的流動(dòng)性對顆粒劑、膠囊劑、片劑等制劑的重量差異影響較大，是影響產(chǎn)品質(zhì)量的重要環(huán)節(jié)。（1）休止角休止角是粉體堆積層的自由斜面與水平面形成的最大角。常用的測定方法有注入法，排出法，傾斜角法等，如

6、圖所示。即tan=高度/半徑。休止角越小，摩擦力越小，流動(dòng)性越好，一般認(rèn)為40°時(shí)可以滿足生產(chǎn)流動(dòng)性的需要。（2）流出速度流出速度是將粉體加入于漏斗中測定全部粉體流出所需的時(shí)間。調(diào)節(jié)流出速度可以通過制粒、還可以選擇加入一定量的粗粉、選用球形粒子、適當(dāng)干燥、在粉體中加入1%2% 40m左右滑石粉、微粉硅膠等助流劑，但過多的助流劑反而增加阻力。6.粉體的吸濕性藥物粉末置于濕度較大的空氣中時(shí)易發(fā)生不同程度的吸濕現(xiàn)象以至于出現(xiàn)粉末的流動(dòng)性下降、固結(jié)等現(xiàn)象，甚至?xí)绊懙剿幬锏姆€(wěn)定性。水溶性藥物和水不溶性藥物的吸濕性明顯不同。具有水溶性的藥物粉末在相對較低濕度環(huán)境時(shí)一般吸濕量較小，但當(dāng)相對濕度提

7、高到某一定值時(shí)，吸濕量急劇增加，此時(shí)的相對濕度被稱作臨界相對濕度（CRH）。CRH越小則越易吸濕，反之，則不易吸濕。幾種水溶性藥物混合后，其吸濕性有如下特點(diǎn)：“混合物的CRH約等于各藥物CRH的乘積，即CRHABCRHA×CRHB，而與各組分的比例無關(guān)”。例如，葡萄糖和抗壞血酸鈉的CRH值分別為82%和71%，按上述Elder假說計(jì)算，兩者混合物的CRH值為58.3%，而實(shí)驗(yàn)測得值為57%，基本相符。水不溶性藥物的吸濕性在相對濕度變化時(shí)，緩慢發(fā)生變化，沒有臨界點(diǎn)。水不溶性藥物的混合物的吸濕性具有加和性。7.粉體的潤濕性粉體的潤濕性對片劑、顆粒劑等對固體制劑的崩解性、溶解性等具有重要意

8、義。粉體的潤濕性由接觸角表示。接觸角最小為0°，最大為180°。接觸角越小，則粉體的潤濕性越好。測定粉體接觸角可以將粉體壓縮成平面，水平放置后滴上液滴直接由量角器測定?；蛘呃肳ashburn公式設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)計(jì)算接觸角：式中，h為t時(shí)間內(nèi)液體上升的高度，1，各表示液體的表面張力與黏度，r為粉體層內(nèi)毛細(xì)管半徑。（三）粉體學(xué)在藥劑學(xué)中的應(yīng)用作為原料藥，粒子大小易被忽視，但做成制劑，則須符合一定的要求。藥物顆粒大小能影響制劑的外觀質(zhì)量、色澤、味道、含量均勻度、穩(wěn)定性和生物利用度等。粒度與藥物吸收關(guān)系密切，特別是溶解度小或溶解速度低的藥物。地高辛粒徑為3.7m時(shí)比粒徑為22m時(shí)的體外溶

9、解速率快3倍，體內(nèi)血藥水平高31%?；尹S霉素粒徑在20m以上時(shí)沒有藥效；如欲達(dá)到相同藥效，所需粒徑2.6m的劑量僅為粒徑10m的一半。有刺激性的藥物，粒度愈小，刺激性愈大，如呋喃妥因用微粉制成的片劑，對胃腸道激性大，改用過150目篩的粉末作原料，嘔吐等胃腸道副反應(yīng)明顯下降。穩(wěn)定性差的藥物，粒子太細(xì)，分解加快。某些長效制劑，藥物在較長時(shí)間內(nèi)緩慢釋放和吸收，需要有較大的粒度。長效、中效、速效胰島素鋅混懸注射劑，系通過調(diào)節(jié)胰島素鋅復(fù)合物結(jié)晶顆粒大小比例來實(shí)現(xiàn)。吸收不受溶解速率限制的藥物，如水溶性大和某些弱堿性藥物，粒度大小不關(guān)重要，因?yàn)閴A性藥物的吸收經(jīng)常受胃排空速率的限制，而不受溶解速率的限制。緩釋

