第四章藥理學(xué)

1、第四章藥理學(xué)第一節(jié)藥理學(xué)的性質(zhì)與任務(wù) 研究藥物與機(jī)體 （包括病原體） 相互作用的規(guī)律及其原理， 是為臨床合理用藥防治疾病提供 基本理論的醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)學(xué)科。一、藥理學(xué)的概念及與其他學(xué)科的關(guān)系（一）藥理學(xué)（ pharmacology）的概念 藥理學(xué)研究目的為開(kāi)發(fā)研究新藥或新劑型提供實(shí)驗(yàn)資料 闡明藥物作用機(jī)制，進(jìn)一步了解機(jī)體的生理生化過(guò)程的本質(zhì)主要包括： 有機(jī)體有機(jī)體藥物藥物藥動(dòng)學(xué)藥動(dòng)學(xué) 藥效學(xué)藥效學(xué)藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué) , 簡(jiǎn)稱藥效學(xué)，研究在藥物影響下機(jī)體功能如何發(fā)生變化， 即研究藥物的生化、生理作用和藥物的作用機(jī)理 。（二）藥理學(xué)與其他學(xué)科的關(guān)系 藥理學(xué)又是一門(mén)臨床應(yīng)用科學(xué)藥理學(xué)首先是一門(mén)基礎(chǔ)科學(xué)文本框

2、: 它應(yīng)用生物化學(xué)、生理學(xué)、生物學(xué)以及其他許多生 物科學(xué)分支的知識(shí)、 概念和技術(shù)在整體、 器官、 細(xì)胞或分子水平上研究藥物在任何一種動(dòng)物 的動(dòng)態(tài)過(guò)程及其發(fā)揮的作用。因此 , 藥理學(xué)是以生理學(xué)、生化學(xué)、病理學(xué)等為基礎(chǔ)的橋梁學(xué) 科。 例如臨床上對(duì)于心絞痛治療二、藥理學(xué)發(fā)展簡(jiǎn)史（一）本草階段，或稱藥物學(xué)階段 這個(gè)階段的主要內(nèi)容是用文字記錄了人類從史前以來(lái)用藥物治療疾病的經(jīng)驗(yàn)。神農(nóng)本草經(jīng) ，本草綱目收載藥物 1892 種，對(duì)藥物的生態(tài)、形態(tài)、性味、功能作了比 較系統(tǒng)的記述。希臘蓋倫（ Galen，公元 130-200 ，實(shí)驗(yàn)藥理學(xué)的創(chuàng)始標(biāo)志著這一階段的開(kāi)端。（二）近代藥理學(xué)階段 化學(xué)治療學(xué)藥理學(xué)與合成

3、化學(xué)的密切關(guān)系， 使藥理學(xué)和制藥化學(xué)工業(yè)結(jié)成不可分離的伙伴 文本框 : 藥理學(xué)逐漸形成。一些生理學(xué)家觀察和證實(shí)了化學(xué)成分的藥效和毒性 意大利生理學(xué)家通過(guò)對(duì)千余種藥物進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)認(rèn)為天然藥物都有其活性 德國(guó)學(xué)者用狗證明嗎啡有鎮(zhèn)痛作用法國(guó)學(xué)者用青蛙證明士的寧作用于脊髓Clark 推廣 Langley 和 Ehrlich 倡議的受點(diǎn)（體）學(xué)說(shuō)化學(xué)治療藥物和抗生素的發(fā)現(xiàn)，以及20 世紀(jì)五十和六十年代了新藥“爆炸”性發(fā)展，刺激了藥理學(xué)對(duì)藥物構(gòu)效關(guān)系、作用機(jī)制和體內(nèi)代謝過(guò)程的研究我國(guó)近代藥理學(xué)進(jìn)展始于 20 世紀(jì) 20年代化學(xué)學(xué)科的發(fā)展如從麻黃中分離提取的麻黃堿 確定為麻黃的有效成分由此開(kāi)發(fā)出一系列的抗哮

