大腸癌個治療實踐與探討

1、department of medical oncology, jiangsu province institute of cancer research大腸癌是常見惡性腫瘤之一，在世界范圍內(nèi)西方發(fā)達國家為明顯高發(fā)地區(qū)，美國大腸癌發(fā)病率至今仍居其腫瘤發(fā)病的第三位。我國大腸癌發(fā)病率在80年代初遠低于美國，約相差3倍以上。但近年來我國大腸癌發(fā)病率增長幅度呈持續(xù)上升趨勢，大城市的發(fā)病率已達惡性腫瘤發(fā)病的第三位、農(nóng)村為第五位，均較20年前增高。20062008年，江蘇省腫瘤醫(yī)院收住大腸癌新病例數(shù)：外科：1113例；內(nèi)科：1216例；放療科：285例近半個世紀(jì)來，盡管外科手術(shù)學(xué)有了很大進步，但大腸癌的生

2、存率仍沒有較大提高。大約33%的病人會出現(xiàn)復(fù)發(fā)，近半數(shù)病人死于轉(zhuǎn)移?；熞殉蔀榇竽c癌綜合治療的一個重要組成部分。 已經(jīng)批準(zhǔn)用于大腸癌治療的藥物已經(jīng)批準(zhǔn)用于大腸癌治療的藥物5-fluorouracil5-fluorouracilfolinic acidleucovorinirinotecancampto or camptosaroxaliplatineloxatinbevacizumabavastincetuximaberbituxs1capecitabinexelodauracil/tegafuruftraltitrexed羥羥基喜基喜樹堿樹堿hcpt概述概述概述概述 化療藥物在毒性和抗瘤作用

3、方面表現(xiàn)出明顯的個體差異，因此對具體的個體而言，就很難選擇出最佳的治療方案。 遺傳變異是影響治療療效和毒性的一個重要因素。 藥物代謝酶、膜運轉(zhuǎn)蛋白、治療靶點相關(guān)基因編碼發(fā)生的遺傳改變是鑒別藥物異常藥代學(xué)或藥效學(xué)高危病人的有效工具。氟尿嘧啶相關(guān)代謝酶基因多態(tài)氟尿嘧啶相關(guān)代謝酶基因多態(tài)與大腸癌化療療效的關(guān)系與大腸癌化療療效的關(guān)系5 5氟尿嘧啶是治療大腸癌最有效、最常氟尿嘧啶是治療大腸癌最有效、最常用的化療藥物之一。與其它藥物組成了多種有用的化療藥物之一。與其它藥物組成了多種有效的化療方案。效的化療方案。l lf f、f folfoxolfox、f folfriolfri方案方案 fdump: 5-

4、氟尿嘧啶脫氧核苷5-單磷酸鹽 fdurd: 5-氟尿嘧啶脫氧核苷 ms:蛋氨酸合酶 mthfr: 亞甲基四氫葉酸還原酶 thf: 四氫葉酸 tk: 胸腺嘧啶脫氧核苷激酶 tp: 胸腺啶磷酸化酶 tyms(ts): 胸苷酸合成酶 5,10-ch2-thf: 5,10-亞甲基四氫葉酸 5-ch3-thf: 5-甲基四氫葉酸 5-fu: 5-氟尿嘧啶 dhf: 二氫葉酸; dhfr:二氫葉酸還原酶 dhfu: 二氫氟尿嘧啶 dpyd: 二氫嘧啶脫氫酶 dtmp: 脫氧胸苷5-單磷酸鹽 dump: 脫氧尿苷5-單磷酸鹽5氟尿嘧啶代謝途徑胸苷酸合成酶（胸苷酸合成酶（tsts）基因多態(tài)與基因多態(tài)與5 5f

