新藥制劑研究的毒理技術(shù)要求

1、新藥制劑研究的藥理毒理技術(shù)要求 程魯榕程魯榕 國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心 （僅代表個人觀點） 新藥制劑（改變劑型）新藥制劑（改變劑型） 的藥理毒理研究的藥理毒理研究 已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的 制劑的藥理毒理研究制劑的藥理毒理研究一、概述一、概述二、申報資料的基本要求二、申報資料的基本要求三、應(yīng)注意的問題三、應(yīng)注意的問題主要內(nèi)容主要內(nèi)容主要內(nèi)容主要內(nèi)容主要內(nèi)容主要內(nèi)容 新藥制劑（改變劑型）新藥制劑（改變劑型）新藥制劑（改變劑型）新藥制劑（改變劑型）新藥制劑（改變劑型）新藥制劑（改變劑型） 的藥理毒理研究的藥理毒理研究的藥理毒理研究的藥理毒理研究的藥理毒理研究的藥理毒理研究一、

2、 概述概述 新藥制劑新藥制劑 研究涉及范圍研究涉及范圍 新藥劑型研究的目的新藥劑型研究的目的新藥制劑研究涉及范圍新藥制劑研究涉及范圍 新藥制劑研究涉及范圍新藥制劑研究涉及范圍 藥物以制劑的形式用于臨床藥物以制劑的形式用于臨床 需要制備成相應(yīng)的劑型需要制備成相應(yīng)的劑型 制劑的安全、有效與劑型研究密切相關(guān)制劑的安全、有效與劑型研究密切相關(guān) 與新藥劑型有關(guān)的化學(xué)藥品分類與新藥劑型有關(guān)的化學(xué)藥品分類與新藥劑型有關(guān)的化學(xué)藥品分類與新藥劑型有關(guān)的化學(xué)藥品分類與新藥劑型有關(guān)的化學(xué)藥品分類與新藥劑型有關(guān)的化學(xué)藥品分類 注冊分類注冊分類5：改變國內(nèi)已上市銷售藥品的劑：改變國內(nèi)已上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥途

3、徑的制劑。型，但不改變給藥途徑的制劑。 - 不要求藥理毒理試驗不要求藥理毒理試驗 注意前提條件注意前提條件 注重考慮處方組成、安全范圍、工藝注重考慮處方組成、安全范圍、工藝 - 速、緩、控釋制劑應(yīng)與普通制劑（最好速、緩、控釋制劑應(yīng)與普通制劑（最好 為原發(fā)廠家）比較單為原發(fā)廠家）比較單/多次給藥的多次給藥的pk 注冊分類注冊分類2：改變給藥途徑且尚未在國內(nèi)外上市銷：改變給藥途徑且尚未在國內(nèi)外上市銷售的制劑售的制劑. - 通常涉及劑型的改變通常涉及劑型的改變 藥效、一般藥理、急藥效、一般藥理、急/長毒給藥途徑與臨床一致。長毒給藥途徑與臨床一致。必要時提供與原途徑比較的必要時提供與原途徑比較的pk或

4、相關(guān)毒理，如局或相關(guān)毒理，如局部毒性或長毒（致突、生殖要求文獻(xiàn)？）部毒性或長毒（致突、生殖要求文獻(xiàn)？） 注冊分類注冊分類3（3）：改變給藥途徑并已在國外上市銷：改變給藥途徑并已在國外上市銷售的制劑售的制劑 藥理毒理要求提供文獻(xiàn)資料藥理毒理要求提供文獻(xiàn)資料 注意輔料對藥物吸收或局部毒性的影響注意輔料對藥物吸收或局部毒性的影響 必要時：必要時：pk或相關(guān)毒理研究或相關(guān)毒理研究與新藥劑型有關(guān)的生物制品分類與新藥劑型有關(guān)的生物制品分類與新藥劑型有關(guān)的生物制品分類與新藥劑型有關(guān)的生物制品分類與新藥劑型有關(guān)的生物制品分類與新藥劑型有關(guān)的生物制品分類 注冊分類注冊分類注冊分類注冊分類注冊分類注冊分類1212

5、12：國內(nèi)外尚未上市銷售制品：國內(nèi)外尚未上市銷售制品：國內(nèi)外尚未上市銷售制品：國內(nèi)外尚未上市銷售制品：國內(nèi)外尚未上市銷售制品：國內(nèi)外尚未上市銷售制品的由非注射途徑改為注射途徑給藥，或局的由非注射途徑改為注射途徑給藥，或局的由非注射途徑改為注射途徑給藥，或局的由非注射途徑改為注射途徑給藥，或局的由非注射途徑改為注射途徑給藥，或局的由非注射途徑改為注射途徑給藥，或局部改為全身給藥的制品部改為全身給藥的制品部改為全身給藥的制品部改為全身給藥的制品部改為全身給藥的制品部改為全身給藥的制品 要求全套資料要求全套資料要求全套資料要求全套資料要求全套資料要求全套資料 注冊分類注冊分類注冊分類注冊分類注冊分類

6、注冊分類131313：改變已上市銷售制品的劑型，但不改變給藥途徑：改變已上市銷售制品的劑型，但不改變給藥途徑：改變已上市銷售制品的劑型，但不改變給藥途徑：改變已上市銷售制品的劑型，但不改變給藥途徑：改變已上市銷售制品的劑型，但不改變給藥途徑：改變已上市銷售制品的劑型，但不改變給藥途徑 的生物制品。的生物制品。的生物制品。的生物制品。的生物制品。的生物制品。- - - 提供藥理毒理提供藥理毒理提供藥理毒理提供藥理毒理提供藥理毒理提供藥理毒理- - - 除三致試驗、免疫毒性除三致試驗、免疫毒性除三致試驗、免疫毒性除三致試驗、免疫毒性除三致試驗、免疫毒性除三致試驗、免疫毒性 根據(jù)劑型改變特點及藥學(xué)和