4、喘藥和升壓藥 陳克恢 （1898 1988） ，藥理學(xué)家。長(zhǎng)期致力于中藥藥理研究，是 20 世紀(jì)國(guó)際藥理學(xué)的一代宗師，也是現(xiàn)代中藥藥理學(xué)研 究的創(chuàng)始人。文本框 : 三、現(xiàn)代藥理學(xué)階段（三）現(xiàn)代藥理學(xué)階段臨床藥理學(xué)形成 從大量天然和合成化合物中篩選出來(lái)的藥物還要求經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的臨床試用的評(píng)價(jià)定量藥 理學(xué)和臨床藥理學(xué)的發(fā)展使藥理學(xué)成為在基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)科學(xué)中最早和最多應(yīng)用生物統(tǒng)計(jì)學(xué)的學(xué) 科。從藥理學(xué)科發(fā)展起來(lái)的受點(diǎn) （體）學(xué)說(shuō)自上個(gè)世紀(jì)七十年代已經(jīng)成為包括臨床醫(yī)學(xué)在內(nèi) 的生物醫(yī)學(xué)和藥學(xué)科學(xué)所有共有的基礎(chǔ)理論。三、藥理學(xué)分支向不同生理系統(tǒng)或病理系統(tǒng)發(fā)展的如神經(jīng)藥理學(xué)、 心血管藥理學(xué)、 平滑肌藥理學(xué)、 激素 藥理

5、學(xué)、生殖藥理學(xué)、化學(xué)治療學(xué)、免疫藥理學(xué)。向宏觀發(fā)展的藥理學(xué)分支如臨床藥理學(xué) （包括藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)） 、中藥藥理學(xué)。 向微觀發(fā)展的藥理學(xué)分支如 細(xì)胞藥理學(xué)，細(xì)胞電藥理學(xué)、分子藥理學(xué)和 受體藥理學(xué)第二節(jié) 藥理學(xué)研究?jī)?nèi)容臨床上醫(yī)生遵循藥效學(xué)與藥動(dòng)學(xué)的基本原則 , 根據(jù)病人的病情選擇合適的藥物， 使藥物 在其體內(nèi)達(dá)到最佳效應(yīng)濃度， 而且不良反應(yīng)最小， 以達(dá)到最佳治療目的。 了解了藥物濃度和 效應(yīng)之間的關(guān)系，臨床醫(yī)師就可以針對(duì)每個(gè)病人的具體的生理或病理狀態(tài)調(diào)整藥物 的使用一、藥效動(dòng)力學(xué) （ pharmacodynamics）對(duì)藥物作用和作用機(jī)制的研究。 闡明藥物作用及其作用機(jī)制以及研究藥物作用與

6、劑量間的關(guān) 系和規(guī)律其目的在于為臨床合理用藥和研制新的、療效更好的藥物提供堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。 是指藥物對(duì)機(jī)體生理、生化機(jī)能所引起的變化或效應(yīng) .（一）藥物作用1、藥物作用的選擇性 ：是指機(jī)體的各組織器官對(duì)藥物的敏感性不同。 它是藥物分類的依據(jù)。 原因：藥物與組織親和力大 組織細(xì)胞對(duì)藥物的反應(yīng)性高。 意義：選擇性高 ,活性高 ,針對(duì)性強(qiáng)；選擇性低 ,作用廣 ,針對(duì)性不強(qiáng) ,不良反應(yīng)多。藥物作用的一般規(guī)律：選擇性和兩重性2、藥物作用的兩重性治療作用不良反應(yīng)對(duì)因治療：針對(duì)病因治療。 用抗菌藥殺滅病原微生物，以控制傳染病 對(duì)癥治療：用藥改善疾病癥狀。 用解熱鎮(zhèn)痛藥使發(fā)熱病人體溫下降文本框 : 急則治標(biāo) ,緩