5、ufu療效療效關(guān)系關(guān)系與5fu化療療效相關(guān)的基因多態(tài)存在于ts基因的5區(qū)和3utr區(qū)。ts基因起動子5區(qū)的28bp序列重復(fù)多態(tài)(ts2r 和ts3r) 將影響基因的表達。2r表現(xiàn)為ts基因低表達，3r表現(xiàn)為ts基因高表達。3區(qū)6bp表現(xiàn)出細胞內(nèi)ts基因低表達。3r/3r的mrna表達是2r/2r的36倍。3r/3r的mrna表達是2r/3r的21倍。2856的3r等位基因上存在gc的單核苷酸多態(tài)，2r/3g、3c/3g、3g/3g) mrna高表達，高表達，2r/2r、2r/3c 、 3c/3c mrna低表達。 no. of patients (%) genotypes no. of pat

6、ients (%) respondersa (n=34) non-respondersa (n=46) p-value ts 5-utr 2r/2r 16 (20)10 (30)6 (13) 2r/3r 38 (47)14 (40)24 (52)0.19 3r/3r 26 (33)10 (30)16 (35) ts 5-utr b 2r/2r, 2r/3c, 3c/3c 48 (60)26 (76)22 (48)0.011 2r/3g, 3c/3g, 3g/3g 32 (40)8 (24)24 (52) ts 3-utr -6/-6 30 (38)11 (32)19 (41) -6/+6 40

7、 (50)20 (59)20 (44)0.37 +6/+6 10 (12)3 (9)7 (15) liver-only metastatic colorectal cancer patients and thymidylate synthase polymorphisms for predicting response to 5-fluorouracil-based chemotherapy 。br j cancer. 2008 sep 2;99(5):716-21. 亞甲基四氫葉酸還原酶（mthfr）基因多態(tài)與5fu療效關(guān)系mthfr基因最常見的是c677t和a1298c多態(tài)。前者在677位

8、點發(fā)生ct改變，使酶活性顯著降低，后者在1298位點發(fā)生ac改變，也影響酶的活性，多態(tài)使體內(nèi)5，10-mthf水平升高，增強5-fu的抗瘤作用。結(jié)腸癌和乳腺癌細胞株的實驗室研究中發(fā)現(xiàn)mthfr基因c677t的多態(tài)性將影響葉酸的濃度和在細胞內(nèi)的分布，同時改變癌細胞的生長和對化療的敏感性。因此研究mthfr基因的多態(tài)性對預(yù)測癌細胞對5-fu的敏感性可能具有較高的臨床價值。 kaplanmeier survival curves for patients in relation to (a) mthfr c677t polymorphism (log rank=0.01, p=0.92) and (

9、b) mthfr a1298c polymorphism (log rank=10.67, p=0.001) kaplanmeier survival curves for patients after 5-fu-based chemotherapy (n=135) in relation to the mthfr c677t genotypes (log rank=3.86, p=0.05) and mthfr a1298c genotypes (log rank=6.82, p=0.009) association of polymorphisms mthfr c677t and a129

10、8c with risk of colorectal cancer, genetic and epigenetic characteristic of tumors, and response to chemotherapy . int j colorectal dis. 2010 feb;25(2):141-51 mthfr gene polymorphism and response (79 patients )mthfr, methylenetetrahydrofolate reductase.& # : p = 0.04 mthfr gene polymorphismtotal

11、 no. of patientsno. of patients%no. of patients%c677t cc1134216632 ct821307938 tt6673339a1298c aa1739276144 ac725217528 cc3375638journal of clinical oncology, vol 23, no 7 (march 1), 2005: pp. 1365-1369 二氫嘧啶脫氫酶基因多態(tài)性5-fu在體內(nèi)的清除模式為分解代謝，與尿嘧啶的降解相同。在 肝 臟 內(nèi) ， 超 過 8 0 % 的 5 - f u 被 其 分 解 代 謝 限 速 酶 二 氫 嘧 啶 脫