7、臨床情況綜合考慮，選擇相應(yīng)根據(jù)劑型改變特點及藥學(xué)和臨床情況綜合考慮，選擇相應(yīng)根據(jù)劑型改變特點及藥學(xué)和臨床情況綜合考慮，選擇相應(yīng)根據(jù)劑型改變特點及藥學(xué)和臨床情況綜合考慮，選擇相應(yīng)根據(jù)劑型改變特點及藥學(xué)和臨床情況綜合考慮，選擇相應(yīng)根據(jù)劑型改變特點及藥學(xué)和臨床情況綜合考慮，選擇相應(yīng) 試驗。申請免做某些項目，應(yīng)提出充分的理由。試驗。申請免做某些項目，應(yīng)提出充分的理由。試驗。申請免做某些項目，應(yīng)提出充分的理由。試驗。申請免做某些項目，應(yīng)提出充分的理由。試驗。申請免做某些項目，應(yīng)提出充分的理由。試驗。申請免做某些項目，應(yīng)提出充分的理由。下列情況可考慮減免藥理毒理研究資料：下列情況可考慮減免藥理毒理研究資料

8、：下列情況可考慮減免藥理毒理研究資料：下列情況可考慮減免藥理毒理研究資料：下列情況可考慮減免藥理毒理研究資料：下列情況可考慮減免藥理毒理研究資料：（1 1 1）藥學(xué)符合要求、有臨床安全依據(jù)且途徑不變；）藥學(xué)符合要求、有臨床安全依據(jù)且途徑不變；）藥學(xué)符合要求、有臨床安全依據(jù)且途徑不變；）藥學(xué)符合要求、有臨床安全依據(jù)且途徑不變；）藥學(xué)符合要求、有臨床安全依據(jù)且途徑不變；）藥學(xué)符合要求、有臨床安全依據(jù)且途徑不變；（2 2 2）不改變原劑型臨床使用方法、劑量的粉針劑、小水針劑間）不改變原劑型臨床使用方法、劑量的粉針劑、小水針劑間）不改變原劑型臨床使用方法、劑量的粉針劑、小水針劑間）不改變原劑型臨床使用

9、方法、劑量的粉針劑、小水針劑間）不改變原劑型臨床使用方法、劑量的粉針劑、小水針劑間）不改變原劑型臨床使用方法、劑量的粉針劑、小水針劑間 互變互變互變互變互變互變- - - 僅提供局部耐受性；僅提供局部耐受性；僅提供局部耐受性；僅提供局部耐受性；僅提供局部耐受性；僅提供局部耐受性；（3 3 3）速、緩、控釋制劑及脂質(zhì)體等特殊劑型，根據(jù)情況）速、緩、控釋制劑及脂質(zhì)體等特殊劑型，根據(jù)情況）速、緩、控釋制劑及脂質(zhì)體等特殊劑型，根據(jù)情況）速、緩、控釋制劑及脂質(zhì)體等特殊劑型，根據(jù)情況）速、緩、控釋制劑及脂質(zhì)體等特殊劑型，根據(jù)情況）速、緩、控釋制劑及脂質(zhì)體等特殊劑型，根據(jù)情況- - - 單次給單次給單次給單

10、次給單次給單次給 藥的藥的藥的藥的藥的藥的pkpkpk比較試驗。如充分理由說明安全，可免此研究。比較試驗。如充分理由說明安全，可免此研究。比較試驗。如充分理由說明安全，可免此研究。比較試驗。如充分理由說明安全，可免此研究。比較試驗。如充分理由說明安全，可免此研究。比較試驗。如充分理由說明安全，可免此研究。 注冊分類注冊分類注冊分類注冊分類注冊分類注冊分類141414：改變給藥途徑的生物制劑。：改變給藥途徑的生物制劑。：改變給藥途徑的生物制劑。：改變給藥途徑的生物制劑。：改變給藥途徑的生物制劑。：改變給藥途徑的生物制劑。如有充分的試驗和如有充分的試驗和如有充分的試驗和如有充分的試驗和如有充分的試

11、驗和如有充分的試驗和/ / /或文獻(xiàn)依據(jù)證實與或文獻(xiàn)依據(jù)證實與或文獻(xiàn)依據(jù)證實與或文獻(xiàn)依據(jù)證實與或文獻(xiàn)依據(jù)證實與或文獻(xiàn)依據(jù)證實與改變前的生物制品在體內(nèi)代謝特征和安改變前的生物制品在體內(nèi)代謝特征和安改變前的生物制品在體內(nèi)代謝特征和安改變前的生物制品在體內(nèi)代謝特征和安改變前的生物制品在體內(nèi)代謝特征和安改變前的生物制品在體內(nèi)代謝特征和安全性方面相似，可提出減免該類制品所全性方面相似，可提出減免該類制品所全性方面相似，可提出減免該類制品所全性方面相似，可提出減免該類制品所全性方面相似，可提出減免該類制品所全性方面相似，可提出減免該類制品所要求的某些其他項目。要求的某些其他項目。要求的某些其他項目。要求的

12、某些其他項目。要求的某些其他項目。要求的某些其他項目。與新藥劑型有關(guān)的中藥分類與新藥劑型有關(guān)的中藥分類與新藥劑型有關(guān)的中藥分類與新藥劑型有關(guān)的中藥分類與新藥劑型有關(guān)的中藥分類與新藥劑型有關(guān)的中藥分類 注冊分類注冊分類7“未在國內(nèi)上市銷售的由中藥、天然藥未在國內(nèi)上市銷售的由中藥、天然藥物制成的注射劑物制成的注射劑” - 藥效、一般藥理、急藥效、一般藥理、急/長毒、制劑安全試驗長毒、制劑安全試驗 - 含非法定標(biāo)準(zhǔn)的中藥材、天然藥物含非法定標(biāo)準(zhǔn)的中藥材、天然藥物 + 三致試驗三致試驗 中藥、天然藥物注射劑的主要成份應(yīng)當(dāng)基本清楚。中藥、天然藥物注射劑的主要成份應(yīng)當(dāng)基本清楚。鑒于對中藥、天然藥物注射劑安