7、則治本 ,二者同等重要 某些情況下應(yīng)標(biāo)本兼治。1）副作用 藥物在治療量時(shí) ,出現(xiàn)的與治療目的無(wú)關(guān)的不適反應(yīng)。2）毒性反應(yīng) 藥物在體內(nèi)達(dá)到最小中毒量時(shí) ,引起的不良反應(yīng)。3）變態(tài)反應(yīng) （過(guò)敏反應(yīng) ）機(jī)體受藥物刺激時(shí) ,發(fā)生的異常免疫反應(yīng)。 （PC）（ 2）不良反應(yīng) 是指引起生理生化過(guò)程紊亂或結(jié)構(gòu)改變等危害機(jī)體的作用。5）后遺效應(yīng) 停藥后血藥濃度降至有效濃度以下時(shí)， 仍有殘留的生物效應(yīng)。 文本框 : 6）特質(zhì) 反應(yīng) 大半是由于個(gè)體生化機(jī)制異常所致， 多與遺傳有關(guān)。 文本框 : 4）停藥反應(yīng) 是指突然停 藥后原有疾病的加劇， 又稱回躍反應(yīng)， 例如長(zhǎng)期服用可樂(lè)定降壓， 停藥次日血壓將激烈回升。（二）作

8、用機(jī)制它是對(duì)藥物為什么起作用和怎樣起作用所做的某種推理和解釋。 也包括藥物產(chǎn)生作用或 效應(yīng)的初始作用部位或關(guān)鍵部位的闡明。1、從藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)探討其作用 ，可將藥物分成結(jié)構(gòu)特異性藥物、結(jié)構(gòu)非特異性藥物。 結(jié)構(gòu)非特異性藥物 ：其作用主要取決于分子的物理或物理化學(xué)性質(zhì)結(jié)構(gòu)特異性藥物 ：產(chǎn)生生物活性的類型和強(qiáng)度主要是因?yàn)榛瘜W(xué)結(jié)構(gòu)的特異性。 這類藥物的化學(xué)反應(yīng)性、分子形狀、體積和表面積、立體化學(xué)狀況、功能基配置、電荷分布（共軛或誘導(dǎo)效應(yīng)） ，以及同受體結(jié)合的可能模式，都會(huì)對(duì)活性產(chǎn)生不同程度的影響2、受體學(xué)說(shuō)（1）受體研究的由來(lái)（2）受體的基本概念與特性 是存在于細(xì)胞膜或細(xì)胞內(nèi)的能與特異性配體結(jié)是存在于

9、細(xì)胞膜或細(xì)胞內(nèi)的能與特異性 配體結(jié)合， 并可進(jìn)一步引起生物效應(yīng)的大分子化合物如蛋白合， 并可進(jìn)一步引起生物效應(yīng)的 大分子化合物如蛋白質(zhì)、核酸等。質(zhì)、核酸等。3、受體的分類 （與 G 蛋白偶聯(lián)的受體）（三）藥物的量效關(guān)系 藥理效應(yīng)與劑量在一定范圍內(nèi)成比例，即劑量-效應(yīng)關(guān)系。1量反應(yīng)藥理效應(yīng)是連續(xù)增減的量變?nèi)?: 心率、血壓、尿量、血糖濃度等。 2質(zhì)反應(yīng)有些藥理效應(yīng)只能用全或無(wú)、陽(yáng)性或陰性表示3. 半數(shù)有效量能引起 50% 陽(yáng)性反應(yīng)或 50%最大效應(yīng)的濃度或劑量 ,分別用半數(shù)有效濃度 （EC50）及半數(shù) 有效劑量（ ED50 ）表示。如果效應(yīng)指標(biāo)為死亡則可改用半數(shù)致死濃度（LC50） 、半數(shù)致死劑

