蒽環(huán)類藥物心臟毒性防治指南解讀 - 副本

1、 中國抗癌協(xié)會臨床腫瘤學(xué)協(xié)作專業(yè)委員會中國抗癌協(xié)會臨床腫瘤學(xué)協(xié)作專業(yè)委員會(CSCO)中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會蒽環(huán)類藥物心臟毒性防治指南解讀目 錄u 前言前言u 蒽環(huán)類藥物心臟毒性簡介蒽環(huán)類藥物心臟毒性簡介 （特征、機(jī)理、診斷、檢測）（特征、機(jī)理、診斷、檢測）u 蒽環(huán)類藥物心臟毒性的預(yù)防和處理蒽環(huán)類藥物心臟毒性的預(yù)防和處理u 小結(jié)小結(jié)前 言u蒽環(huán)類藥物治療血液淋巴系統(tǒng)腫瘤和實(shí)體腫瘤療效蒽環(huán)類藥物治療血液淋巴系統(tǒng)腫瘤和實(shí)體腫瘤療效確切。確切。u蒽環(huán)類藥物存在心臟毒性蒽環(huán)類藥物存在心臟毒性心臟毒性呈進(jìn)展性與心臟毒性呈進(jìn)展性與不可逆性，且不可逆性，且第第1 1次次使用就可能對心臟造成

2、損傷。使用就可能對心臟造成損傷。u早期監(jiān)測和提前預(yù)防蒽環(huán)心臟毒性顯得尤為重要。早期監(jiān)測和提前預(yù)防蒽環(huán)心臟毒性顯得尤為重要。傳統(tǒng)藥物：傳統(tǒng)藥物： 蒽環(huán)類藥物紫杉醇環(huán)膦酰胺 5-Fu等靶向藥物：靶向藥物：曲妥珠單抗VEGF抑制劑BCR-ABL 抑制劑等多種化療藥物具有心毒性Colomb0 A, et al. Curr Cardiol Rep. 2013 May;15(5):362. doi: 10.1007/s11886-013-0362-6柔紅霉素（柔紅霉素（DNRDNR）去甲氧柔紅霉素（去甲氧柔紅霉素（IDAIDA）鹽酸阿霉素（鹽酸阿霉素（ADM)ADM)表阿霉素（表阿霉素（EPIEPI）阿克

3、拉霉素（阿克拉霉素（ACMACM）米托蒽醌（米托蒽醌（MITMIT）吡喃阿霉素（吡喃阿霉素（THPTHP）脂質(zhì)體阿霉素脂質(zhì)體阿霉素脂質(zhì)體柔紅霉素脂質(zhì)體柔紅霉素脂質(zhì)體去甲氧柔紅霉素脂質(zhì)體去甲氧柔紅霉素 Meta 分析，18項(xiàng)研究納入，共49017例腫瘤患者，使用蒽環(huán)類治療的有22815例，其心臟毒性結(jié)果如下表所示： 中位隨訪9年結(jié)果蒽環(huán)類藥物心臟毒性發(fā)病率高類別類別發(fā)病率發(fā)病率95%可信區(qū)間可信區(qū)間臨床心毒性6%3%-9%亞臨床心毒性18%12%-24%研究結(jié)果表明：盡管化療方案不斷改良，心臟毒性發(fā)病率依然高，研究結(jié)果表明：盡管化療方案不斷改良，心臟毒性發(fā)病率依然高，尤其是亞臨床心毒性，其發(fā)病率

4、是臨床心毒性的尤其是亞臨床心毒性，其發(fā)病率是臨床心毒性的3倍，更應(yīng)得到臨倍，更應(yīng)得到臨床醫(yī)生的關(guān)注。床醫(yī)生的關(guān)注。Lotrionte M. Am J Cardiol. 2013 112(12):1980-1984. 急性淋巴細(xì)胞白血病患者使用蒽環(huán)治療急性淋巴細(xì)胞白血病患者使用蒽環(huán)治療5 5年后心肌變化（尸檢）年后心肌變化（尸檢）左圖：心肌纖維化，壞死；左圖：心肌纖維化，壞死； 右圖：心肌細(xì)胞空泡化右圖：心肌細(xì)胞空泡化典型病例蒽環(huán)類藥物心臟毒性的特征蒽環(huán)類藥物心臟毒性分類慢性慢性蒽環(huán)類藥物蒽環(huán)類藥物心臟毒性心臟毒性急性急性遲發(fā)性遲發(fā)性給藥后幾小時(shí)或幾天內(nèi)發(fā)生，給藥后幾小時(shí)或幾天內(nèi)發(fā)生，主要表現(xiàn)：