13、全性和質(zhì)量控制鑒于對中藥、天然藥物注射劑安全性和質(zhì)量控制復(fù)雜性的考慮，對其技術(shù)要求另行制定。復(fù)雜性的考慮，對其技術(shù)要求另行制定。 注冊分類注冊分類8：改變國內(nèi)已上市銷售藥品：改變國內(nèi)已上市銷售藥品的制劑的制劑 1不同給藥途徑之間相互改變的制劑；不同給藥途徑之間相互改變的制劑；2 局部給藥改為全身給藥的制劑。局部給藥改為全身給藥的制劑。 - 藥效、急毒、長毒（耐受性試驗視情況）藥效、急毒、長毒（耐受性試驗視情況） -如果毒性明顯改變，建議必要時考慮其它試驗如果毒性明顯改變，建議必要時考慮其它試驗 注冊分類注冊分類9 “改變國內(nèi)已上市銷售藥品改變國內(nèi)已上市銷售藥品的制劑的制劑” (要求途徑不變）要

14、求途徑不變） 一般不要求藥理毒理研究一般不要求藥理毒理研究 工藝引起質(zhì)的改變工藝引起質(zhì)的改變- 比較新制劑和原制劑藥效、毒理研究比較新制劑和原制劑藥效、毒理研究 改劑型特點？改劑型特點？ 適應(yīng)證范圍？適應(yīng)證范圍？ 緩、控釋等劑型研究應(yīng)當(dāng)與其普通制劑緩、控釋等劑型研究應(yīng)當(dāng)與其普通制劑進(jìn)行釋放特點的生物學(xué)方面比較進(jìn)行釋放特點的生物學(xué)方面比較 原則上應(yīng)注意中藥的多樣性、復(fù)雜性原則上應(yīng)注意中藥的多樣性、復(fù)雜性 需結(jié)合品種特點進(jìn)行必要研究。需結(jié)合品種特點進(jìn)行必要研究。 申請減免應(yīng)充分說明理由。申請減免應(yīng)充分說明理由。新藥劑型研究的目的新藥劑型研究的目的 改變藥物本身的特性改變藥物本身的特性 增加理化穩(wěn)定

15、性增加理化穩(wěn)定性 增加藥物的表面積和溶解度增加藥物的表面積和溶解度 加快溶出速度或改善藥物的代謝特征加快溶出速度或改善藥物的代謝特征 提高療效提高療效 延長延長t1/2、維持有效血濃、提高生物利用度、維持有效血濃、提高生物利用度 增加對靶組織或系統(tǒng)的定向選擇性、滯留性、提高療效增加對靶組織或系統(tǒng)的定向選擇性、滯留性、提高療效 減低毒性減低毒性 降低劑量、控制峰濃度和降低劑量、控制峰濃度和/或組織濃度或組織濃度 減輕對靶組織或器官的剌激性減輕對靶組織或器官的剌激性 提高順應(yīng)性提高順應(yīng)性 便于給藥便于給藥 - 給藥次數(shù)、種類和漏藥率給藥次數(shù)、種類和漏藥率 便于服用便于服用 - 矯味、體積矯味、體積

16、研究目的研究目的研究目的研究目的研究目的研究目的劑型研究目的劑型研究目的劑型研究目的劑型研究目的劑型研究目的劑型研究目的已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的 制劑的藥理毒理研究制劑的藥理毒理研究 注冊分類注冊分類6 ：已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)：已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或者制劑。的原料藥或者制劑。 一般不要求提供藥理毒理資料一般不要求提供藥理毒理資料 局部用藥局部用藥 - 耐受性試驗?zāi)褪苄栽囼?必要時必要時 - 局部吸收試驗局部吸收試驗 涉及范圍涉及范圍涉及范圍涉及范圍涉及范圍涉及范圍 注冊分類注冊分類注冊分類注冊分類注冊分類注冊分類15 15 15 ：已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的生物制品。：已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的生

17、物制品。：已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的生物制品。：已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的生物制品。：已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的生物制品。：已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的生物制品。試驗：藥效、一般藥理、長毒試驗：藥效、一般藥理、長毒試驗：藥效、一般藥理、長毒試驗：藥效、一般藥理、長毒試驗：藥效、一般藥理、長毒試驗：藥效、一般藥理、長毒文獻(xiàn)：急毒、文獻(xiàn)：急毒、文獻(xiàn)：急毒、文獻(xiàn)：急毒、文獻(xiàn)：急毒、文獻(xiàn)：急毒、pkpkpk、免疫毒性、局部安全性、免疫毒性、局部安全性、免疫毒性、局部安全性、免疫毒性、局部安全性、免疫毒性、局部安全性、免疫毒性、局部安全性由于生物制品的多樣性和復(fù)雜性，在涉及具由于生物制品的多樣性和復(fù)雜性，在涉及具由于生物制品的多樣性和復(fù)

