仿制藥質(zhì)量一致性評價-普通口服固體制劑溶出曲線測定與比較指導(dǎo)原則(草案)

1、仿制藥質(zhì)量一致性評價普通口服固體制劑溶出曲線測定與比較指導(dǎo)原則（草案）1概述根據(jù)國食藥監(jiān)注2013 34號文國家食品藥品監(jiān)督管理局關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量一致性評價工作的通知要求，特制訂了本指導(dǎo)原則.本原則適用于仿制藥質(zhì)量一致性評價中普通口服固體制劑溶出 曲線測定方法的建立和溶出曲線相似性的比較。2背景固體制劑口服給藥后，藥物的吸收取決于藥物從制劑中的溶出或 釋放.藥物在生理條件下的溶解以及在胃腸道的滲透，因此，藥物的 體內(nèi)溶出和溶解對吸收具有重要彫響.體外溶出度試驗常用于指導(dǎo)藥物制劑的研發(fā)，評價制劑批間、批 內(nèi)質(zhì)量的一致性，以及評價藥品處方工藝變更前后質(zhì)量和療效的一致 性等.通常采用多條溶出曲線測

2、定藥物的溶出行為，相對體內(nèi)試驗具 有更高的靈敏度和更強的區(qū)分能力，可更好地反映制劑質(zhì)量的特點.本次普通口服固體制劑仿制藥質(zhì)量一致性評價主要采用比較體外多條溶出曲線相似性這一技術(shù)手段進行.盡管仿制制劑和參比制劑的溶出曲線相似并不意味著兩者一定 具有生物等效，但該法可降低兩者出現(xiàn)臨床差異的風(fēng)險.3溶出試驗方法的建立比較仿制制劑與參比制劑溶出曲線時，應(yīng)建立能客觀反映制劑特點、具有適度的靈敏度和區(qū)分力的方法?？蓞⒖加嘘P(guān)文獻，并充分考慮藥物的pH-溶解度曲線及pKa等理化特性，考察溶出裝置、溶出介 質(zhì).攪拌速率和取樣間隔期等溶出試驗條件，確定適宜的試驗條件.3.1溶出儀溶出度試驗推薦使用籃法.槳法，必要

3、時可對其進行適當(dāng)改裝.一般籃法選擇50- 100轉(zhuǎn)/分鐘，槳法選擇50 - 75轉(zhuǎn)/分鐘。在溶出度試驗方法建立的過程中，轉(zhuǎn)速的選擇應(yīng)由低到高.若轉(zhuǎn)速超出 上述規(guī)定應(yīng)提供充分說明。所使用儀器需經(jīng)過校準，改裝后儀器需充分評價其必要性和可行 性。3.2溶出介質(zhì)溶出度試驗應(yīng)盡可能根據(jù)藥物的性質(zhì)，并充分考慮胃腸環(huán)境的特 性，采用能更好地反映藥物體內(nèi)溶出環(huán)境的多種溶出介質(zhì)進行研究, 必要時可考慮加入適量表面活性劑、酶等添加物.3. 2.1溶出介質(zhì)的選擇應(yīng)考察藥物在不同PH值溶出介質(zhì)中的溶解度，一般應(yīng)繪制1075范圍內(nèi)的pH值-溶解度曲線（例如：在37±05匸條件下,藥物pKa在35范圍內(nèi)，選取p

4、H值1.0、pKa、pKa±l. 0. 7.5等多個點測定溶解度）。同時，需考察在37±05C條件下藥物主成分在 溶出介質(zhì)中的穩(wěn)定性，從而滿足整個溶出試驗過程中測定的要求.對 光敏感的藥物，還應(yīng)進行光穩(wěn)定性考察，確定適當(dāng)?shù)谋芄獠僮鳁l件。在確定藥物主成分穩(wěn)定的前提下，至少應(yīng)選擇3種pH值的溶出介質(zhì)進行溶出曲線考察，如選擇PH值1.2. 4.5和68的介質(zhì)進行考 察，對于溶解度受pH值影響大的藥物，可能需在更多種pH值的溶出 介質(zhì)中進行考察，必要時pH值可細分至0. 5。腸溶制劑推薦選擇pH 值1.2. 4.5. 6.0和6.8的介質(zhì).推薦使用的各種pH值溶出介質(zhì)的 制備方法見

5、附件1。當(dāng)采用pH7.5以上溶出介質(zhì)進行試驗時，應(yīng)提供充分的試驗依 據(jù)。水可作為溶出介質(zhì)，但使用時應(yīng)考察其PH值和表面張力等因素 對藥物及輔料的影響.3. 2. 3溶出介質(zhì)體積的選擇一般應(yīng)選擇 500ml. 900ml 或 1000ml3.3溶出曲線的測定 3. 3.1溶出曲線測定時間點的選擇取樣時間點可為5和/或10. 15和/或20、30、45、60、90、120 分鐘，此后每隔1小時進行測定.3. 3.2溶出曲線試驗截止時間點的選擇以下任何一個條件均可作為考察截止時間點選擇的依據(jù).a.連續(xù)兩點溶出量均達85%以上，且差值在5%以內(nèi)。b.一般在酸性溶出介質(zhì)(pH值1.0-3. 0)中考察時