5、心內(nèi)傳導(dǎo)紊亂和心律失常，主要表現(xiàn)：心內(nèi)傳導(dǎo)紊亂和心律失常，極少數(shù)表現(xiàn)：心包炎和急性左心衰。極少數(shù)表現(xiàn)：心包炎和急性左心衰?；熁?年內(nèi)發(fā)生，年內(nèi)發(fā)生，表現(xiàn)：左心室功能障礙，最終導(dǎo)致心衰。表現(xiàn)：左心室功能障礙，最終導(dǎo)致心衰?；熀髷?shù)年發(fā)生，化療后數(shù)年發(fā)生，表現(xiàn)：心衰、心肌病及心律失常等。表現(xiàn)：心衰、心肌病及心律失常等。Drugs 2005; 65: 1005-1024.蒽環(huán)類藥物的最大累積劑量蒽環(huán)類藥物蒽環(huán)類藥物推薦最大累積劑量推薦最大累積劑量阿霉素（阿霉素（ADM）550 mg/m2（放射治療或合并用藥，（放射治療或合并用藥， 350-400 mg/m2）表阿霉素（表阿霉素（EPI）900-

6、1000 mg/m2（用過（用過ADM， 800 mg/m2）吡喃阿霉素（吡喃阿霉素（THP）950 mg/m2柔紅霉素（柔紅霉素（DNR）550 mg/m2去甲氧柔紅霉素（去甲氧柔紅霉素（IDA） 290 mg/m2阿克拉霉素（阿克拉霉素（ACM）2000 mg（ 用過用過ADM 800 mg ）米托蒽醌（米托蒽醌（MIT）160 mg/m2（用過（用過ADM等藥物，等藥物，35%35%細(xì)胞心肌纖維消失和胞質(zhì)空泡化：收縮纖維完全消失，細(xì)細(xì)胞心肌纖維消失和胞質(zhì)空泡化：收縮纖維完全消失，細(xì)胞器消失，細(xì)胞核變性胞器消失，細(xì)胞核變性Pediatr. Blood Cancer. 2005; 44:63

7、0-637.蒽環(huán)類藥物心臟毒性的監(jiān)測蒽環(huán)類藥物心臟毒性監(jiān)測方法方法方法優(yōu)點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)缺點(diǎn)缺點(diǎn)超聲心動圖顯示心臟形態(tài)和功能；病人不需接觸電離輻射；對監(jiān)測心臟收縮舒張功能更敏感LVEF檢測費(fèi)時(shí)，操作重復(fù)性差；對早期臨床前心臟病變不敏感；FS和LVEF受前后負(fù)荷影響放射性核素心室顯像術(shù)（MUGA） 很好地評估射血分?jǐn)?shù)；可評估局部室壁的運(yùn)動和舒張功能 侵入性病人接觸輻射，影響其重復(fù)性；低空間分辨率；不能顯示瓣膜功能；負(fù)荷超聲心動圖可檢測出靜息狀態(tài)下掩藏的心臟異常 非常規(guī)應(yīng)用生化標(biāo)記物肌鈣蛋白是監(jiān)測心肌損傷的高特異性和敏感性的標(biāo)記物；是潛在的有效的篩查工具關(guān)于臨床價(jià)值的數(shù)據(jù)比較有限磁共振成像 （MRI） 評估

8、心肌功能與損傷的有價(jià)值的工具 價(jià)格因素限制其應(yīng)用 CT圖像質(zhì)量與MRI相似 高輻射劑量，應(yīng)用受限心內(nèi)膜心肌活檢提供心臟毒性的組織學(xué)證據(jù)有創(chuàng)傷；需專家操作并解釋結(jié)果；只能檢測小樣本的心肌組織 ；在中國不適合進(jìn)行Annals of Oncology 2009; 20: 816827.生化標(biāo)志物u定義心肌損傷后，由于心肌細(xì)胞膜的通透性改變，而從心肌細(xì)胞內(nèi)流出，并進(jìn)入血液中被檢測出的大分子物質(zhì)。u理想的生化標(biāo)志物 特異性強(qiáng)：在心肌細(xì)胞中濃度高，在其它組織中濃度低 敏感性高：在心肌損傷后能快速釋放入血 窗口期長：在多日內(nèi)保持異常 簡單快捷：檢測方法成熟、檢測所需時(shí)間短1 1）cTn(cTn(心肌肌鈣蛋白

9、心肌肌鈣蛋白) T/I) T/I： 應(yīng)用蒽環(huán)類藥物化療的患者應(yīng)用蒽環(huán)類藥物化療的患者cTn的水平顯著增高，且的水平顯著增高，且與心臟舒張功能不全相關(guān)。與心臟舒張功能不全相關(guān)。在出現(xiàn)明顯的在出現(xiàn)明顯的LVEFLVEF變化前即可變化前即可早期監(jiān)測到。早期監(jiān)測到。Circulation 1997; 96:2641-2648. J Clin Oncol. 2001;19:27462753.生化標(biāo)記物2 2）BNP ( BNP ( 腦鈉肽腦鈉肽 ) )： 濃度與心衰程度相關(guān)，研究顯示癌癥患者接受蒽環(huán)類濃度與心衰程度相關(guān)，研究顯示癌癥患者接受蒽環(huán)類藥物治療期間藥物治療期間BNPBNP的升高與左室功能的損害

