Chapter代藥物化學(xué)

1、v人們常常把腫瘤與癌癥混為一談，認(rèn)為腫瘤就是癌癥，癌癥就是腫瘤，其實(shí)兩者有根本的不同。v腫瘤包括良性腫瘤和惡性腫瘤兩類，惡性程度介于兩者之間的又稱為“交界瘤”，所以腫瘤不等于癌癥。v惡性腫瘤共有1000多種，共分兩大類，即癌與肉瘤。命名原則是根據(jù)發(fā)生部位和組織來源，在其名稱后面加上“癌”字或“肉瘤”字樣的均為惡性腫瘤。因此，惡性腫瘤也不都叫“癌”。v癌與肉瘤的區(qū)分在臨床上有很大的意義。癌多見于40歲以上的中老年人，淋巴系轉(zhuǎn)移常見；而肉瘤則多發(fā)于年輕人，多見血行轉(zhuǎn)移（血管瘤等）。腫瘤性增生與非腫瘤性增生的區(qū)別v腫瘤細(xì)胞增生一般是單單克隆性的。v瘤細(xì)胞具有異常的形態(tài)、代謝和功能，并在不同程度上失去

2、了分失去了分化成熟的能力化成熟的能力。v腫瘤生長旺盛，并具有相對的自主性具有相對的自主性，即使致瘤因素已不存在，仍能持續(xù)生長。v每個腫瘤細(xì)胞都含有引起其異常生長的基因組的改變。v腫瘤性增生不僅與機(jī)體不協(xié)調(diào)不僅與機(jī)體不協(xié)調(diào)，而且有害。v非腫瘤性增生一般是多克隆性的。v增生的細(xì)胞具有正常的形態(tài)、代謝和功能，能分化成熟能分化成熟，并在一定程度上能恢復(fù)正常的結(jié)構(gòu)和功能能恢復(fù)正常的結(jié)構(gòu)和功能。v非腫瘤性增生有一定的限度增生有一定的限度，增生的原因一旦消除后就不再繼續(xù)。v非腫瘤性增生或者反應(yīng)性增生有的屬于正常新陳代謝所需的細(xì)胞更新；有的是針對一定刺激或損傷的防御性、修復(fù)性反應(yīng)，對機(jī)對機(jī)體有利。體有利。腫瘤

3、的生長方式和擴(kuò)散v1.腫瘤生長的生物學(xué)v局部浸潤和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移局部浸潤和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤最重要的特點(diǎn)特點(diǎn)，是惡性腫瘤致人死亡的主要原因主要原因。v一個典型的惡性腫瘤的自然生長史可以分為幾個階段：v一個細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化轉(zhuǎn)化轉(zhuǎn)化細(xì)胞的克隆性增生增生局部浸潤浸潤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)移2.腫瘤的生長方式v腫瘤可以呈膨脹性生長、外生性生長和浸潤性生長。v1）膨脹性生長：v是大多數(shù)良性腫瘤良性腫瘤所表現(xiàn)的生長方式，腫瘤生長緩慢，不侵襲周圍組織，往往呈結(jié)節(jié)狀，有完整的包膜，與周圍組織分界明顯，對周圍的器官、組織主要是擠壓或阻塞的作用。v一般均不明顯破壞器官的結(jié)構(gòu)和功能。v因?yàn)槠渑c周圍組織分界清楚，手術(shù)容易摘除，摘除后不易

4、復(fù)發(fā)。v2）外生性生長：v發(fā)生在體表、體腔表面或管道器官（如消化道、泌尿生殖道）表面的腫瘤，常向表面生長，形成突起的乳頭狀、息肉狀、菜花狀的腫物，良性、惡性腫瘤良性、惡性腫瘤都可呈外生性生長。v惡性腫瘤在外生性生長的同時，其基底部也呈浸潤性生長。v外生性生長的惡性腫瘤由于生長迅速、血供不足，容易發(fā)生壞死脫落而形成底部高低不平、邊緣隆起的惡性潰瘍。v3）浸潤性生長：v為大多數(shù)惡性腫瘤惡性腫瘤的生長方式。v由于腫瘤生長迅速，侵入周圍組織間隙、淋巴管、血管，如樹根之長入泥土，浸潤并破壞周圍組織，腫瘤往往沒有包膜或包膜不完整，與周圍組織分界不明顯。v臨床觸診時，腫瘤固定不活動，手術(shù)切除這種腫瘤時，為防