12、 氫 酶（dihydropyrimidine dehydrogenase, dpd）所滅活。dpd活性在不同個體中的波動范圍在8-21倍之間。dpd酶活性降低可導(dǎo)致5-fu分解代謝率下降，5-fu活性代謝產(chǎn)物增多，以致造血系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)及胃腸道毒性反應(yīng)增加 .大約3-5%的人群攜帶雜合性失活突變基因dpyd，0.1%攜帶dpd純合性失活突變。dpd的功能缺陷影響嘧啶的代謝，導(dǎo)致一系列臨床癥狀的出現(xiàn)，特別是神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。在dpd基因中已經(jīng)明確存在多個位點遺傳變異，等位基因ivs141位點ga (dpyd*2a)的突變，以該基因為模板轉(zhuǎn)錄的mrna缺少第14外顯子，翻譯出縮短55個氨基酸的dpd蛋

13、白缺乏酶的活性，并且立即被蛋白酶降解。早期研究表明，大約25%的病人在5-fu治療后出現(xiàn)3-4度毒性反應(yīng)的腫瘤患者攜帶雜合性dpyd2a等位基因。 dpyd wt/*2ano.%toxicity (overall )or :4.67 ;95% ci: 1.54 to 14.2, p=.010* grade 3 to 4 6 5.5 grade 0 to 2 7 1.2 diarrhea or:3.3 ,95% ci: 0.9 to 12.3 ,p =ns* grade 3 to 4 3 5.1 grade 0 to 2 10 1.6 mucositis or: 5.8 ,95% ci: 1.7

14、1 to 19.4 ,p =.013* grade 3 to 4 4 7.7 grade 0 to 2 9 1.4 leucopenia or: 10.19 ,95% ci: 3.0 to 35.1 ,p =.0021* grade 3 to 4 4 12.5 grade 0 to 2 9 1.4 *compared with dpyd wt/wt.role of genetic and nongenetic factors for fluorouracil treatment-related severe toxicity: a prospective clinical trial by t

15、he german 5-fu toxicity study group j clin oncol. 2008 may 1;26(13):2131-8 uridine phosphorylasecpt-11 在體內(nèi)通過羧酸酯酶的作用轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物sn-38，肝臟內(nèi)的尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶1a1（ugt1a1）使sn-38轉(zhuǎn)化為極性更強的失活化合物葡萄糖醛基化sn-38。腹瀉和白細胞減少癥是cpt-11的主要不良反應(yīng)，與sn-38的水平正相關(guān)。ugt1a1的表達具有很高的變異。研究顯示sn-38的葡萄糖醛基化率在不同個體中的差異最高達50倍。最常見的變異為在啟動子去tata盒中插入一個雙核

16、苷酸（ta），產(chǎn)生等位基因ugt1a128，它可使sn-38的葡萄糖醛基化下降，從而引起體內(nèi)活性sn-38的顯著升高，增加毒副作用發(fā)生和程度。也有研究發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的毒性反應(yīng)只發(fā)生在攜帶ugt1a128雜合子和ugt1a128純合子患者，ugt1a1基因型與中性粒細胞絕對計數(shù)顯著相關(guān)。回顧性研究發(fā)現(xiàn)：在出現(xiàn)嚴(yán)重的腹瀉或中性粒細胞減少患者中，在出現(xiàn)嚴(yán)重的腹瀉或中性粒細胞減少患者中，15%15%病例為病例為ugt1a128ugt1a128純合子或純合子或31%31%為雜合子為雜合子攜帶者。攜帶者。無明顯毒副反應(yīng)發(fā)生的患者中無明顯毒副反應(yīng)發(fā)生的患者中ugt1a128ugt1a128純合子和雜合子攜帶者分別

17、僅占純合子和雜合子攜帶者分別僅占3%3%和和11%11%。因此，對患者進行ugt1a1基因型的鑒定，有助于臨床對cpt-11嚴(yán)重毒副反應(yīng)的預(yù)測。ugt1a1 status correlation with irinotecan-associated toxicity and treatment efficacyauthorntumourctx scheduleugt1a1nhaematotoxicitygrade 3/4delayed diarrhoeagrade 3/4cote et al.89 crc cpt-11 180 mg/m2 q2w +5-fu/lv wt(6/7) (7/7)