10、制劑控制粒子大小可以控制表面積大小，粒子大，表面積小，藥物吸收減慢，藥效可以延長?；鞈乙旱牧Ｗ右话憧刂圃?0m以下。二、散劑（一）散劑的概念和特點(diǎn)散劑（powders）系指藥物或與適宜的輔料經(jīng)粉碎、均勻混合制成的干燥粉末狀制劑，分為口服散劑和局部用散劑。一般可用以下三種方法對散劑進(jìn)行分類：按組成藥味多少，可分為單散劑與復(fù)散劑；按劑量情況，可分為分劑量散與不分劑量散；按用途，可分為溶液散、煮散、吹散、內(nèi)服散、外用散等。例如，小兒清肺散供口服使用，而痱子粉則是一種外用散劑。這種古老的傳統(tǒng)固體劑型，在化學(xué)藥品（西藥）中應(yīng)用的不多，但在中藥制劑中仍有一定的應(yīng)用。這是因?yàn)樯┚哂幸韵乱恍┨攸c(diǎn)：粉碎程度大

11、，比表面大、易分散、起效快；外用覆蓋面大，具保護(hù)、收斂等作用；制備工藝簡單，劑量易于控制，便于小兒服用；貯存、運(yùn)輸、攜帶比較方便。（二）散劑的制備散劑制備的一般工藝流程是：1.物料前處理2.粉碎3.篩分4.混合5.分劑量6.質(zhì)量檢查7.包裝儲(chǔ)存1.物料前處理 在固體劑型中，通常是將藥物與輔料總稱為物料，故而，所謂的物料前處理是指將物料處理到符合粉碎要求的程度，如果是西藥，應(yīng)將原、輔料充分干燥，以滿足粉碎要求；如果是中藥，則應(yīng)根據(jù)處方中的各個(gè)藥材的性狀進(jìn)行適當(dāng)?shù)奶幚?，使之干燥成凈藥材以供粉碎?.粉碎（1）粉碎的概述與意義：粉碎是使將大塊物料破碎成較小的顆粒或粉末的操作過程，其主要目的是減少粒徑

12、、增加比表面積。粉碎的意義在于：細(xì)粉有利于固體藥物的溶解和吸收，可以提高難溶性藥物的生物利用度；細(xì)粉有利于固體制劑中各成分的混合均勻，混合度與各成分的粒徑有關(guān)；有利于提高固體藥物在液體、半固體、氣體中的分散性，提高制劑質(zhì)量與藥效；有助于從天然藥物中提取有效成分等。必須注意粉碎過程可能帶來的不良作用，如粉塵污染、熱分解、爆炸、黏附與凝聚性的增大、堆密度的減少、晶型轉(zhuǎn)變等。（2）粉碎的機(jī)理、方法及設(shè)備粉碎機(jī)理物質(zhì)依靠其分子間的內(nèi)聚力而聚結(jié)成一定形狀的塊狀物。粉碎過程主要依靠外加機(jī)械力的作用破壞物質(zhì)分子間的內(nèi)聚力來實(shí)現(xiàn)的。由于被粉碎物料迅速恢復(fù)彈性變形時(shí)以熱能釋放能量，所以粉碎操作經(jīng)常伴隨溫度上升。

13、粉碎過程常用的外加力有：沖擊力（impact）、壓縮力（compression）、剪切力（cutting）、彎曲力（bending）、研磨力（rubbing）等。被處理物料的性質(zhì)、粉碎程度不同，所需施加的外力也不同。沖擊、壓碎和研磨作用對脆性物質(zhì)有效，纖維狀物料用剪切方法更有效；粗碎以沖擊力和壓縮力為主，細(xì)碎以剪切力、研磨力為主；要求粉碎產(chǎn)物能產(chǎn)生自由流動(dòng)時(shí)，用研磨法較好。實(shí)際上多數(shù)粉碎過程是上述的幾種力綜合作用的結(jié)果。粉碎方法干法粉碎、濕法粉碎、單獨(dú)粉碎、混合粉碎、低溫粉碎、流能粉碎等，較常用的方法是干法粉碎和濕法粉碎；干法粉碎是將藥物干燥到一定程度（一般是使水分小于5%）后粉碎的方法，而濕

