ULORIC(非布索坦febuxostat)使用說明書_痛風(fēng)國外新藥

1、ULORIC（非布索坦febuxostat） 口服用片使用說明書譯自：http:/www. accessdata. fda. gov/drugsatfda-docs/label/2009/0218561bl. pd處方資料的重點。這些重點不包括安全和有效使用ULORIC所有資料。見對ULORIC 完整的處方資料.UL0RIC （非布索坦）口服用片2009年美國初次批準：適應(yīng)證和用途UL0RIC是一種黃喋吟氧化酶（X0）抑制劑適用于高尿酸血癥痛風(fēng)患者的慢性處 理。（1）不推薦ULORIC對無癥狀高尿酸血癥的治療。（1）劑量和給藥方法1） ULORIC被推薦40 mg或80 mg每天1次。推薦的U

2、LORIC起始劑量是40 mg 每天1次。對用40 mg后2周未達到血清尿酸（sUA）低于6 mg/dL患者，建議用 ULORIC 80 mgo （2. 1）2） ULORIC可以不管食物或使用抗酸藥給藥。（2.1）3）當(dāng)給予ULORIC至有輕至中度腎或肝損傷患者無需調(diào)整劑量。（2.2）劑量和規(guī)格片：40 mg, 80 mg。（3）禁忌證正在用硫陛噪吟，臻基喋吟，或茶堿治療的患者禁忌ULORIC。（4）警告和注意事項1）爆發(fā)痛風(fēng)開始用抗尿酸血癥藥物，包括ULORIC期間經(jīng)常觀察到爆發(fā)痛風(fēng)增 加。如治療期間發(fā)生爆發(fā)痛風(fēng)，不需要停止ULORIC。預(yù)防性治療（即，開始治療 用非笛體抗炎藥物（NSA1

3、D）或秋水仙堿）可能有益直至6個月.（2.4, 5.1）2）心血管事件：在臨床試驗中，用ULORIC治療患者中比別嗯吟醇觀察到更高發(fā) 生率的心血管栓塞事件。監(jiān)查MI和中風(fēng)的征象和癥狀。（5.2）3）肝酶升高：在ULORIC-治療患者中曾觀察到轉(zhuǎn)氨酶升高。定期監(jiān)查肝功能試 驗。（5.3）不良反應(yīng)ULORIC-治療患者發(fā)生率至少1%和大于安慰劑至少0. 5%的不良反應(yīng)是肝功能異 常，惡心，關(guān)節(jié)痛，和皮疹。（6.1）為報告懷疑的不良反應(yīng),聯(lián)系Takeda Pharmaceuticals在1. 877. 825. 3327或 FDA 在 1. 800. FDA. 1088 或 www. fda. go

4、v/medwatch.藥物相互作用同時給予ULORIC與X0底物藥物，硫嗖喋吟，疏基嗯吟，或茶堿 可能增加這些 藥物的血漿濃度導(dǎo)致嚴重毒性。(7)特殊人群中使用1)有嚴重腎損傷患者資料不夠充分。.尚未在嚴重肝損傷患者中進行研究。應(yīng)謹慎對待這些患者。(8. 6, 8. 7)2)未曾在繼發(fā)性高尿酸血癥(包括患者正在治療的Lesch-Nyhan綜合征或惡性 病，或器官移植接受者)進行研究；所以，建議這些患者不使用ULORIC o (8. 8)完整的處方資料1適應(yīng)證和用途ULORIC?是一種黃口票吟氧化酶(X0)抑制劑適用于高尿酸血癥痛風(fēng)患者的慢性處理. 不推薦ULORIC對無癥狀高尿酸血癥的治療。2

5、劑量和給藥方法2.1推薦劑量對高尿酸血癥痛風(fēng)患者的治療，推薦ULORIC是40 mg或80 mg每天1次。推薦的ULORIC起始劑量是40 mg每天1次。對用40 mg后2周未達到血清尿酸(sUA)低于 6 mg/dL 患者,建議用 ULORIC 80 mgo可服用ULORIC不管食物或使用抗酸藥見臨床藥理學(xué)(12. 3)o2 2特殊人群定有輕至中度腎損傷患者中當(dāng)給予ULORIC無需調(diào)整劑量見特殊人群中使用(8. 6)和臨床藥理學(xué)(12. 3)。推薦的ULORIC起始劑量是40 mg每天1次。對用40 mg后2周未達到sUA低于6 mg/dL的患者，建議用ULORIC 80 mgo有輕至中度肝