10、相關(guān)。的升高與左室功能的損害相關(guān)。 血生化標(biāo)記物作為抗腫瘤治療中的定期監(jiān)測評估，血生化標(biāo)記物作為抗腫瘤治療中的定期監(jiān)測評估，可鑒別心臟毒性的發(fā)生危險(xiǎn)：可鑒別心臟毒性的發(fā)生危險(xiǎn)：vTnITnI：化療結(jié)束時(shí)、結(jié)束后：化療結(jié)束時(shí)、結(jié)束后1212、2424、3636、72h72h和和1 1個(gè)月；個(gè)月；vBNPBNP：化療結(jié)束時(shí)、結(jié)束后：化療結(jié)束時(shí)、結(jié)束后72h72h，CC。Annals of Oncology 2010; 21 (5): v277v282化療藥物心臟毒性和放療相關(guān)心臟疾?。篍SMO臨床實(shí)踐指南左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)和縮短軸分?jǐn)?shù)（FS） v常用的監(jiān)測方法，區(qū)分危險(xiǎn)人群，預(yù)防心衰。常用的

11、監(jiān)測方法，區(qū)分危險(xiǎn)人群，預(yù)防心衰。vLVEFLVEF常低估心臟損傷，常低估心臟損傷，LVEFLVEF正常者也可有亞臨床正常者也可有亞臨床的心功能損傷。的心功能損傷。vLVEFLVEF對早期的亞臨床心臟疾病的檢測并不敏感。對早期的亞臨床心臟疾病的檢測并不敏感。Am J Clin Pathol 2008;130:688-695蒽環(huán)類藥物心臟毒性的預(yù)防和處理v預(yù)防蒽環(huán)心臟毒性預(yù)防蒽環(huán)心臟毒性 右丙亞胺可有效預(yù)防蒽環(huán)心臟毒性右丙亞胺可有效預(yù)防蒽環(huán)心臟毒性v減少蒽環(huán)心臟毒性減少蒽環(huán)心臟毒性 （1）限制蒽環(huán)類藥物累積劑量）限制蒽環(huán)類藥物累積劑量 （2）改變給藥方法）改變給藥方法 （3）使用脂質(zhì)體蒽環(huán)類藥物

12、）使用脂質(zhì)體蒽環(huán)類藥物保護(hù)心肌的策略蒽環(huán)和蒽烯二酮類似物（如蒽環(huán)和蒽烯二酮類似物（如EPIEPI，IDAIDA）聚乙二醇脂質(zhì)體藥物傳輸系統(tǒng)聚乙二醇脂質(zhì)體藥物傳輸系統(tǒng)（PLDPLD）天然天然抗氧化劑（抗氧化劑（GSH,VC+VEGSH,VC+VE，輔酶，輔酶Q10Q10）每周低劑量及延長持續(xù)滴注時(shí)間每周低劑量及延長持續(xù)滴注時(shí)間鈣離子拮抗劑（如維拉帕米）鈣離子拮抗劑（如維拉帕米）血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（如卡托普利）血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（如卡托普利）右丙亞胺右丙亞胺可有效預(yù)防蒽環(huán)類藥物心臟毒性可有效預(yù)防蒽環(huán)類藥物心臟毒性右丙亞胺有效的蒽環(huán)心臟毒性保護(hù)劑v19951995年，唯一被美國年，唯一被美國

13、FDAFDA批準(zhǔn)成為蒽環(huán)類藥物心臟毒性批準(zhǔn)成為蒽環(huán)類藥物心臟毒性保護(hù)劑。保護(hù)劑。v19991999年、年、20022002年、年、20082008年多次進(jìn)入年多次進(jìn)入美國腫瘤化療及放美國腫瘤化療及放療保護(hù)劑臨床操作指南療保護(hù)劑臨床操作指南。v20072007年，美國年，美國FDAFDA特批特批DZRDZR為蒽環(huán)藥物外滲時(shí)的搶救劑。為蒽環(huán)藥物外滲時(shí)的搶救劑。v2010-20132010-2013年，進(jìn)入年，進(jìn)入老年腫瘤老年腫瘤NCCNNCCN指南指南v2010-20122010-2012年，進(jìn)入年，進(jìn)入非霍奇金淋巴瘤非霍奇金淋巴瘤NCCNNCCN指南指南v20122012年，進(jìn)入中國白血病診療指