14、法粉碎是指在藥物粉末中加入適量的水或其他液體再研磨粉碎的方法，這樣“加液研磨法”可以降低藥物粉末之間的相互吸附與聚集，提高粉碎的效率。粉碎方法也可以根據(jù)被粉碎物料的性質(zhì)、產(chǎn)品粒度的要求以及粉碎設(shè)備等不同條件分為：A.閉塞粉碎與自由粉碎 閉塞粉碎是在粉碎過程中，已達(dá)到粉碎要求的粉末不能及時(shí)排出而繼續(xù)和粗粒一起重復(fù)粉碎的操作。這種操作，粉末成了粉碎過程的緩沖物或“軟墊”，影響粉碎效果，能量消耗比較大，常用于小規(guī)模的間歇操作。自由粉碎是在粉碎過程中已達(dá)到粉碎粒度要求的粉末能及時(shí)排出而不影響粗粒的繼續(xù)粉碎的操作。這種操作，粉碎效率高，常用于連續(xù)操作。B.開路粉碎與循環(huán)粉碎 開路粉碎是連續(xù)把粉碎物料供給

15、粉碎機(jī)的同時(shí)不斷地從粉碎機(jī)中把已粉碎的細(xì)物料取出的操作。即物料只通過一次粉碎機(jī)完成粉碎的操作。該法操作簡單，粒度分布寬，適合于粗碎或粒度要求不高的粉碎。循環(huán)粉碎是經(jīng)粉碎機(jī)粉碎的物料通過篩子或分級設(shè)備使粗顆粒重新返回到粉碎機(jī)反復(fù)粉碎的操作。本法操作的動(dòng)力消耗相對低，粒度分布窄，適合于粒度要求比較高的粉碎。C.干法粉碎與濕法粉碎 干法粉碎是使物料處于干燥狀態(tài)下進(jìn)行粉碎的操作。在藥品生產(chǎn)中多采用于法粉碎。濕法粉碎是指在藥物中加入適量的水或其他液體進(jìn)行研磨的方法。由于液體對物料有一定滲透力和劈裂作用而有利于粉碎，即降低顆粒間的聚結(jié)，降低能量消耗，提高粉碎能力。濕法操作可避免操作時(shí)粉塵飛揚(yáng)，減輕某些有毒

16、藥物或刺激性藥物對人體的危害。D.低溫粉碎 低溫粉碎是利用物料在低溫時(shí)脆性增加、韌性與延伸性降低的性質(zhì)以提高粉碎效果的方法。對于溫度敏感的藥物、軟化溫度低而容易形成“餅”的藥物、極細(xì)粉的粉碎常需低溫粉碎。固體石蠟的粉碎過程中加入干冰，使低溫粉碎取得成功。E.混合粉碎 兩種以上的物料一起粉碎的操作叫混合粉碎?；旌戏鬯榭杀苊庖恍ば晕锪匣驘崴苄晕锪显趩为?dú)粉碎時(shí)粘壁和物料間的聚結(jié)現(xiàn)象，可將粉碎與混合操作同時(shí)進(jìn)行。粉碎設(shè)備A.球磨機(jī)球磨機(jī)的結(jié)構(gòu)與粉碎機(jī)理非常簡單，是最普通的粉碎設(shè)備之一，已有100多年的歷史。如圖所示。它粉碎效率高、密閉性好、粉塵少，所以適應(yīng)范圍很廣，既可進(jìn)行干法粉碎也可進(jìn)行濕法粉碎；