6、損傷患者無需調(diào)整劑量見特殊人群中使用(8. 7)和臨床藥理學(xué) (12. 3)o2. 3尿酸水平早在開始ULORIC治療后2周，可進行目標血清尿酸水平低于6 mg/dL測試。2. 4爆發(fā)痛風(fēng)開始用ULORIC后由于血清尿酸水平變化導(dǎo)致尿酸鹽從組織沉積轉(zhuǎn)移可能爆發(fā)痛 風(fēng)。開始使用ULORIC時建議用一種非留體抗炎藥(NSAID)或秋水仙堿防止爆發(fā)。 預(yù)防治療可能有益達6個月見臨床研究(14. 1) o如治療期間爆發(fā)痛風(fēng)。不需要停止ULORIC。當(dāng)對個體患者適當(dāng)時應(yīng)同時處理爆 發(fā)痛風(fēng)見警告和注意事項(5.1)。3劑量和規(guī)格1) 40 mg片,淡綠至綠,圓形,凹刻“TAP”和“40”2) 80 mg片

7、,淡綠至綠，水滴狀,凹亥lj “TAP”和“80” 4禁忌證正在用硫陛嗯吟，疏基喋吟，或茶堿治療患者禁忌用UL0RIC 見藥物相互作用 。5警告和注意事項1.1 爆發(fā)痛風(fēng)開始用UL0RIC后經(jīng)常觀察到爆發(fā)痛風(fēng)增加。增加是由于血清尿酸水平降低導(dǎo)致 尿酸鹽從組織沉積轉(zhuǎn)移所致。為了防止爆發(fā)痛風(fēng)，建議當(dāng)開始用UL0RIC時同時用一種NSAID或秋水仙堿見劑 量和給藥方法(2.4)。1.2 心血管事件在隨機對照研究中，在用UL0RIC治療患者中，心血管栓塞事件率較高(心血管死 亡,非致死性心肌梗死,和非致死性中風(fēng))每100患者年0. 74 (95% CI 0. 36-1. 37) 比別喋吟醇每100患者

8、年0.60(95% CI 0.16-1. 53)見不良反應(yīng)(6.1) 0尚未 確定與UL0RIC的因果相互關(guān)系。監(jiān)查心肌梗死(MI)和中風(fēng)的征象和癥狀。5. 3肝酶升高隨機化對照研究期間，觀察到轉(zhuǎn)氨酶升高高于正常上限(ULN)3倍(UL0RIC和別嗯 吟醇-治療患者，分別為AST： 2%, 2%,和ALT： 3%, 2%)。未注意到這些轉(zhuǎn)氨酶 升高劑量效應(yīng)相互關(guān)系。建議，例如，UL0RIC開始后2和4個月時和其后定期 肝功能實驗室評估。6不良反應(yīng)6. 1臨床試驗經(jīng)驗因為臨床試驗是在廣泛不同條件下進行的，某藥臨床試驗中觀察到的不良反應(yīng)率 不能與另一藥物臨床試驗中的發(fā)生率直接比較而且可能不反映實踐

9、中觀察到的 發(fā)生率。在臨床研究中總共2757例有高尿酸血癥和痛風(fēng)受試者被用UL0RIC每天40 mg 或80 mg治療。對于UL0RIC40mg, 559例患者被治療共2 6個月。對UL0RIC 80 mg, 1377例受試者被治療2 6個月，674例患者被治療2 1年和515例患者被 治療2 2年。最常見不良反應(yīng)在三項隨機化，對照臨床研究(研究1, 2和3)中，是6至12個 月時間，山經(jīng)治醫(yī)生報道為與研究藥物相關(guān)的以下不良反應(yīng)。表1總結(jié)報道 UL0RIC治療組中發(fā)生率至少1%和至少高于安慰劑0. 5%的不良反應(yīng)。表1：對照研究中ULORIC-治療患者發(fā)生=1%和大于接觸慰劑患者至少。.5咐的

10、不良反應(yīng)不良反應(yīng)安息劑ULORIC別原嶺醇會(N=134)4 0 mg每天 (N=757)SO mg每天 (N=1279)(N=1277)肝功靛異常0.7%6.6%1.6%4.2%惡心0.7%1.1%1.3%0.8%關(guān)節(jié)痛0%1.1%0.7%0.7%皮疹0.7%0.5%L6蜿1.6%*其中受試者接受別瞟吟酷10例接受100啤，14sm§200 mg,和1122例接受300mg,根據(jù)腎搔 傷的水平.最常見不良反應(yīng)導(dǎo)致停止治療是肝功能異常ULORIC 40 mg為1. 8%, ULORIC 80 mg 為1. 2%,和別喋吟醇-治療受試者為0. 9%。此外在表1展示不良反應(yīng)，眩暈ULOR