18、雜性，在涉及具由于生物制品的多樣性和復(fù)雜性，在涉及具由于生物制品的多樣性和復(fù)雜性，在涉及具由于生物制品的多樣性和復(fù)雜性，在涉及具體品種時，應(yīng)結(jié)合生物制品自身的特點，參體品種時，應(yīng)結(jié)合生物制品自身的特點，參體品種時，應(yīng)結(jié)合生物制品自身的特點，參體品種時，應(yīng)結(jié)合生物制品自身的特點，參體品種時，應(yīng)結(jié)合生物制品自身的特點，參體品種時，應(yīng)結(jié)合生物制品自身的特點，參照相應(yīng)的指導(dǎo)原則，從科學(xué)、合理的角度進(jìn)照相應(yīng)的指導(dǎo)原則，從科學(xué)、合理的角度進(jìn)照相應(yīng)的指導(dǎo)原則，從科學(xué)、合理的角度進(jìn)照相應(yīng)的指導(dǎo)原則，從科學(xué)、合理的角度進(jìn)照相應(yīng)的指導(dǎo)原則，從科學(xué)、合理的角度進(jìn)照相應(yīng)的指導(dǎo)原則，從科學(xué)、合理的角度進(jìn)行研究，以滿足對

19、藥品評價的要求。行研究，以滿足對藥品評價的要求。行研究，以滿足對藥品評價的要求。行研究，以滿足對藥品評價的要求。行研究，以滿足對藥品評價的要求。行研究，以滿足對藥品評價的要求。 注冊分類注冊分類11、“已有國家標(biāo)準(zhǔn)的中成藥已有國家標(biāo)準(zhǔn)的中成藥或天然藥物制劑或天然藥物制劑”是指我國已批準(zhǔn)上市是指我國已批準(zhǔn)上市銷售的中藥或天然藥物制劑的注冊申請。銷售的中藥或天然藥物制劑的注冊申請。 已有國家標(biāo)準(zhǔn)的中成藥和天然藥物制劑已有國家標(biāo)準(zhǔn)的中成藥和天然藥物制劑的注冊申請，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)有所提高，的注冊申請，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)有所提高，按試行標(biāo)準(zhǔn)管理，具體辦法另行制定。按試行標(biāo)準(zhǔn)管理，具體辦法另行制定。 一般不要求提

20、供藥理毒理試驗一般不要求提供藥理毒理試驗 涉及范圍涉及范圍涉及范圍涉及范圍涉及范圍涉及范圍仿制注射劑仿制注射劑- - 安全性試驗，包括過敏（列安全性試驗，包括過敏（列入穩(wěn)定考察內(nèi)容）、溶血、刺激性試驗等入穩(wěn)定考察內(nèi)容）、溶血、刺激性試驗等已有國家標(biāo)準(zhǔn)的注射劑，如未曾按已有國家標(biāo)準(zhǔn)的注射劑，如未曾按新藥新藥審批辦法審批辦法藥品注冊管理辦法藥品注冊管理辦法進(jìn)行評進(jìn)行評價和審批，建議根據(jù)適應(yīng)證、療程等考慮價和審批，建議根據(jù)適應(yīng)證、療程等考慮一般藥理、急毒、長毒研究。一般藥理、急毒、長毒研究。應(yīng)提供已有國家標(biāo)準(zhǔn)品種的安全、有效性應(yīng)提供已有國家標(biāo)準(zhǔn)品種的安全、有效性文獻(xiàn)綜述、國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心檢文

21、獻(xiàn)綜述、國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心檢索報告。根據(jù)索報告。根據(jù)adradr進(jìn)行相應(yīng)安全性研究。進(jìn)行相應(yīng)安全性研究。 涉及范圍涉及范圍 可能涉及的申報項目可能涉及的申報項目試驗設(shè)計要點試驗設(shè)計要點主要試驗要求主要試驗要求申報資料的基本要求申報資料的基本要求申報資料的基本要求申報資料的基本要求可能涉及的申報項目可能涉及的申報項目 16、藥理毒理研究資料綜述。、藥理毒理研究資料綜述。 17、主要藥效學(xué)試驗資料及文獻(xiàn)資料。、主要藥效學(xué)試驗資料及文獻(xiàn)資料。 18、一般藥理研究的試驗資料及文獻(xiàn)資料。、一般藥理研究的試驗資料及文獻(xiàn)資料。 19、急性毒性試驗資料及文獻(xiàn)資料。、急性毒性試驗資料及文獻(xiàn)資料。 20、長

22、期毒性試驗資料及文獻(xiàn)資料。、長期毒性試驗資料及文獻(xiàn)資料。 21、過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血、過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血 管、管、 皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身 給藥相關(guān)的特殊安全性試驗研究和文獻(xiàn)資料。給藥相關(guān)的特殊安全性試驗研究和文獻(xiàn)資料。 22、復(fù)方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動力學(xué)相互影響、復(fù)方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動力學(xué)相互影響 的試驗資料及文獻(xiàn)資料。的試驗資料及文獻(xiàn)資料。 23、致突變試驗資料及文獻(xiàn)資料。、致突變試驗資料及文獻(xiàn)資料。 24、生殖毒性試驗資料及文獻(xiàn)資料。、生殖

23、毒性試驗資料及文獻(xiàn)資料。 25、致癌試驗資料及文獻(xiàn)資料。、致癌試驗資料及文獻(xiàn)資料。 26、依賴性試驗資料及文獻(xiàn)資料。、依賴性試驗資料及文獻(xiàn)資料。 27、動物藥代動力學(xué)試驗資料及文獻(xiàn)資料。、動物藥代動力學(xué)試驗資料及文獻(xiàn)資料。申報資料的基本要求申報資料的基本要求 - - 可能涉及的申報項目（化藥）可能涉及的申報項目（化藥）申報資料的基本要求申報資料的基本要求 根據(jù)具體情況，科學(xué)增減試驗根據(jù)具體情況，科學(xué)增減試驗 申報資料的基本要求申報資料的基本要求申報資料的基本要求申報資料的基本要求申報資料的基本要求申報資料的基本要求 - - - - - - 研究思路：研究思路：藥代先行，側(cè)重比較藥代先行，側(cè)重比