17、既可粉碎毒劇藥品、貴重藥品、吸濕性或刺激性強(qiáng)的藥品，也可對易氧化藥品在充入惰性氣體條件下進(jìn)行粉碎，還可以在無菌條件下粉碎眼用、注射用藥物；對結(jié)晶性藥物、硬而脆的藥物來說，球磨機(jī)的粉碎效果尤佳，一般均能獲得可過200目篩的極細(xì)粉。B.沖擊式粉碎機(jī)沖擊式粉碎機(jī)對物料的作用力以沖擊力為主，適用于脆性、韌性物料以及中碎、細(xì)碎、超細(xì)碎等，應(yīng)用廣泛，因此具有“萬能粉碎機(jī)”之稱。其典型的粉碎結(jié)構(gòu)有錘擊式和沖擊柱式。C.氣流式粉碎機(jī)亦稱為流能磨，它的粉碎動(dòng)力來源于高速氣流，常用于物料的微粉碎，因而具有“微粉機(jī)”之稱。氣流式粉碎機(jī)如圖所示。氣流粉碎機(jī)的粉碎有以下特點(diǎn)：可進(jìn)行粒度要求為320m超微粉碎；由于高壓空

18、氣從噴嘴噴出時(shí)產(chǎn)生焦耳-湯姆遜冷卻效應(yīng)，故適用于熱敏性物料和低熔點(diǎn)物料粉；設(shè)備簡單、易于對機(jī)器及壓縮空氣進(jìn)行無菌處理，可適用于無菌粉末的粉碎；和其他粉碎機(jī)相比粉碎費(fèi)用高，但粉碎藥物的粒度要求高時(shí)還是值得的。D.膠體磨膠體磨為濕法粉碎機(jī)。物料在對接在一起的定子和轉(zhuǎn)子間的縫隙中受剪切力的作用而被粉碎成膠體狀。粉碎產(chǎn)物在旋轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)子的離心作用下從縫隙中排出。膠體磨常用于混懸劑與乳劑等分散系的粉碎。E.滾壓粉碎機(jī)物料通過壓輪間的速度與物料的塑性有關(guān)，物料為稀糊狀時(shí)粉碎作用與膠體磨相同。3.篩分篩分是將粒子群按粒子的大小、密度、帶電性以及磁性等粉體學(xué)性質(zhì)進(jìn)行分離的方法。篩分法是借助篩網(wǎng)孔徑大小將物料進(jìn)行分離

19、的方法，操作簡單、經(jīng)濟(jì)而且分級精度較高，是醫(yī)藥工業(yè)中應(yīng)用最為廣泛的粒子分級操作方法。篩分的目的概括起來就是為了獲得較均勻的粒子群，或者是篩除粗粉取細(xì)粉，或者是篩除細(xì)粉取粗粉，或者是篩除粗、細(xì)粉取中粉等。這對藥品質(zhì)量以及制劑生產(chǎn)的順利進(jìn)行都有重要的意義。篩分用的藥篩按其制作方法分兩種，一種為沖眼篩，又稱模壓篩，系在金屬板上沖出圓形的篩孔而成。另一種為編織篩，是具有一定機(jī)械強(qiáng)度的金屬絲（如不銹鋼絲、銅絲、鐵絲等），或其他非金屬絲（如絲、尼龍絲、絹絲等）編織而成。編織篩的優(yōu)點(diǎn)是單位面積上的篩孔多、篩分效率高，可用于細(xì)粉的篩選。我國工業(yè)用標(biāo)準(zhǔn)篩常用“目”數(shù)表示篩號，即以每一英寸（25.4mm）長度上的

20、篩孔數(shù)目表示，由于所用篩線的直徑不同，篩孔的大小也有所不同，因此必須注明孔徑的具體大小，常用m表示。例如每英寸有100個(gè)孔的篩號標(biāo)記為100目篩，能通過100目篩的粉末稱100目粉。中國藥典所用的藥篩，選用國家標(biāo)準(zhǔn)的R40/3系列，其篩號與篩孔內(nèi)徑（平均值）、目號的關(guān)系如下：篩號篩孔內(nèi)徑（平均值）目號一號篩2000m±70m10目二號篩850m±29m24目三號篩355m±13m50目四號篩250m±9.9m65目五號篩180m±7.6m80目六號篩150m±6.6m100目七號篩125m±5.8m120目八號篩90m