11、IC-治療受試者報道大于1%雖然不比安慰劑 發(fā)生率大0. 5%o不常見不良反應(yīng) 在2和3期臨床研究中下列不良反應(yīng)發(fā)生在小于1%受試者和用 劑量范圍從40 mg至240 mg ULORIC治療多于1例受試者。這個列表還包括不良 反應(yīng)（小于1%受試者）伴有器官系統(tǒng)來自警告和注意事項。血液和淋巴系統(tǒng)疾患：貧血、特發(fā)性血小板減少性紫瘢、白細胞增多/白細胞減 少、中性粒細胞減少、全血細胞減少、脾腫大、血小板減少。心臟?。盒慕g痛、心房纖顫/撲動、心臟雜音、ECG異常、心悸、竇性心動過緩、 心動過速。耳和迷路疾患：聾、耳鳴、眩暈。眼疾患：視力模糊。胃腸道疾患：腹脹、腹痛、便秘、口干、消化不良、胃腸氣脹、頻繁

12、大便、胃炎、 胃食管返流疾病、胃腸不適、齦痛、嘔血、胃酸過多癥、便血、口腔潰瘍、胰腺 炎、消化性潰瘍、嘔吐。一般疾患和給藥部位情況：虛弱、胸痛/不適、水腫、疲勞、感覺異常、步態(tài)障 礙、流感樣癥狀、塊、疼痛、口渴。肝膽疾患：膽石癥/膽囊炎、肝脂肪變性。肝炎、肝腫大。免疫系統(tǒng)疾患：超敏性。.感染個蟲染：帶狀皰疹。.程序性并發(fā)癥：挫傷。代謝和營養(yǎng)疾患：厭食、食欲減低/增加、脫水、糖尿病、高膽固醇血癥、高血 糖癥、高脂血癥、高甘油三酯血癥、高鉀血癥、體重減低/增加。肌肉骨骼和結(jié)締組織疾患：關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)僵硬、關(guān)節(jié)腫脹、肌肉痙攣/顫搐/緊張 /軟弱、肌肉骨骼痛/僵硬、肌肉痛。神經(jīng)系統(tǒng)疾患：味覺改變、平衡紊

13、亂、腦血管意外、格林巴利綜合征、頭痛、偏 癱、感覺遲鈍、嗅覺減退、腔隙性腦梗塞、昏睡、精神創(chuàng)傷、偏頭痛、感覺異常、 嗜睡、短暫性腦缺血發(fā)作、震顫。精神疾患：激動、焦慮、抑郁、失眠、易怒、性欲下降、神經(jīng)緊張、驚恐發(fā)作、 人格改變。腎和泌尿疾患：血尿、腎結(jié)石、尿頻、蛋白尿、腎衰、腎功能不全、尿急、尿失 禁。生殖系統(tǒng)和乳腺變化：乳腺痛、勃起功能障礙、男性乳腺發(fā)育。呼吸，胸和縱隔疾患：支氣管炎、咳嗽、呼吸困難、鼻、鼻發(fā)干、鼻竇分泌過 多、咽部水腫、呼吸道阻塞、噴嚏、咽喉刺激、上呼吸道感染。皮膚和皮下組織疾患：脫發(fā)、血管水腫、皮炎、皮膚劃痕現(xiàn)象、瘀斑、濕疹、毛 發(fā)顏色變化、毛發(fā)生長異常、多汗、脫皮、瘀點

14、、光敏、瘙癢、紫瘢、皮膚脫色 /色素改變、皮膚病變、皮膚氣味異常、尊麻疹。血管疾患：臉紅、潮熱、高血壓、低血壓。實驗室參數(shù)：活化部分凝血活酶時間延長、肌酊增高、碳酸氫鈉增加、EEG異常、 葡萄糖增加、膽固醇增高、三酸甘油酯增高、淀粉酶增高、鉀增高、TSH增高、 血小板計數(shù)減低、血細胞比容減低、血紅蛋白減低、MCV增加、RBC減低、肌酊 增高、血尿素增高、BUN/肌酊比增加、肌酸磷酸激酶(CPK)增高、堿性磷酸酶增 高、LDH增高、PSA增高、尿輸出量增加/減低、淋巴細胞”數(shù)減低、中性粒細胞 計數(shù)減低、WBC增高/減低、凝血試驗異常、低密度脂蛋白(LDL)增加、凝血酶原 時間延長、尿管型、尿白細