14、南年，進(jìn)入中國白血病診療指南 自由基自由基 線粒體線粒體蒽環(huán)類藥物蒽環(huán)類藥物游離態(tài)游離態(tài)FeFe3+3+ FeFe3+3+蒽環(huán)心臟損害及右丙亞胺保護(hù)作用機(jī)制右丙亞胺右丙亞胺水解反應(yīng)水解反應(yīng)水解反應(yīng)水解反應(yīng)右丙亞胺對轉(zhuǎn)移性乳腺癌接受蒽環(huán)化療的保護(hù)作用的多中心隨機(jī)對照右丙亞胺對轉(zhuǎn)移性乳腺癌接受蒽環(huán)化療的保護(hù)作用的多中心隨機(jī)對照期研究期研究Annals of Oncology 2006; 17: 614-622右丙亞胺不影響蒽環(huán)類療效右丙亞胺提高蒽環(huán)累積劑量，降低心衰發(fā)生率 本研究CHF 發(fā)生率僅為1.57%（5個(gè)病人） 【既往研究： CHF發(fā)生率單純化療：8-24%】Am J Cardiovasc

15、 Drug 2008;8:257-263 回顧分析了1993至2003年的318名乳腺癌患者Cardioprotective interventions for cancer patients receiving anthracyclines. Meta-analysis 8 個(gè)心臟保護(hù)藥物的隨機(jī)對照研究個(gè)心臟保護(hù)藥物的隨機(jī)對照研究:1. N-acetylcysteine ( 1 study; 54 pts ),2. phenetylamines ( 2 studies; 100 pts ), 3.coenzyme Q10 ( 1 study; 20 pts ),4.vitamin E C N

16、-acetylcysteine ( 1 study; 14 pts ) 5.L-Carnitine ( 1 study; 40 pts ) 6.Carvedilol ( 1 study; 50 pts ) 7.Amifostine ( 1 study; 28 pts )8.Dexrazoxane ( 10 studies; 1619 pts ). First seven mentioned cardioprotective agents： None of the individual studies showed a cardioprotective effect. Cochrane Data

17、base Syst Rev. 2011;6:3917META分析發(fā)現(xiàn)，分析發(fā)現(xiàn)，除右丙亞胺，其他心臟保護(hù)藥物對除右丙亞胺，其他心臟保護(hù)藥物對蒽環(huán)所致心臟毒性都無明顯的保護(hù)作用。蒽環(huán)所致心臟毒性都無明顯的保護(hù)作用。右丙亞胺（DZR）使用方法及注意事項(xiàng)使用時(shí)間使用時(shí)間第1次使用蒽環(huán)類藥物前聯(lián)合應(yīng)用DZR，可以有效預(yù)防蒽環(huán)類藥物心臟毒性。使用劑量使用劑量DZR與蒽環(huán)類藥物的劑量比為10-20：1（推薦DZR:ADM=20:1,DZR:DNR=20:1,DZR:EPI=10:1, DZR:MIT=50:1,DZR:PLD=10:1）。使用方法使用方法用專用溶媒乳酸鈉配置后，再用0.9%氯化鈉或5%葡萄

18、糖注射液稀釋至200ml,快速靜脈輸注，30分鐘內(nèi)滴完，滴完后即刻給予蒽環(huán)類藥物。注意事項(xiàng)注意事項(xiàng)為確保全面實(shí)現(xiàn)右丙亞胺的心臟保護(hù)作用，在第1次使用蒽環(huán)類藥物治療時(shí)，即開始右丙亞胺治療，并且每次使用蒽環(huán)類藥物時(shí)都重復(fù)使用右丙亞胺治療。需避光保存，凍干藥物不得在25以上貯存，復(fù)溶藥物應(yīng)立即使用，如果不能立即使用，在2-8下貯存不得超過6小時(shí)。為避免在注射部位出現(xiàn)血栓性靜脈炎，右丙亞胺不得在乳酸鈉溶液稀釋之前輸注。心臟毒性的治療1、對癥處理、對癥處理2、心衰應(yīng)常規(guī)聯(lián)用、心衰應(yīng)常規(guī)聯(lián)用3種藥物：種藥物：u 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）u 血管緊張素受體拮抗劑（血管緊張素受體拮抗劑（ARB）u -受體阻滯劑受體阻滯劑3、心臟保護(hù)劑、心臟保護(hù)劑 如果蒽環(huán)類藥物治療后心超顯示左心室功能障礙，如果蒽環(huán)類藥物治療后心超顯示左心室功能障礙，即使未表現(xiàn)出臨床癥狀，也必須進(jìn)行內(nèi)科治療，即使未表現(xiàn)出臨床癥狀，也必須進(jìn)