21、77;4.6m150目九號篩75m±4.1m200目為了便于區(qū)別固體粉末的大小，在中國藥典2010年版二部凡例中把固體粉末分為六個(gè)等級，如下：最粗粉 指能全部通過一號篩，但混有能通過三號篩不超過20%的粉末；粗粉 指能全部通過二號篩，但混有能通過四號篩不超過40%的粉末；中粉 指能全部通過四號篩，但混有能通過五號篩不超過60%的粉末；細(xì)粉 指能全部通過五號篩，并含能通過六號篩不少于95%的粉末；最細(xì)粉 指能全部通過六號篩，并含能通過七號篩不少于95%的粉末；極細(xì)粉 指能全部通過八號篩，并含能通過九號篩不少于95%的粉末。制劑工程中常采用篩網(wǎng)運(yùn)動(dòng)方式使粒子運(yùn)動(dòng)，且根據(jù)篩面的運(yùn)動(dòng)方式分為

22、旋轉(zhuǎn)篩、搖動(dòng)篩、旋動(dòng)篩以及振動(dòng)篩等。旋動(dòng)使篩面在偏心軸的帶動(dòng)下進(jìn)行水平旋轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)，振動(dòng)使篩面在電磁或機(jī)械力的作用下進(jìn)行上下往復(fù)運(yùn)動(dòng)。為了使物料充分運(yùn)動(dòng)常同時(shí)采用幾種運(yùn)動(dòng)方式。4.混合與分劑量把兩種以上組分的物質(zhì)均勻混合的操作統(tǒng)稱為混合，其中包括固-固、固-液、液-液等組分的混合，混合操作以含量的均勻一致為目的。但混合的物系不同、目的不同，所采用的操作方法也不同。本節(jié)主要介紹固體的混合，即固-固粒子的混合。醫(yī)藥固體微粉具有以下特點(diǎn)：粉體的種類多；粒子的形狀、大小、表面粗糙度不均勻；粒度、密度小，附著性、凝聚性、飛散性強(qiáng)；混合成分多，有時(shí)可達(dá)數(shù)十種；微量混合時(shí)，最少成分的混合比率（稀釋倍率）較大等對

23、混合操作帶來一定難度。合理的混合操作是保證制劑產(chǎn)品質(zhì)量的重要措施之一。（1）混合機(jī)理簡介：混合機(jī)內(nèi)粒子經(jīng)隨機(jī)的相對運(yùn)動(dòng)完成混合，混合機(jī)理概括起來由Lacey（1954）提出的三種運(yùn)動(dòng)方式。對流混合 是固體粒子群在機(jī)械轉(zhuǎn)動(dòng)的作用下，產(chǎn)生較大的位移時(shí)進(jìn)行的總體混合；剪切混合 是由于粒子群內(nèi)部力的作用結(jié)果，產(chǎn)生滑動(dòng)面，破壞粒子群的凝聚狀態(tài)而進(jìn)行的局部混合；擴(kuò)散混合 是相鄰粒子間產(chǎn)生無規(guī)則運(yùn)動(dòng)時(shí)相互交換位置所進(jìn)行的局部混合，當(dāng)顆粒在傾斜的滑動(dòng)面上滾下來時(shí)發(fā)生。上述的三種混合方式在實(shí)際的操作過程中并不是獨(dú)立進(jìn)行，而是相互聯(lián)系的。必須注意，不同粒徑的自由流動(dòng)粉體以剪切和擴(kuò)散機(jī)理混合時(shí)常伴隨分離而影響混合程

24、度。（2）混合方法與設(shè)備：研磨混合法適用于小量藥物的混合，常用器械為研缽。實(shí)驗(yàn)室常用的混合方法有攪拌混合、研磨混合、過篩混合。對于含有劇毒藥品、貴重藥品或各組分混合比例相差懸殊的情況應(yīng)采用“等量遞增”的原則進(jìn)行混合。在大批量生產(chǎn)中的混合過程，多采用使容器旋轉(zhuǎn)或攪拌的方法使物料發(fā)生整體和局部的移動(dòng)而達(dá)到混合目的。固體的混合設(shè)備大致分類為兩大類，即容器旋轉(zhuǎn)型和容器固定型。容器旋轉(zhuǎn)型混合機(jī) 是靠容器本身的旋轉(zhuǎn)作用帶動(dòng)物料上下運(yùn)動(dòng)而使物料混合的設(shè)備。A.水平圓筒型混合機(jī) 是筒體在軸向旋轉(zhuǎn)時(shí)帶動(dòng)物料向上運(yùn)動(dòng)，并在重力作用下往下滑落的反復(fù)運(yùn)動(dòng)中進(jìn)行混合（見下圖）。操作中最適宜轉(zhuǎn)速為臨界轉(zhuǎn)速的70%90%；