15、胞和蛋白陽性。心血管安全性在隨機化對照和長期延伸研究中被判定心血管事件和死亡至來自抗-血小板試驗 者的協(xié)作(APTC)預(yù)先確定終點之一(心血管死亡，非致死心肌梗死，和非致死中 風(fēng))。在3期隨機化對照研究中，被判定APTC事件每100患者年發(fā)生率的暴露是: 安慰劑 0(95% CI 0. 00-6. 16), UL0RIC 40 mg 0(95% CI 0. 00-1. 08), ULORIC 80 mg 1. 09(95% CI 0.44-2.24),和別口票吟醇 0. 60(95% CI 0. 16-1. 53) o 在長期延伸研究中,被判決APTC事件的發(fā)生率為:ULORIC 80 mg

16、0. 97 (95% CI 0. 57-1. 56)和別口票玲醇 0. 58 (95% CI 0. 02-3. 24)。總之，在ULORIC比在別嚓吟醇-治療患者觀察到APTC事件高發(fā)生率。未確定用 ULORIC的因果相互關(guān)系。監(jiān)查MI和中風(fēng)的征象和癥狀。7藥物相互作用7.1黃噂吟氧化酶底物藥物ULORIC是一種X0抑制劑。尚未進行ULORIC與被X0代謝藥物（如，茶堿 theophylline,疏基喋吟mercaptopurine,硫嗖口票吟azathioprine）的藥 物相互作用研究。ULORIC對X0的抑制作用可能引起這些藥物的血漿濃度增加導(dǎo) 致毒性見臨床藥理學(xué)（12. 3）,正在用硫

17、喋喋吟，磕基喋吟，或茶堿患者中禁忌 用ULORIC見禁忌證（4）。7. 2細胞毒化療藥物尚未進行ULORIC與細胞毒化療藥物相互作用研究。沒有關(guān)于細胞毒化療期間 ULORIC的安全性的資料。7.3體內(nèi)藥物相互作用研究根據(jù)在健康受試者中藥物相互作用研究，ULORIC與秋水仙堿colchicines、蔡 普生naproxen:、叫|口朵美辛indomethacin、氫氯睡嗪hydrochlorothiazide、 華法林warf ar i n或地普帕明de s i pram i ne 沒有臨床意義的相互作用見臨床 藥理學(xué)（12. 3）。所以，ULORIC可與這些藥物同時使用。8特殊人群中使用8.1

18、妊娠妊娠類別C：在妊娠婦女中無適當(dāng)和良好對照研究。在妊娠期間只有潛在獲益勝 過對胎兒的潛在風(fēng)險時才應(yīng)使用ULORICo非布索坦在大鼠和兔中，在器官形成期，口服劑量高達48 mg/k晨分別等同體表 面積人血漿暴露80 mg/day的40和51倍）無致畸胎作用。然而，當(dāng)在器官形成 期和貫穿哺乳期妊娠大鼠用口服量48 mg/kg（人80 mg/day血漿暴露的40倍）直 至觀察到增加新生畜死亡率和減低幼崽體重增量。8.3哺乳母親非布索坦在大鼠乳汁中排泄。不知道此藥是否在人乳汁中排泄。因為許多藥物排 泄至人乳汁，當(dāng)ULORIC被給至哺乳婦女應(yīng)小心對待。8. 4兒童使用尚未確定在18歲以下兒童患者中的安

19、全性和有效性。8. 5老年人使用在老年患者無需調(diào)整劑量。在臨床研究中ULORIC受試者總數(shù)的16自分率是65 和以上，而4 %是75和以上。比較不同年齡受試者未觀察到安全性和有效性的 臨床意義差別，但不能除外某些老年個體更高靈敏度。在老年受試者中（三65 歲）與較年輕受試者（18-40歲）多次口服給予ULORIC后，非布索坦的Cmax和 AUC24相似見臨床藥理學(xué)（12. 3）。8. 6腎損傷有輕度或中度腎損傷（Clcr 30-89 mL/min）患者中無需調(diào)整劑量。推薦的UL0RIC 起始劑量是40 mg每天1次。對用40 mg后2周未達到sUA低于6 mg/dL患者 建議 UL0R1C 8