10、量（ LD50 ）表示?？梢杂眠@些指標(biāo)比較兩藥的可以用這些指標(biāo)比較兩藥的作用強(qiáng)度和毒性 大小。作用強(qiáng)度和毒性大小。4. 治療指數(shù) （TI）TI =LD50/ED50 此數(shù)值越大越安全安全指數(shù) =LD5/ED95 二、藥物體內(nèi)過(guò)程與藥物代謝動(dòng)力學(xué)（一）藥物的體內(nèi)過(guò)程 血藥濃度隨時(shí)間而變化的規(guī)律進(jìn)行研究 它不僅是現(xiàn)代藥理學(xué)的重要組成部分， 而且在新藥設(shè)計(jì)、 提高療效與減少毒性、 優(yōu)選用 藥方案與改進(jìn)藥物劑型等方面都具有重要的理論指導(dǎo)意義1 藥物通過(guò)生物膜的轉(zhuǎn)運(yùn)（） 被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) ： 分子量小、脂溶性大的、極性小的藥物容易以這種方式通過(guò)。 特點(diǎn)：（1） 由高濃度側(cè)向低濃度側(cè)轉(zhuǎn)運(yùn)（2）速度與膜兩側(cè)濃差成正

11、比（3）不消耗 ATP（4）無(wú)載體 三種類型：簡(jiǎn)單擴(kuò)散 、易化擴(kuò)散 、濾過(guò)（） 主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)2 吸收 吸收速率主要取決于藥物的理化性質(zhì)、 劑型、 劑量與給藥途徑， 可供吸收部位的面積與 血流量等 首過(guò)效應(yīng)如果藥物在腸腔內(nèi)不被破壞，經(jīng)胃腸道吸收的藥物都要經(jīng)過(guò)腸粘膜與門(mén)靜脈而進(jìn)入肝 臟。首過(guò)消除是指某些藥物經(jīng)腸壁或肝臟轉(zhuǎn)化使其進(jìn)入體循環(huán)藥量減少的一種現(xiàn)象。 口腔吸收、直腸吸收沒(méi)有首過(guò)效應(yīng)3 分布 藥物在體內(nèi)的分布多數(shù)是不均勻的， 并且處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)中， 即隨藥物的吸收與排泄 不斷變化著。藥理作用強(qiáng)度取決于藥物在靶器官的濃度。.與血漿蛋白結(jié)合藥物的體內(nèi)再分布 （sodium thiopental） ：

12、藥物首先分布到血流豐藥物首先分布到血流豐富的組織器官，然后再向分布容積大的組織轉(zhuǎn)移， 稱之為富的組織器官， 然后再向分布容積大的組織轉(zhuǎn)移， 稱之為 重分布。重分布。.體內(nèi)屏障血腦屏障 （阿托品季銨化變?yōu)榧谆⑼衅泛蟛荒芡ㄟ^(guò)血腦屏障）胎盤(pán)屏障4 生物轉(zhuǎn)化 藥物在體內(nèi)發(fā)生的化學(xué)結(jié)構(gòu)改變。（1）第一相反應(yīng)：氧化、還原、水解。 （2）第二相反應(yīng)：結(jié)合（與葡萄糖醛酸、硫酸、乙?；?、氨基酸、谷胱甘肽、甲基等） 意義5 排泄 腎臟是大多數(shù)藥物排泄的重要器官，經(jīng)膽汁排泄也較重要，某些藥物也可從肺、乳腺、 唾液腺或汗腺排出。進(jìn)行肝腸循環(huán)的藥物排泄減慢， 抑制肝腸循環(huán)可促進(jìn)藥物排泄。 如強(qiáng)心甙中毒時(shí)可用考 來(lái)烯胺

13、來(lái)抑制肝腸循環(huán)，促進(jìn)藥物排泄。（二）藥物代謝動(dòng)力學(xué) 估價(jià)藥物的治療和毒性作用 選擇和調(diào)整藥物劑量和給藥間隔時(shí)間1. 體內(nèi)藥量變化的時(shí)間過(guò)程藥時(shí)曲線2 生物利用度 bioavailability 指藥物吸收進(jìn)入血液循環(huán)的程度和速度。生物利用度是描述藥物吸收過(guò)程的總結(jié)果， 與吸收并不是同義詞。 因?yàn)橛袝r(shí)藥物吸收盡 管很完全，但由于首過(guò)消除的影響，生物利用度也可以很低。制劑中的差異， 使不同工廠生產(chǎn)或同一工廠生產(chǎn)不同批號(hào)的同一產(chǎn)品， 生物利用度可以 不同。 藥物自血漿的消除是指進(jìn)入血液循環(huán)的藥物由于分布、代謝和排泄， 其血中濃度不斷衰減的過(guò)程。（1） 一級(jí)消除動(dòng)力學(xué) 其消除速率與血藥濃度成正比，即單