25、最適宜充填量或容積比（物料容積/混合機(jī)全容積）約為30%。B.V型混合機(jī) 由兩個(gè)圓筒成V型交叉結(jié)合而成。操作中最適宜轉(zhuǎn)速可取臨界轉(zhuǎn)速的30%40%；最適宜充填量為30%。該混合機(jī)頂部加料，底部出料，可密閉操作，改善環(huán)境，減輕勞動(dòng)強(qiáng)度，且適于混合潤濕、黏性物料粉末。C.雙錐型混合機(jī) 系在短圓筒兩端各與一個(gè)錐型圓筒結(jié)合而成，旋轉(zhuǎn)軸與容器中心線垂直?；旌蠙C(jī)內(nèi)的物料的運(yùn)動(dòng)狀態(tài)與混合效果類似于V型混合機(jī)。容器固定型混合機(jī) 是物料在容器內(nèi)靠葉片、螺帶或氣流的攪拌作用進(jìn)行混合的設(shè)備。攪拌槽型混合機(jī)是常用的容器固定型混合機(jī)，這種混合機(jī)亦可適用于造粒前的捏合（制軟材）操作。（3）影響混合效果的因素及防止混合不勻

26、的措施組分的比例 基本等量且狀態(tài)、粒度相近的二種藥粉混合，經(jīng)一定時(shí)間后即可混勻，但數(shù)量差異懸殊、組分比例相差過大時(shí)，則難以混合均勻，此時(shí)應(yīng)該采用等量遞加混合法（又稱配研法）混合，即量小藥物研細(xì)后，加入等體積其他藥物細(xì)粉混勻，如此倍量增加混合至全部混勻，再過篩混合即成。組分的密度 性質(zhì)相同、密度基本一致的二種藥粉容易混勻，但若密度差異較大時(shí)，應(yīng)將密度小 （質(zhì)輕）者先放入混合容器中，再放入密度大（質(zhì)重）者，這樣可避免密度小者浮于上面或飛揚(yáng)，密度大沉于底部而不易混勻。組分的吸附性與帶電性 通常可加少量表面活性劑克服，也有用潤滑劑作抗靜電劑，如阿司匹林粉中加0.25%0.5%的硬脂酸鎂具有抗靜電作用。

27、含液體或易吸濕性的組分 常用吸收劑有磷酸鈣、白陶土、蔗糖和葡萄糖等。若有易吸濕性組分，則應(yīng)針對吸濕原因加以解決：如含結(jié)晶水（會(huì)因研磨放出結(jié)晶水引起濕潤），則可用等摩爾無水物代替；若是吸濕性很強(qiáng)的藥物（如胃蛋白酶等），則可在低于其臨界相對濕度條件下，迅速混合，并密封防潮包裝；若組分因混合引起吸濕，則不應(yīng)混合，可分別包裝。含可形成低共熔混合物的組分 將二種或二種以上藥物按一定比例混合時(shí)，在室溫條件下，出現(xiàn)的潤濕與液化現(xiàn)象，稱做低共熔現(xiàn)象。此現(xiàn)象的產(chǎn)生不利于組分的混合。藥劑調(diào)配中常見的可發(fā)生低共熔現(xiàn)象的藥物有水合氯醛、薩羅（水楊酸芐酯）、樟腦、麝香草酚等，例如，將45%樟腦（熔點(diǎn)179）與55%薩羅

28、（熔點(diǎn)42）混合時(shí)，形成的低共熔混合物的熔點(diǎn)降低為6，在室溫時(shí)即液化。（4）分劑量：將混合均勻的散劑，按重量要求分成等重份數(shù)的過程叫分劑量。常用方法有目測法，重量法，容量法三種。機(jī)械化生產(chǎn)多用容量法分劑量。為了保證劑量的準(zhǔn)確性，應(yīng)對藥粉的流動(dòng)性、吸濕性、密度差等理化特性進(jìn)行必要的實(shí)驗(yàn)考查。5.質(zhì)量檢查 散劑的質(zhì)量除了與制備工藝有關(guān)以外，還與散劑的吸濕性密切相關(guān)。因此，我們將在下述的“（三）散劑的質(zhì)量檢查與散劑的吸濕性”中重點(diǎn)介紹這部分內(nèi)容。（三）散劑的質(zhì)量檢查與散劑的吸濕性及實(shí)例1.質(zhì)量檢查 在藥典中收載了散劑的質(zhì)量檢查項(xiàng)目，主要有：（1）粒度：除另有規(guī)定外，局部用散劑照下述方法檢查，粒度應(yīng)符