20、0 mgo嚴重腎損傷（Clcr小于30 mL/min）患者資料不充分，所以，應(yīng)小心對待這些患 者見臨床藥理學(xué)（12. 3）o8.7肝損傷有輕度或中度肝損傷（Child-Pugh類別A或B）患者無需調(diào)整劑量。嚴重肝損傷 （Child-Pugh類別C）患者中未曾進行研究；所以，應(yīng)小心對待這些患者見臨床 藥理學(xué)（12. 3）。8. 8繼發(fā)性高尿酸血癥繼發(fā)性高尿酸血癥患者中未曾進行研究（包括器官移植接受者）；尿酸鹽形成率大 大增加患者建議不使lUULORIC（如，惡性病及其治療，Lesch-Nyhan綜合征）。罕 見病例中黃噂吟濃度升高足以在泌尿道中沉積。10藥物過量在健康受試者中ULORIC研究劑量

21、達300 mg每天共7天無限制劑量毒性的證據(jù)。 在臨床研究中無藥物過量的報道。有藥物過量患者應(yīng)用對癥和支持治療。11描述ULORIC （非布索坦）是一種黃喋吟氧化酶抑制劑。ULORIC中的活性組分是2- 3-cyano4- （2-methylpropoxy） phenyl - 4 -methyl thiazole-5一竣酸鹽， 分子 量 316. 38o 經(jīng)驗式為 C16H16N203So化學(xué)結(jié)構(gòu)是：非布索坦是一種不吸潮，白色結(jié)晶粉易溶于二甲基甲酰胺，溶于二中基亞颯：微 溶于乙醇；略微溶于中靜和乙月青和實際上不溶于水。熔點范圍205° C至208° Co 為口服使用ULOR

22、IC片劑含活性組分，非布索坦，和可得到兩種劑量規(guī)格，40 mg 和80 1nge無活性組分包括乳糖一水合物，微晶纖維素，羥基丙基纖維素，交聯(lián) 竣甲基纖維素鈉，二氧化硅和硬脂酸鎂。ULORIC片劑用Opadry II,綠包被。12臨床藥理學(xué)12.1作用機制ULORIC, 一種黃喋吟氧化酶抑制劑，通過降低血清尿酸達到其治療作用。在治療 濃度不期望ULORIC抑制涉及嗯吟和喀咤合成和代謝的其它酶。12. 2藥效學(xué)對尿酸和黃噂吟濃度的影響：在健康受試者中，ULORIC導(dǎo)致24-小時平均血清尿 酸濃度依賴劑量下降，和24小時平均血清黃嗯畛濃度增加。此外，每天尿內(nèi)總 尿酸排泄減低。還有，每天尿總黃嚶吟排泄

23、增加。每天給予40 mg和80 mg劑量 暴露水平時24-小時平均血清尿酸濃度減低的百分率是40%至55%間。對心臟復(fù)極化的影響：ULORIC對心臟復(fù)極化的影響，當(dāng)用QTc間隔評估在正常 健康受試者和痛風(fēng)患者中被評價。ULORIC劑量直至每天300 mg,在穩(wěn)態(tài)時，未 顯示對QTc間隔的影響。12. 3藥代動力學(xué)在健康受試者中，10 mg至120 mg單次和多次給藥后非布索坦的最高血漿濃度 (Cmax)和AUC以劑量正比例方式增加。每24小時給予治療劑量時無積蓄。非布 索坦有表觀末端消除半衰期(tl/2)接近5至8小時。用群體藥代動力學(xué)分析高尿 酸血癥和痛風(fēng)患者與在健康受試者中估算非布索坦的藥

24、代動力學(xué)參數(shù)是相似。吸收：口服給予放射性標記非布索坦后的吸收估算至少49%(根據(jù)尿中總放射性 回收)。非布索坦的最高血漿濃度發(fā)生在給藥后1至1.5小時。每天1次多次口 服 40 mg 和 80 mg 給藥，Cmax 分別是接近 1. 6 ± 0. 6 口 g/ mL(N=30),和 2. 6 士 1.7 Ug/mL (N二227)。尚未研究非布索坦片的絕對生物利用度。與高脂肪餐，每天1次80 mg多次給藥后，分別減低Cmax 49%和減低AUC 18%。 但是，未觀察到臨床意義變化的血清尿酸濃度減低仃分率(進食58%相比空腹 51%) o因此,ULORIC可不考慮食物服用。同時服用含