6、間不超過2小時腸溶制劑也可選擇pH值4. 5的溶出介質(zhì)替代酸性溶出介 質(zhì)進行考察。c.在其它各pH值溶出介質(zhì)中考察時間不超過6小時.3.4溶出條件的優(yōu)化在截止時間內(nèi)，藥物在所有溶出介質(zhì)中平均溶出量均達不到85% 時，可優(yōu)化溶出條件，直至出現(xiàn)一種溶出介質(zhì)可達85%以上.優(yōu)化順 序為提高轉(zhuǎn)速、加入適量的表面活性劑.酶等添加物.表面活性劑濃度應(yīng)從0.01% 1.0%（W/V）依次遞增。當(dāng)某些特殊 藥品的溶出介質(zhì)需要高度模擬人體生物環(huán)境時,可使用人工胃液和人4溶出曲線相似性的比較仿制制劑與參比制劑溶出曲線相似性的比較方法，現(xiàn)在多采用非 模型依賴法中的相似因子（為）法.該法溶出曲線相似性的比較是將 仿制

7、制劑的平均溶出量與參比制劑的平均溶出量進行比較。平均溶出 量應(yīng)為12片（粒）的均值腸溶制劑在pH值1.2（或4. 5 ）的溶出介質(zhì)中，只需比較截止時 間點的溶出量，不用進行溶出曲線相似性比較。乙=50 lg1 + （1 / 巧工二（尺 一 Tj2-05 100刀計算公式幾為t時間參比制劑平均溶出量；二為t時間仿制制劑平均溶出量；力為取樣時間點的個數(shù)4.1采用相似因子（刀）法比較溶出曲線相似性的要求采用相似因子（刀）法最適合采用34個或更多取樣點且應(yīng)滿足 下列條件:54. 1.1應(yīng)在完全相同的條件下對仿制制劑和參比制劑的溶出曲線進 行測定。4. 12兩條溶出曲線的取樣點應(yīng)相同.時間點的選取應(yīng)盡可

8、能以溶出 量等分為原則，并兼顧整數(shù)時間點，但溶出量在85%以上的時間點僅 能選取1個.4.1. 3選取的第一個時間點溶出結(jié)果的相對標(biāo)準偏差不得過20%,自 第二個時間點至最后時間點溶出結(jié)果的相對標(biāo)準偏差不得過10%. 4.2溶出曲線相似性判定標(biāo)準對于高溶解性和高滲透性的藥物制劑，當(dāng)參比制劑在15分鐘時, 平均溶出量不低于85%,如仿制制劑在15分鐘時，平均溶出量也不 低于85%;或與參比制劑平均溶出量的差值不大于10%,此時可認為 溶出曲線相似。采用相似因子（刀）法比較溶出曲線相似性時，除另有規(guī)定外， 兩條溶出曲線相似因子（卩）數(shù)值不小于50,可認為具有相似性. 5其他當(dāng)溶出曲線比較法不能采用

9、相似因子鄉(xiāng)時，可采用其他適宜的比 較法，但在使用時應(yīng)給予充分論證.附件：溶出介質(zhì)制備方法附件：溶出介質(zhì)制備方法1鹽酸溶液取下表中規(guī)定量的鹽酸，加水稀釋至1000ml,搖勻，即得，見表1表1鹽酸溶液的配制pH 值1.01.21. 31.41.51.61.71.81.92.02.12.29007.656. 054. 793.732. 922. 341.841.461.170. 920.702醋酸鹽緩沖液2mol/L醋酸溶液：取120. 0g( 114ml)冰醋酸用水稀釋至1000ml, 即得.取下表中規(guī)定物質(zhì)的取樣量，加水溶解并稀釋至1000ml,搖勻, 即得，見表2.表2醋酸鹽緩沖溶液的配制pH

10、值3.34.04.55.55.8醋酸鈉取樣量(g)0.671.222.995.986.232mol/L醋酸溶液取樣量 (ml)22.620.514.03.02.13確酸鹽緩沖液02mol/L確酸二氫鉀溶液：取2722g確酸二氫鉀，用水溶解并稀釋至1000ml.0. 2mol/L氫氧化鈉溶液：取8. 00g氫氧化鈉，用水溶解并稀釋至1000ml.取250ml 0. 2mol/L磷酸二氫鉀溶液與下表中規(guī)定量的0. 2mol/L 氫氧化鈉溶液混合后，再加水稀釋至1000ml,搖勻，即得，見表3。表3磷酸鹽緩沖液pH值4.55.55.86. 06.26.46.60- 2mol/L氫氧化鈉 溶液(ml)09.018