29、合規(guī)定。檢查法 取供試品10g，精密稱定，置七號篩，篩上加蓋，并在篩下配有密合的接受容器。照“粒度測定法”（中國藥典2010年版二部附錄 E第二法，單篩分法）檢查，精密稱定通過篩網(wǎng)的粉末重量，應(yīng)不低于95%。（2）外觀均勻度：取供試品適量，置光滑紙上，平鋪約5cm2，將其表面壓平，在亮處觀察，應(yīng)呈現(xiàn)均勻的色澤，無花紋與色斑。（3）干燥失重：除另有規(guī)定外，取供試品，照“干燥失重測定法”（中國藥典2010年版二部附錄L）測定，在105干燥至恒重，減失重量不得過2.0%。（4）裝量差異：單劑量包裝的散劑裝量差異限度，應(yīng)符合表有關(guān)規(guī)定。表 散劑裝量差異限度要求平均裝量或標(biāo)示裝量裝量差異限度0.1g及0

30、.1g以下±15%0.1g以上至0.5g±10%0.5g以上至1.5g±8%1.5g以上至6.0g±7%6.0g以上±5%凡規(guī)定檢查含量均勻度的散劑，可不進(jìn)行裝量差異的檢查。多劑量包裝的散劑，照中國藥典附錄中的“最低裝量檢查法”檢查，應(yīng)符合規(guī)定。用于燒傷或創(chuàng)傷的局部用散劑，照中國藥典附錄中的“無菌檢查法”檢查，應(yīng)符合規(guī)定。此外，還應(yīng)按中國藥典附錄中的“微生物限度檢查法”作衛(wèi)生學(xué)檢查，并應(yīng)符有關(guān)規(guī)定。2.散劑的吸濕性及防范措施散劑的重點(diǎn)在于防潮。當(dāng)空氣中的水蒸氣分壓大于藥物粉末本身產(chǎn)生的飽和水蒸氣壓時(shí)，固體藥物粉末將吸附水分子，這種現(xiàn)象一般稱為吸

31、濕。藥物的這種吸濕特性可用吸濕平衡曲線來表示，即先求出藥物在不同濕度下的（平衡）吸濕量，再以吸濕量對相對濕度作圖，即可繪出吸濕平衡曲線，如圖；它們分別表示了水溶性、非水溶性藥物（或輔料）的吸濕平衡曲線。由圖可見，水溶性藥物在相對濕度較低的環(huán)境下，幾乎不吸濕，而當(dāng)相對濕度增大到一定值時(shí)，吸濕量急劇增加，一般把這個(gè)吸濕量開始急劇增加的相對濕度稱為臨界相對濕度（CRH），水溶性藥物均有固定的CRH值。測定CRH有如下意義：CRH值可作為藥物吸濕性指標(biāo)，一般CRH愈大，愈不易吸濕；控制生產(chǎn)、貯藏的環(huán)境條件，應(yīng)將生產(chǎn)以及貯藏環(huán)境的相對濕度控制在藥物CRH值以下以防止吸濕；為選擇防濕性輔料提供參考，一般應(yīng)

32、選擇CRH值大的物料作輔料。散劑一般均應(yīng)密閉貯藏，含揮發(fā)性或易吸濕性組分的散劑，尤應(yīng)密封包裝。但用于包裝的材料有多種，其透濕性并非十分理想，一般可用透濕系數(shù)（P）來評價(jià)包裝材料的透濕性，P小者，防濕性能好。表 一些包裝材料的透濕系數(shù)P名稱P值名稱P值蠟紙A3濾紙1230蠟紙B12聚乙烯2蠟紙C22聚苯乙烯6亞麻仁油紙160聚乙烯丁醛30桐油紙190硝酸纖維素35玻璃紙222醋酸乙烯50硫酸紙534聚乙烯醇270例1：一般散劑（冰硼散）處方：冰片50g 硼砂（炒）500g 朱砂60g 玄明粉500g制法：以上四味，朱砂水飛或粉碎成極細(xì)粉，硼砂粉碎成細(xì)粉，將冰片研細(xì)，與上述粉末及玄明粉配研，過篩，