25、氫氧化鎂和氫氧化鋁抗酸藥與80 mg單劑量ULORIC曾顯示延緩非布 索坦的吸收(接近1小時)和引起Cmax減低3提和AUC8減低15%。因為AUC比Cmax 與藥效更相關(guān)，觀察到的AUC不認為有臨床意義。所以，ULORIC可不考慮抗酸 藥的使用。分布：非布索坦的平均表觀穩(wěn)態(tài)分布容積(Vss/F)是約50 L(CV 40%),非布索 坦的血漿蛋白結(jié)合約為99.2%,(主要與白蛋白)，和與40111g和80 mg劑量達到 濃度范圍恒定。代謝：非布索坦被廣泛代謝通過尿昔二磷酸葡萄糖昔酸(基)轉(zhuǎn)移酶(UGT)酶包括 UGT1A1、UGT1A3、UGT1A9.和 UGT2B7 結(jié)合和通過細胞色素 P4

26、50（CYP）酶包括 CYP1A2、 2C8和2C9和非-P450酶氧化二方面。非布索坦的代謝中各種酶的相對貢獻不清 楚。The oxidation of the異丁基側(cè)鏈的氧化導(dǎo)致形成四個藥理學(xué)有活性的羥 基代謝物，它們所有存在于人血漿比非布索坦低得多。在尿和糞中，非布索坦的乙酰葡糖糖醛酸代謝物（劑量的35%）,和氧化代謝物， 67M-1（劑量的“10%）, 67M-2 （劑量的"11%）,和67M-4,一種來自67MT的二級 代謝物（劑量的14%）表現(xiàn)為非布索坦體內(nèi)的主要代謝物。消除：非布索坦是通過肝和腎兼有通路消除?？诜┝?0 mg的14C-標記非布 索坦后，約49%劑量在尿

27、中以未變化非布索坦（3%）,藥物的乙酰葡糖糖醛酸 （30%）,其已知氧化代謝物和其結(jié)合物（13與）,和其它未知代謝物（3%）等方式被回 收。此外至尿排泄，約45%劑量在糞中以未變化非布索坦（12%）,藥物的乙酰葡 糖糖醛酸（現(xiàn)），其已知氧化代謝物和其結(jié)合物（25%）,和其它未知代謝物（7%）等 方式被回收。非布索坦的表觀平均末端消除半衰期（tl/2）約為5至8小時。特殊人群兒童使用：尚未在18歲以下患者中研究UL0RIC的藥代動力學(xué)。老年人使用：在老年受試者中（與65歲）多次口服給予UL0RIC后非布索坦及其 代謝物的Cmax和AUC與較年輕受試者（18T0歲）相似。此外，老年人和較年輕 受試

28、者間血清尿酸濃度減低白分率相似。在老年患者中無需調(diào)整劑量匚見特殊人 群中使用（8. 5）o腎損傷：在有輕度（Clcr 50-80 mL/min）,中度 Clcr 30-49 mL/min）或嚴重腎損傷（Clcr 10-29 mL/min）健康受試者中多次給予80 mg UL0RIC后，相對于有正常腎功能受 試者（Clcr大于80 mL/min）非布索坦的Cmax沒有變化。腎損傷受試者與正常腎 功能受試者比較非布索坦的AUC和半衰期增加，但三種腎損傷組中數(shù)值相似。腎 損傷受試者與正常腎功能比較平均非布索坦AUC值較高1. 8倍。對3中活性代謝 物平均Cmax和AUC值分別增至2-和4-倍。然而，

29、對腎損傷受試者與正常腎功能 血清尿酸濃度減低的白分率（正常腎功能組58%和嚴重腎功能組55%）有可比性。有輕至中度腎損傷患者中無需調(diào)整劑量見劑量和給藥方法（2）和特殊人群中使 用（8. 6）o推薦的UL0RIC起始劑量是40 mg每天1次，對用40 mg后2周未達 到sUA低于6 mg/dL患者，建議用UL0RIC 80 mgo嚴重腎損傷患者資料不充分; 這些患者中應(yīng)小心對待見特殊人群中使用（8. 6）。未曾在終末期透析的腎損傷患者研究UL0RIC。肝損傷：有輕度（ChiId-Pugh類別A）或中度（ChiId-Pugh類別B）肝損傷患者多次 給予80 mg UL0RIC后，觀察到肝損傷組比較