24、較（可同時兼顧其它比較研究）（可同時兼顧其它比較研究）根據(jù)結(jié)果考慮增加其它研究：根據(jù)結(jié)果考慮增加其它研究： 申報資料的基本要求申報資料的基本要求申報資料的基本要求申報資料的基本要求申報資料的基本要求申報資料的基本要求 - - - - - - 藥代有明顯特征改變藥代有明顯特征改變藥代有明顯特征改變藥代有明顯特征改變藥代有明顯特征改變藥代有明顯特征改變藥效比較藥效比較藥效比較藥效比較藥效比較藥效比較急毒比較急毒比較急毒比較急毒比較急毒比較急毒比較長毒比較長毒比較長毒比較長毒比較長毒比較長毒比較其它研究其它研究其它研究其它研究其它研究其它研究藥代無明顯特征改變藥代無明顯特征改變藥代無明顯特征改變藥代

25、無明顯特征改變藥代無明顯特征改變藥代無明顯特征改變提出充分的理由提出充分的理由提出充分的理由提出充分的理由提出充分的理由提出充分的理由申請減免試驗申請減免試驗申請減免試驗申請減免試驗申請減免試驗申請減免試驗 申報資料的基本要求申報資料的基本要求申報資料的基本要求申報資料的基本要求申報資料的基本要求申報資料的基本要求 涉及的主要試驗涉及的主要試驗涉及的主要試驗涉及的主要試驗涉及的主要試驗涉及的主要試驗 藥代動力學(xué)（藥代動力學(xué)（藥代動力學(xué)（藥代動力學(xué)（藥代動力學(xué)（藥代動力學(xué)（pkpkpk） 主要藥效學(xué)主要藥效學(xué)主要藥效學(xué)主要藥效學(xué)主要藥效學(xué)主要藥效學(xué) 長期毒性長期毒性長期毒性長期毒性長期毒性長期毒

26、性 急性毒性急性毒性急性毒性急性毒性急性毒性急性毒性 一般（安全）藥理一般（安全）藥理一般（安全）藥理一般（安全）藥理一般（安全）藥理一般（安全）藥理申報資料的基本要求申報資料的基本要求 申報資料的基本要求申報資料的基本要求 申報資料的基本要求申報資料的基本要求 觀察指標(biāo)：針對特點、定量或半定量指標(biāo)觀察指標(biāo)：針對特點、定量或半定量指標(biāo)觀察時間：能反映發(fā)揮藥物特征的過程觀察時間：能反映發(fā)揮藥物特征的過程試驗對照：根據(jù)試驗具體要求試驗對照：根據(jù)試驗具體要求試驗結(jié)果：實測數(shù)據(jù)試驗結(jié)果：實測數(shù)據(jù) 、統(tǒng)計方法、統(tǒng)計方法 試驗結(jié)論：客觀、真實、專家分析試驗結(jié)論：客觀、真實、專家分析參考文獻(xiàn)：原文、譯文參考

27、文獻(xiàn)：原文、譯文申報資料的基本要求申報資料的基本要求 申報資料的基本要求申報資料的基本要求 申報資料的基本要求申報資料的基本要求 申報資料的基本要求申報資料的基本要求 申報資料的基本要求申報資料的基本要求 申報資料的基本要求申報資料的基本要求 申報資料的基本要求申報資料的基本要求 動物選擇不當(dāng)動物選擇不當(dāng) 生物樣品保存、分析方法交待不清生物樣品保存、分析方法交待不清 分析方法的分析方法的靈敏度和專一性不夠靈敏度和專一性不夠 取樣點的設(shè)計未兼顧吸收取樣點的設(shè)計未兼顧吸收 、分布，平衡和、分布，平衡和消除相給藥途徑消除相給藥途徑 試驗劑量設(shè)置不妥試驗劑量設(shè)置不妥 研究內(nèi)容考慮不全研究內(nèi)容考慮不全申

28、報資料的基本要求申報資料的基本要求申報資料的基本要求申報資料的基本要求申報資料的基本要求申報資料的基本要求 存在的問題存在的問題存在的問題存在的問題存在的問題存在的問題申報資料的基本要求申報資料的基本要求 申報資料的基本要求申報資料的基本要求 試驗對照：試驗對照： 空白、溶媒、陽性藥、模型空白、溶媒、陽性藥、模型陽性對照：陽性對照： 首選原發(fā)廠家或上市高質(zhì)量的首選原發(fā)廠家或上市高質(zhì)量的申報資料的基本要求申報資料的基本要求 未考慮劑型的特殊要求，給藥方式不當(dāng) 未比較改變前、后的不同和特點 對照組設(shè)置不合理，如特殊溶媒 劑量組設(shè)置較少，反映不出量效關(guān)系 觀察時間未考慮時效關(guān)系 陽性藥未顯示應(yīng)有作用

29、 數(shù)據(jù)未進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理 結(jié)果缺乏分析、討論和專業(yè)人員的評價申報資料的基本要求申報資料的基本要求申報資料的基本要求申報資料的基本要求申報資料的基本要求申報資料的基本要求 申報資料的基本要求申報資料的基本要求 觀察超過有效（臨床）劑量數(shù)倍或數(shù)十倍、觀察超過有效（臨床）劑量數(shù)倍或數(shù)十倍、超過臨床使用周期超過臨床使用周期3-4倍時動物的毒性反應(yīng)倍時動物的毒性反應(yīng) 設(shè)法發(fā)現(xiàn)引起毒性反應(yīng)劑量、劑量與毒性間設(shè)法發(fā)現(xiàn)引起毒性反應(yīng)劑量、劑量與毒性間的關(guān)系、中毒表現(xiàn)和程度、主要毒性靶器官的關(guān)系、中毒表現(xiàn)和程度、主要毒性靶器官及可逆程度等及可逆程度等 預(yù)測臨床研究可能的安全范圍和毒性，制定預(yù)測臨床研究可能的安全范圍