18、4250 8 16 25 50 p = 0.06 16 27 25 p = 0.31 rouits et al.75 crc cpt-11 85 mg/m2 q1w, 180 mg/m2 q2w +5-fu/lv wt(6/7)(7/7) 4147 9 10 40 71 p = 0.001 13 20 29 ns marcuello et al.95 crc cpt-11 + 5-fu/tomudex 80 mg/m2 q1w, 180 mg/m2 q2w, 350 mg/m2 q3w wt (6/7) (7/7) 424711 15 27 40 p =0.2 17 33 70 p = 0.0

19、05 mcleod et al. 520 crc ifl (cpt-11 : 125 mg/m2 d 1, 8, 15, and 22 every 6 weeks), reduced dose 100 mg/m2, irox (cpt-11: 200 mg/m2 q3w), folfox wt(6/7)(7/7)4644914.818.236.2p =0.007(neutropenia grade 4)ns roth et al. 628 crc 5-fu/lv or 5-fu/lv + cpt-11 (cpt-11: 180 mg/m2 q2w) wt (6/7)(7/7) 44 4313

20、25.5 25.9 44.8 p =0.006 (6/6 6/7 7/7) 16.0 10.7 8.0 p =0.02 (6/6 6/7 7/7) liu et al.128 mcrc cpt-11 180 mg/m2 q2w +5-fu/lv wt(6/7) (7/7) 79.715.6 4.7 4.9 53.8 p 0.01 5.9 26.9 p 0.01 wild-type krasmutated kras npts or(n)rr( %)npts or(n)rr( %)amado et alpanitumumab 124 21 17 84 0 0 freeman et alpanitu

21、mumab 38 4 11 24 0 0 benvenuti et alpanitumumab, cetuximab, or cetuximab+chemotherapy 32 10 31 16 1 6 moroni et alpanitumumab, cetuximab, or cetuximab+chemotherapy21 8 38 10 2 20 lievre et alcetuximab 65 26 40 24 0 0 khambata-ford et alcetuximab 50 5 10 30 0 0 finocchiaro et alcetuximab 49 13 27 32

22、2 6 cervantes et alcetuximab cetuximab+chemotherapy29 29 8 16 28551919 06032 lievre et alcetuximab orcetuximab+chemotherapy 17 11 65 13 0 0 di fiore et alcetuximab+chemotherapy 43 12 28 16 0 0 tejpar et alcetuximab+chemotherapy 47 17 21 30 0 0 bokemeyer et alcetuximab+chemotherapy 61 37 61 52 17 33

23、van cutsem et alcetuximab+chemotherapy 172 102 59 105 38 36 frattini et alcetuximab+chemotherapy 17 9 53 10 1 10 overall frequencyresponderp-valueno. of pts%no. of ptsrr(%)mthfr c677tc/c5531.81323.60.000c/t8850.92730.7t/t3017.32273.3mthfr a1298ca/a12270.55141.80.011a/c4928.21117.7c/c21.200.0ts 28bp

24、in 5utr2r/2r85.9225.00.4872r/3r4029.61845.03r/3r8764.43236.8ts 6bp in 3urt-6bp/-6bp6537.62538.50.044-6bp/+6bp7442.83141.9+6bp/+6bp3419.7617.6rr: response rate.西妥昔單抗聯(lián)合西妥昔單抗聯(lián)合folfir i方案治方案治療晚期大腸癌的臨床觀察療晚期大腸癌的臨床觀察2006 年6 月2008年12一、二線治療失敗的43例晚期大腸癌患者。以往治療： 25例folfox ，13 例folfiri ， 12例xelox。folfiri方案西妥昔單抗。cr 2例(46%) , pr 13例(302%) ,sd 21 例( 488% ) , pd 7 例( 163% ) 。rr 為349% (15 /43) ,dcr 837% (31 /38) 。k-ras基因分析提高治療療效基因分析提高治療療效 2009年對39例化療失敗的晚期胃腸癌進行k-ras基因狀態(tài)分析，大腸癌33例，胃癌6例。29例1213位點均未突變。 14例大腸和6例胃癌進行folfiri方案西