30、正常肝功能受試者Cmax和AUC24 （總 量和非結(jié)合量)兩者平均增加20-30機 此外，不同肝組間血清尿酸濃度減低百分 率有可比性(健康組中62樂 輕度肝損傷組中49%,和中度肝損傷組中48盼。輕 或中度肝損傷患者無需調(diào)整劑量。未進行研究嚴重肝損傷(Child-Pugh類別C) 受試者；這些患者應(yīng)小心對待見特殊人群中使用(8. 7).性別：多次口服給予ULORIC后，女性比男性非布索坦Cmax和AUC24分別較高 30%和14機 然而，性別間體重校正的Cmax和AUC相似。此外，性別間血清尿酸 濃度下降百分率相似。無需對性別調(diào)整劑量。種族：未進行特殊藥代動力學(xué)研究種族的影響。藥物-藥物相互作

31、用ULORIC對其它藥物的影響黃喋吟氧化酶底物藥物-硫嘎喋吟，疏基口票嶺，和茶堿：非布索坦是一個X0抑制 劑。未進行ULORIC與被X0代謝藥物(如，茶堿，筑基喋吟，硫哇噂吟)藥物相互 作用研究。X0被ULORIC的抑制作用可能增加這些藥物的血漿濃度導(dǎo)致毒性。正 在用硫噗喋吟，箍基喋吟，和茶堿治療患者禁忌ULORIC見禁忌證(4)和藥物相 互作用(7)1 °硫陛嗯吟和疏基嗯吟通過三條主要代謝通路進行代謝，其中之一通過X0介導(dǎo)。 雖然未曾進行ULORIC與硫噗嗯吟和翁基嗯吟藥物相互作用研究，曾報道同時給 予別噂吟醇一種黃喋吟氧化酶抑制劑與硫陛喋吟或疏基嗯吟大大增加這些藥 物的血漿濃度。

32、因為ULORIC是一種黃喋吟氧化酶抑制劑，它可能抑制X0-介導(dǎo) 硫嗖口票吟和疏基口票嶺的代謝導(dǎo)致硫陛嗯吟或疏基嗯吟血漿濃度增可能造成嚴重 毒性。茶堿是一種CYP1A2和X0底物。雖然，未進行ULORIC與茶堿藥物相互作用研究，同時給予茶堿 與別口票吟醇，一種黃噂吟氧化酶抑制劑劑量600 mg/day,曾報道增加茶堿血 漿濃度。因為ULORIC是一種黃噂吟氧化酶抑制劑和茶堿是一種低治療指數(shù)藥物, ULORIC可能抑制X0-介導(dǎo)茶堿的代謝導(dǎo)致茶堿血漿濃度增加可能引起嚴重茶堿 毒性。P450底物藥物:體外研究曾顯示非布索坦不抑制P450酶CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6,或3A4和在臨床

33、有意義濃度它也不誘導(dǎo)CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19,或3A4。 因為如此，ULORIC和這些CYP酶代謝的藥物間很可能沒有藥代動力學(xué)相互作用。其它藥物對ULORIC的影響非布索坦是通過結(jié)合和氧化通過多種代謝酶代謝。各種酶同工型的相對貢獻不清 楚。一般不期望ULORIC和一種抑制或誘導(dǎo)某一種特殊酶同工型間藥物相互作用。體內(nèi)藥物相互作用研究秋水仙堿：當(dāng)兩種藥物同時給藥時無需調(diào)整或ULORIC或秋水仙堿劑量。給予 ULORIC （每天1次40 mg）與秋水仙堿（每天2次0. 6 mg）導(dǎo)致非布索坦Cmax增加 12%和AUC24增高7%o此外給予秋水仙堿（每天2次0. 6 mg）與UL

34、ORIC （每天120 mg）導(dǎo)致秋水仙堿在AM和兩種劑量的Cmax或AUC小于11%變化。這些變化不 認為有臨床意義。蔡普生：當(dāng)兩藥同時給藥時無需對ULORIC或蔡普生調(diào)整劑量。給予ULORIC（每 天1次80 mg）與蔡普生（500 mg每天2次）導(dǎo)致非布索坦Cmax增加28%和AUC增 加40%。不認為增加有臨床意義。此外，蔡普生Cmax或AUC無顯著變化（小于2%）。口那朵美辛：當(dāng)這兩種藥物同時給藥不需襄調(diào)整或ULORIC或口那朵美辛的劑量。給 予ULORIC （80 mg每天1次）與呵口朵美辛（50 mg每天2次）不導(dǎo)致非布索坦或叩 口朵美辛Cmax或AUC的任何顯著變化（小于7%）