30、和毒性，制定防治措施或避免某些特殊疾患的使用，減少防治措施或避免某些特殊疾患的使用，減少可能的風(fēng)險可能的風(fēng)險 為臨床試驗初始劑量和指標(biāo)的選擇等提供重為臨床試驗初始劑量和指標(biāo)的選擇等提供重要參數(shù)要參數(shù) 申報資料的基本要求申報資料的基本要求 長期毒性的研究目的長期毒性的研究目的長期毒性的研究目的長期毒性的研究目的長期毒性的研究目的長期毒性的研究目的申報資料的基本要求申報資料的基本要求 考慮藥物劑型的特殊要求考慮藥物劑型的特殊要求 常用大鼠、犬或敏感動物常用大鼠、犬或敏感動物 申報資料的基本要求申報資料的基本要求 申報資料的基本要求申報資料的基本要求 申報資料的基本要求申報資料的基本要求 給藥劑量給

31、藥劑量 原則：原則： 申報資料的基本要求申報資料的基本要求申報資料的基本要求申報資料的基本要求申報資料的基本要求申報資料的基本要求 對照組的設(shè)置對照組的設(shè)置 觀察指標(biāo)觀察指標(biāo) 二、二、二、二、二、二、 申報資料的基本要求申報資料的基本要求申報資料的基本要求申報資料的基本要求申報資料的基本要求申報資料的基本要求 毒理研究毒理研究毒理研究毒理研究毒理研究毒理研究- - - - - - 長毒長毒長毒長毒長毒長毒 申報資料的基本要求申報資料的基本要求 毒物代謝動力學(xué)（毒物代謝動力學(xué)（tk）試驗考慮要點）試驗考慮要點 二、二、 申報資料的基本要求申報資料的基本要求 毒理研究毒理研究- - 毒代毒代 申報

32、資料的基本要求申報資料的基本要求申報資料的基本要求申報資料的基本要求申報資料的基本要求申報資料的基本要求 新的毒性反應(yīng)是否與新劑型有關(guān)新的毒性反應(yīng)是否與新劑型有關(guān) - -具備毒理學(xué)評價資格的研究人員具備毒理學(xué)評價資格的研究人員 - -結(jié)合各研究結(jié)果說明新劑型的毒性反應(yīng)特點；其無反應(yīng)劑結(jié)合各研究結(jié)果說明新劑型的毒性反應(yīng)特點；其無反應(yīng)劑量、中毒劑量及靶器官有無改變；有無蓄積性毒性和可逆量、中毒劑量及靶器官有無改變；有無蓄積性毒性和可逆程度。應(yīng)與原劑型的毒性或程度。應(yīng)與原劑型的毒性或pkpk資料比較分析。結(jié)合臨床適資料比較分析。結(jié)合臨床適應(yīng)證進(jìn)行利弊權(quán)衡，提出進(jìn)入臨床研究的依據(jù)和注意事項。應(yīng)證進(jìn)行利

33、弊權(quán)衡，提出進(jìn)入臨床研究的依據(jù)和注意事項。沒有統(tǒng)計學(xué)意義不等于沒有生物學(xué)意義沒有統(tǒng)計學(xué)意義不等于沒有生物學(xué)意義有統(tǒng)計學(xué)意義也不等于有生物學(xué)意義有統(tǒng)計學(xué)意義也不等于有生物學(xué)意義重視個體的結(jié)果分析重視個體的結(jié)果分析三、問題與對策三、問題與對策三、問題與對策三、問題與對策三、問題與對策三、問題與對策 - - - 結(jié)果評價結(jié)果評價結(jié)果評價結(jié)果評價結(jié)果評價結(jié)果評價申報資料的基本要求申報資料的基本要求申報資料的基本要求申報資料的基本要求申報資料的基本要求申報資料的基本要求 原劑型對照組的劑量組設(shè)置不合理原劑型對照組的劑量組設(shè)置不合理 給藥方式破壞了藥物的釋藥特性給藥方式破壞了藥物的釋藥特性 劑量設(shè)置不合理

34、劑量設(shè)置不合理 特殊給藥途徑未詳細(xì)描述給藥方法特殊給藥途徑未詳細(xì)描述給藥方法 替代途徑未說明理由替代途徑未說明理由 給藥周期短給藥周期短 忽視了針對性指標(biāo)的設(shè)立忽視了針對性指標(biāo)的設(shè)立 對關(guān)鍵的病理檢查不重視，報告不詳細(xì)對關(guān)鍵的病理檢查不重視，報告不詳細(xì) 結(jié)果缺乏專業(yè)和科學(xué)分析結(jié)論結(jié)果缺乏專業(yè)和科學(xué)分析結(jié)論三、問題與對策三、問題與對策三、問題與對策三、問題與對策三、問題與對策三、問題與對策 - - - 長期毒性長期毒性長期毒性長期毒性長期毒性長期毒性申報資料的基本要求申報資料的基本要求申報資料的基本要求申報資料的基本要求申報資料的基本要求申報資料的基本要求 申報資料的基本要求申報資料的基本要求