14、位時(shí)間內(nèi)按恒定比例消除。（2） 零級(jí)消除動(dòng)力學(xué) 是指血藥濃度按恒定消除速度進(jìn)行消除，與血藥濃度無(wú)關(guān)，又稱定量消 除。在多數(shù)情況下， 零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除是由于體內(nèi)藥量過(guò)大， 機(jī)體只能以最大能力將藥物消除。 例如飲酒過(guò)量時(shí)，一般常人只能以每小時(shí)10 毫升乙醇恒速消除。當(dāng)血藥濃度降至最大消除能力以下時(shí)，則按一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除。3. 藥物消除動(dòng)力學(xué)4 表觀分布容積 Vd5 清除率指單位時(shí)間內(nèi)藥物自體內(nèi)完全消除的表觀分布容積分?jǐn)?shù)， 即單位時(shí)間內(nèi)多少容積血中藥 量被消除。是指在體內(nèi)達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡時(shí)血藥濃度（c）與體內(nèi)藥量 （D） 的比值：Vd=D/c 它反映藥物在體內(nèi)分布范圍或藥物與組織中生物大分子結(jié)合的程度。多次

15、恒速給藥 臨床治療為了維持有效血藥濃度， 通常采用等劑量等時(shí)間間隔多次重復(fù)給藥。 這種給藥 方法的藥時(shí)曲線， 開(kāi)始呈峰值與谷值交替組成的鋸齒形上升， 然后逐漸趨于平穩(wěn)， 并保持在 一定水平范圍內(nèi)呈鋸齒形波動(dòng)。房室模型 應(yīng)用房室概念對(duì)藥物在體內(nèi)過(guò)程的特性描繪的模式圖， 以便建立相應(yīng)的數(shù)學(xué)公式， 求得 一系列的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)三藥物的毒理學(xué) 毒理學(xué)（ toxicology ）是研究藥物的毒性、入侵途徑、中毒機(jī)理、病理過(guò)程，為診斷、 治療、預(yù)防中毒及制定有關(guān)衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)提供依據(jù)的一門(mén)科學(xué)。 毒理學(xué)也包括對(duì)非藥用的化學(xué)品 的研究， 如殺蟲(chóng)劑、 農(nóng)用化學(xué)品及環(huán)境污染給機(jī)體造成的毒害作用， 稱為工業(yè)毒理學(xué)和環(huán)境 毒理學(xué)。（一）一般毒理學(xué)方法 急性毒性 LD50 測(cè)定法該法用于了解受試物對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的死亡、 中毒現(xiàn)象、 靶器官等最初的毒性作用。 這是一 種相當(dāng)粗的半數(shù)致死量的測(cè)定， 但它對(duì)受試物毒興奮劑、 毒性靶器官、 異常現(xiàn)象的發(fā)生率和 嚴(yán)重程度具有重要的參考價(jià)值。（二）長(zhǎng)期毒性 長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)是觀察受試物連續(xù)多次給與動(dòng)物后， 大量受試物的蓄積對(duì)機(jī)體產(chǎn)生嚴(yán)重的 毒性反應(yīng)。 該方法是評(píng)價(jià)受試物重復(fù)給藥后對(duì)動(dòng)物的中毒反應(yīng)和嚴(yán)重程度、 靶器官損害或可 逆性以及確定動(dòng)物無(wú)毒劑量的可靠方法， 它是評(píng)價(jià)新藥安全性的一種重要手段， 其他任何試 驗(yàn)都難以取代動(dòng)物長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)。1 大鼠（小鼠、狗、猴等）長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)。2