35、。氫氯睡嗪：帶與氫氯唾嗪同時給藥時無需調(diào)整ULORIC劑量。給予ULORIC（80 mg） 與氫氯睡嗪（50 mg）不導(dǎo)致非布索坦的Cmax或AUC任何臨床意義的變化（小于 4%）,而血清尿酸濃度實質(zhì)上無影響。華法林：當(dāng)與ULORIC同時給藥時無需調(diào)整華法林劑量。在健康受試者中給予 ULORIC（80 mg每天1次）與華法林對華法林藥代動力學(xué)無影響。IR和因子VII 活性也不受同時給予ULORIC影響。地昔帕明：與ULORIC同時-給予藥物是CYP2D6底物（例如地昔帕明）預(yù)期不需安 調(diào)整劑量。體外和體內(nèi)顯示非布索坦是CYF2D6的弱抑制劑。給予ULORIC（120 mg 每天1次）與地昔帕明

36、（25 mg）導(dǎo)致增加地昔帕明的Cmax （16%）和AUC （22%）,其 中伴2羥基地昔帕明至地昔帕明代謝比值減低17% （根據(jù)AUC） o13非臨床毒理學(xué)13. 1致癌性，致突變性，生育力損傷致癌性：在F344大鼠和B6c3F1小鼠中進行2年致癌性研究。在24mg/kg（在人 最大推薦劑量時80 mg/day時人血漿暴露的25倍）和在雄性大鼠和雌性小鼠中 18. 75 mg/kg（在80 mg/day時人血漿暴露的12. 5倍）,分別觀察到移行細胞乳頭 狀瘤和泌尿膀胱癌增加；泌尿膀胱腫瘤是繼發(fā)于腎和泌尿膀胱中結(jié)石形成。致突變性：在中國倉鼠肺纖維母細胞株體外.有和無代謝活化的染色體畸變分析

37、 中，非布索坦顯示陽性致突變反應(yīng)。在體外Ames試驗和在人外周血淋巴細胞， 和L5178Y小鼠淋巴瘤細胞株染色體畸變試驗，和體內(nèi)小鼠微核檢驗中，大鼠非 程序DA合成和大鼠骨髓細胞中，非布索坦為陰性。生育力損傷：非布索坦在口服劑量達48 mg/kg/day （約為人80 mg/day時血漿暴 露的35倍）對雄性和雌性大鼠的生育力和生殖行為無影響。.13. 2動物毒理學(xué)在比格犬中一項12-個月毒性研究在15 mg/kg （約為人在80 mg/day血漿暴露的 4倍），顯示黃嗯吟結(jié)晶的沉積和腎結(jié)石。在大鼠一項6個月研究在48 mg ./kg （約 為人在80 mg/day血漿暴露的35倍），注意到結(jié)

38、石形成的相似效應(yīng)，由于黃噂吟 結(jié)晶沉積。14臨床研究血清尿酸水平低于6 mg/dL是抗高尿酸血癥治療的目標并且已被確定為痛風(fēng)的適 當(dāng)治療。14.1在痛風(fēng)中高尿酸血癥的處理在三項隨機化，雙盲，對照試驗中在高尿酸血癥和痛風(fēng)患者中證實ULORIC的療 效。高尿酸血癥被定義為基線血清尿酸水平2 8 mg/dLo研究1隨機化患者至：每天ULORIC 40 mg,每天ULORIC 80 mg,或別嗯吟醇（對 估算肌酊清除率（Clcr） 2 60 mL/min患者每天300 mg或?qū)浪鉉lcr 2 30 mL/min和W 59 mL/min患者每天200 mg）。研究1時間為6個月。研究2隨機化患者至：安

39、慰劑，每天ULORIC 80 mg,每天ULORIC 120 mg,每天 ULORIC 240 mg或別喋吟醇（對基線血清肌酊Wl. 5 mg/dL患者每天300 mg或?qū)?基線血清肌酊高于1. 5 mg/dL和W 2 mg/dL患者每天100 mg）。研究2時間為6 個月。研究3, a 1-year study,隨機化患者至：每天ULORIC 80 mg,每天ULORIC 120 mg,或每天別口票吟醇300 mgo完成研究2和研究3受試者是納入至一項3期長 期延伸研究的合格者，其中受試者接受ULORIC治療三年。所有三項研究中，為預(yù)防爆發(fā)痛風(fēng)受試者接受蔡普生250 mg每天2次或秋水仙 堿0. 6 mg每天1次或2次。在研究1中預(yù)防時間是6個月；在研究2和研究3 中預(yù)防時間是8周。還在一項4周劑量范圍研究其中隨機化患者至：安慰劑，每天ULORIC 40 mg, 每天ULORIC 80 mg,或每天ULORIC