35、申報資料的基本要求申報資料的基本要求 主要試驗要求主要試驗要求- - 一般藥理一般藥理申報資料的基本要求申報資料的基本要求 劑量低于藥效學(xué)劑量劑量低于藥效學(xué)劑量 劑量組設(shè)置少劑量組設(shè)置少 針對性的指標(biāo)考慮不全針對性的指標(biāo)考慮不全 指標(biāo)發(fā)生變化，應(yīng)盡量觀察到其恢復(fù)時間指標(biāo)發(fā)生變化，應(yīng)盡量觀察到其恢復(fù)時間 計量資料應(yīng)提供實測數(shù)據(jù)，不能以圖代替計量資料應(yīng)提供實測數(shù)據(jù)，不能以圖代替 應(yīng)注重分析討論，為毒理試驗提供參考應(yīng)注重分析討論，為毒理試驗提供參考申報資料的基本要求申報資料的基本要求申報資料的基本要求申報資料的基本要求申報資料的基本要求申報資料的基本要求 主要藥效學(xué)主要藥效學(xué) 申報資料的基本要求申報

36、資料的基本要求 動物：小鼠、大鼠等動物：小鼠、大鼠等 動物與分組：一般動物與分組：一般5組；每組組；每組10只只 雌、雄各半。試驗前禁食雌、雄各半。試驗前禁食 給藥途徑：臨床給藥途徑給藥途徑：臨床給藥途徑 觀察觀察7-14天，進(jìn)行大體解剖觀察天，進(jìn)行大體解剖觀察 如有改變?nèi)缬懈淖?- 病理檢查病理檢查申報資料的基本要求申報資料的基本要求 ldldldldldld505050505050試驗試驗試驗試驗試驗試驗 指動物單次大劑量給藥或在指動物單次大劑量給藥或在24小時內(nèi)接受多次大劑量小時內(nèi)接受多次大劑量受試藥物后，動物在短期內(nèi)出現(xiàn)的與藥物相關(guān)的毒性受試藥物后，動物在短期內(nèi)出現(xiàn)的與藥物相關(guān)的毒性反

37、應(yīng)，但是又不引起動物死亡的最大劑量。反應(yīng)，但是又不引起動物死亡的最大劑量。 動物：小鼠、大鼠、犬等動物：小鼠、大鼠、犬等 動物數(shù)：小動物動物數(shù)：小動物10-20只；大動物只；大動物4只只 雌、雄各半。試驗前動物禁食雌、雄各半。試驗前動物禁食 給藥途徑：臨床給藥途徑給藥途徑：臨床給藥途徑 觀察觀察7-14天，進(jìn)行大體解剖觀察天，進(jìn)行大體解剖觀察 如有改變?nèi)缬懈淖?- 病理檢查病理檢查申報資料的基本要求申報資料的基本要求 最大耐受量試驗最大耐受量試驗最大耐受量試驗最大耐受量試驗最大耐受量試驗最大耐受量試驗 申報資料的基本要求申報資料的基本要求 最大給藥量試驗最大給藥量試驗最大給藥量試驗最大給藥量試

38、驗最大給藥量試驗最大給藥量試驗 限量試驗限量試驗限量試驗限量試驗限量試驗限量試驗 近似致死劑量近似致死劑量近似致死劑量近似致死劑量近似致死劑量近似致死劑量動物：適用于非嚙齒類動物（犬或猴）動物：適用于非嚙齒類動物（犬或猴）動物：適用于非嚙齒類動物（犬或猴）動物：適用于非嚙齒類動物（犬或猴）動物：適用于非嚙齒類動物（犬或猴）動物：適用于非嚙齒類動物（犬或猴）評價：估計可能引起毒性和死亡的劑量范圍評價：估計可能引起毒性和死亡的劑量范圍評價：估計可能引起毒性和死亡的劑量范圍評價：估計可能引起毒性和死亡的劑量范圍評價：估計可能引起毒性和死亡的劑量范圍評價：估計可能引起毒性和死亡的劑量范圍 劑量與方法：

39、劑量與方法：劑量與方法：劑量與方法：劑量與方法：劑量與方法：按按按按按按50%50%50%遞增法，設(shè)計含數(shù)個劑量的序列表。由此表找出可能遞增法，設(shè)計含數(shù)個劑量的序列表。由此表找出可能遞增法，設(shè)計含數(shù)個劑量的序列表。由此表找出可能遞增法，設(shè)計含數(shù)個劑量的序列表。由此表找出可能遞增法，設(shè)計含數(shù)個劑量的序列表。由此表找出可能遞增法，設(shè)計含數(shù)個劑量的序列表。由此表找出可能致死劑量范圍，在此范圍內(nèi)，每間隔一劑量給一只動物，測致死劑量范圍，在此范圍內(nèi)，每間隔一劑量給一只動物，測致死劑量范圍，在此范圍內(nèi)，每間隔一劑量給一只動物，測致死劑量范圍，在此范圍內(nèi)，每間隔一劑量給一只動物，測致死劑量范圍，在此范圍內(nèi)，

40、每間隔一劑量給一只動物，測致死劑量范圍，在此范圍內(nèi)，每間隔一劑量給一只動物，測出最低致死和最高非致死劑量，選擇二者之間的劑量給一只出最低致死和最高非致死劑量，選擇二者之間的劑量給一只出最低致死和最高非致死劑量，選擇二者之間的劑量給一只出最低致死和最高非致死劑量，選擇二者之間的劑量給一只出最低致死和最高非致死劑量，選擇二者之間的劑量給一只出最低致死和最高非致死劑量，選擇二者之間的劑量給一只動物。如果該劑量下未發(fā)生死亡，則該劑量與最低致死劑量動物。如果該劑量下未發(fā)生死亡，則該劑量與最低致死劑量動物。如果該劑量下未發(fā)生死亡，則該劑量與最低致死劑量動物。如果該劑量下未發(fā)生死亡，則該劑量與最低致死劑量動