33、混合，即得。注解：朱砂主含硫化汞，為粒狀或塊狀集合體，色鮮紅或暗紅，具光澤，質(zhì)重而脆，水飛法可獲極細(xì)粉。玄明粉系芒硝經(jīng)風(fēng)化干燥而得，含硫酸鈉不少于99%；本品朱砂有色，易于觀察混合的均勻性。本品用乙醚提取，重量法測定，冰片含量不得少于3.5%；本品具清熱解毒、消腫止痛功能，用于咽喉疼痛，牙齦腫痛，口舌生瘡。吹散，每次少量，一日數(shù)次。例2：含低共熔物成分的散劑（痱子粉）處方：滑石粉67.7% 水楊酸1.4% 氧化鋅6.O% 硼酸8.5% 升華硫4.0% 麝香草酚0.6% 薄荷0.6% 薄荷油0.6% 樟腦0.6% 淀粉10%制法：先將麝香草酚、薄荷和樟腦研磨形成低共熔物，與薄荷油混勻，另將升華硫

34、、水楊酸、硼酸、氧化鋅、淀粉、滑石粉共置球磨機(jī)內(nèi)混合粉碎成細(xì)粉，過100120目篩。將此細(xì)粉置混合筒內(nèi)（附有噴霧設(shè)備的混合機(jī)），噴入含有薄荷油的上述低共熔物，混勻，過篩，即得。注解：本品中麝香草酚、薄荷、樟腦在混合時(shí)發(fā)生低共熔，在本處方的制備工藝中利用此現(xiàn)象，以便將它們與其他藥物混合均勻；滑石粉、氧化鋅等用前宜滅菌；本品有吸濕、止癢及收斂作用，適用于汗疹、痱子等。例3：倍散倍散是在小劑量的劇毒藥中添加一定量的填充劑制成的稀釋散，以利于下一步的配制。稀釋倍數(shù)由劑量而定：劑量0.10.01g可配成10倍散（即9份稀釋劑與1份藥物均勻混合的散劑），0.010.001g配成100倍散，0.001g以下

35、應(yīng)配成1000倍散。配制1000倍散時(shí)應(yīng)采用逐級稀釋法。三、顆粒劑（一）顆粒劑的概念和特點(diǎn)顆粒劑系指藥物與適宜的輔料制成具有一定粒度的干燥顆粒狀制劑。顆粒劑可分為可溶顆粒（通稱為顆粒）、混懸顆粒、泡騰顆粒、腸溶顆粒、緩釋顆粒和控釋顆粒等。供口服用?；鞈翌w粒 系指難溶性固體藥物與適宜輔料制成一定粒度的干燥顆粒劑。臨用前加水或其他適宜的液體振搖即可分散成混懸液供口服。除另有規(guī)定外，混懸顆粒應(yīng)進(jìn)行溶出度檢查。泡騰顆粒 系指含有碳酸氫鈉和有機(jī)酸，遇水可放出大量氣體而呈泡騰狀的顆粒劑。泡騰顆粒中的藥物應(yīng)是易溶性的，加水產(chǎn)生氣泡后應(yīng)能溶解。有機(jī)酸一般用枸櫞酸、酒石酸等。泡騰顆粒應(yīng)溶解或分散于水中后服用。腸溶顆粒 系指采用腸溶材料包裹顆?；蚱渌m宜方法制成的顆粒劑。腸溶顆粒耐胃酸而在腸液中釋放活性成分，可防止藥物在胃內(nèi)分解失效，避免對胃的刺激或控制藥物在腸道內(nèi)定位釋放。腸溶顆粒應(yīng)進(jìn)行釋放度檢查。緩釋顆粒 系指在規(guī)定的釋放介質(zhì)中緩慢地非恒速釋放藥物的