41、物。如果該劑量下未發(fā)生死亡，則該劑量與最低致死劑量動物。如果該劑量下未發(fā)生死亡，則該劑量與最低致死劑量之間的范圍為近似致死劑量范圍；如果該劑量下動物死亡，之間的范圍為近似致死劑量范圍；如果該劑量下動物死亡，之間的范圍為近似致死劑量范圍；如果該劑量下動物死亡，之間的范圍為近似致死劑量范圍；如果該劑量下動物死亡，之間的范圍為近似致死劑量范圍；如果該劑量下動物死亡，之間的范圍為近似致死劑量范圍；如果該劑量下動物死亡，則該劑量與最高非致死劑量間的范圍為近似致死劑量范圍。則該劑量與最高非致死劑量間的范圍為近似致死劑量范圍。則該劑量與最高非致死劑量間的范圍為近似致死劑量范圍。則該劑量與最高非致死劑量間的范

42、圍為近似致死劑量范圍。則該劑量與最高非致死劑量間的范圍為近似致死劑量范圍。則該劑量與最高非致死劑量間的范圍為近似致死劑量范圍。以下兩種方法通常不適用于劑型之間的比較以下兩種方法通常不適用于劑型之間的比較以下兩種方法通常不適用于劑型之間的比較以下兩種方法通常不適用于劑型之間的比較以下兩種方法通常不適用于劑型之間的比較以下兩種方法通常不適用于劑型之間的比較 未設(shè)對照組未設(shè)對照組未交代使用的統(tǒng)計方法未交代使用的統(tǒng)計方法未詳細(xì)描述動物毒性反應(yīng)和未詳細(xì)描述動物毒性反應(yīng)和毒性發(fā)生過程和轉(zhuǎn)歸毒性發(fā)生過程和轉(zhuǎn)歸 存在的問題存在的問題存在的問題存在的問題存在的問題存在的問題申報資料的基本要求申報資料的基本要求申

43、報資料的基本要求申報資料的基本要求申報資料的基本要求申報資料的基本要求 - 靜脈給藥靜脈給藥 血管刺激性、全身過敏性、溶血性試驗血管刺激性、全身過敏性、溶血性試驗 - 肌肉、皮下、粘膜注射肌肉、皮下、粘膜注射 局部注射刺激性、全身過敏性試驗局部注射刺激性、全身過敏性試驗 - 皮膚外用皮膚外用 皮膚刺激性、皮膚過敏性試驗；皮膚刺激性、皮膚過敏性試驗； 必要時：光敏毒性、局部吸收試驗必要時：光敏毒性、局部吸收試驗申報資料的基本要求申報資料的基本要求 其它毒性試驗其它毒性試驗其它毒性試驗其它毒性試驗其它毒性試驗其它毒性試驗 刺激性是指動物經(jīng)血管給予受試藥物后，動刺激性是指動物經(jīng)血管給予受試藥物后，動

44、物局部產(chǎn)生的可逆性的血管和周圍組織損傷的物局部產(chǎn)生的可逆性的血管和周圍組織損傷的改變。改變。 - 單次或多次給藥的刺激性試驗單次或多次給藥的刺激性試驗 - 可結(jié)合在長毒中觀察可結(jié)合在長毒中觀察 - 盡量模擬臨床給藥方式盡量模擬臨床給藥方式 - 常用白色家兔。一般常用白色家兔。一般3只只/組組 - 給藥濃度一般設(shè)等于或高于臨床濃度給藥濃度一般設(shè)等于或高于臨床濃度 - 詳細(xì)記錄局部反應(yīng)，注射部位的血管、組織詳細(xì)記錄局部反應(yīng)，注射部位的血管、組織 的病理檢查。必要時行恢復(fù)期檢察的病理檢查。必要時行恢復(fù)期檢察申報資料的基本要求申報資料的基本要求 刺激性試驗刺激性試驗刺激性試驗刺激性試驗刺激性試驗刺激性

45、試驗全身過敏：白色豚鼠全身過敏：白色豚鼠 陽性對照藥：陽性對照藥：10人血白蛋白人血白蛋白 或新鮮蛋清或新鮮蛋清皮膚過敏：白色豚鼠皮膚過敏：白色豚鼠 陽性對照藥：陽性對照藥：2，4二硝基氯代苯二硝基氯代苯 1致敏濃度致敏濃度 0.1激發(fā)濃度激發(fā)濃度申報資料的基本要求申報資料的基本要求 主要試驗要求主要試驗要求- -其它毒性其它毒性 過敏性試驗過敏性試驗過敏性試驗過敏性試驗過敏性試驗過敏性試驗 過敏試驗未設(shè)陰性和陽性對照組過敏試驗未設(shè)陰性和陽性對照組刺激性試驗未設(shè)陰性對照組刺激性試驗未設(shè)陰性對照組局部病理檢查結(jié)果和必要的照片局部病理檢查結(jié)果和必要的照片外用藥未詳述配置和試驗條件外用藥未詳述配置和

46、試驗條件對出現(xiàn)的陽性結(jié)果未進(jìn)行評價對出現(xiàn)的陽性結(jié)果未進(jìn)行評價三、問題與對策三、問題與對策三、問題與對策三、問題與對策三、問題與對策三、問題與對策 - - - 其它問題其它問題其它問題其它問題其它問題其它問題申報資料的基本要求申報資料的基本要求申報資料的基本要求申報資料的基本要求申報資料的基本要求申報資料的基本要求 存在的問題存在的問題存在的問題存在的問題存在的問題存在的問題立題依據(jù)立題依據(jù) 立題是否成立？立題是否成立？ - - 增效，減毒增效，減毒 - - 提高順應(yīng)性提高順應(yīng)性 - - 有無新的潛在危險有無新的潛在危險 質(zhì)量能否保證？質(zhì)量能否保證？ - - 確保確保療效療效 - - 是否增加危險性是否增加危險性四四四四四四 新藥制劑評價的基本思路新藥制劑評價的基本思路新藥制劑評價的基本思路新藥制劑評價的基本思路新藥制劑評價的基本思路新藥制劑評價的基本思路 綜