5、止復(fù)發(fā)，切除范圍應(yīng)該比肉眼所見范圍大，因?yàn)檫@些部位也可能有腫瘤細(xì)胞的浸潤。3腫瘤的擴(kuò)散v是惡性腫瘤惡性腫瘤的主要特征。v具有浸潤性生長的惡性腫瘤，不僅可以在原發(fā)部位生長、蔓延（直接蔓延），而且可以通過各種途徑擴(kuò)散到身體其他部位（轉(zhuǎn)移）。v（1）直接蔓延：v瘤細(xì)胞沿組織間隙、淋巴管、血管或神經(jīng)束浸潤，破壞臨近正常組織、器官，并繼續(xù)生長，稱為直接蔓延。v例如晚期子宮頸癌可蔓延至直腸和膀胱，晚期乳腺癌可以穿過胸肌和胸腔甚至達(dá)肺。v（2）轉(zhuǎn)移：瘤細(xì)胞從原發(fā)部位侵入淋巴管、血管、體腔，遷移到他處而繼續(xù)生長，形成與原發(fā)瘤同樣類型的腫瘤，這個過程稱為轉(zhuǎn)移。v良性腫瘤不轉(zhuǎn)移，只有惡性腫瘤才轉(zhuǎn)移，常見的轉(zhuǎn)移途徑

6、有以下幾種：v1）淋巴道轉(zhuǎn)移：上皮組織的惡性腫瘤多經(jīng)淋巴道轉(zhuǎn)移；v2）血道轉(zhuǎn)移：各種惡性腫瘤均可發(fā)生，尤多見于肉癌、腎癌、肝癌、甲狀腺濾泡性癌及絨毛膜癌；v3）種植性轉(zhuǎn)移：常見于腹腔器官的癌瘤4.惡性腫瘤的浸潤和轉(zhuǎn)移機(jī)制v（l）局部浸潤v浸潤能力強(qiáng)的瘤細(xì)胞亞克隆的出現(xiàn)和腫瘤內(nèi)血管形成對腫瘤的局部浸潤都起重要作用。v局部浸潤的步驟：v1）由細(xì)胞粘附分子介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞之間的粘附力減少；v2）瘤細(xì)胞與基底膜緊密附著；v3）細(xì)胞外基質(zhì)降解。在癌細(xì)胞和基底膜緊密接觸48小時后，細(xì)胞外基質(zhì)的主要成分如蛋白多糖和膠原纖維可被癌細(xì)胞分泌的蛋白溶解酶溶解，使基底膜產(chǎn)生局部的缺損。v4）癌細(xì)胞以阿米巴運(yùn)動通過溶解

7、的基底膜缺損處。癌細(xì)胞穿過基底膜后重復(fù)上述步驟溶解間質(zhì)性的結(jié)締組織，在間質(zhì)中移動。到達(dá)血管壁時，再以同樣的方式穿過血管的基底膜進(jìn)入血管。（2）血行播散v轉(zhuǎn)移的發(fā)生并不是隨機(jī)的，具有明顯的器官傾向性。v血行轉(zhuǎn)移的位置和器官分布，在某些腫瘤具有特殊的親和性，如肺癌易轉(zhuǎn)移到腎上腺和腦，甲狀腺癌、腎癌和前列腺癌易轉(zhuǎn)移到骨，乳腺癌常轉(zhuǎn)移到肝、肺、骨。v產(chǎn)生這種現(xiàn)象的原因還不清楚，可能是這些器官的血管內(nèi)皮上有能與進(jìn)入血循環(huán)的癌細(xì)胞表面的粘附分子特異性結(jié)合的配體，或由于這些器官能夠釋放吸引癌細(xì)胞的化學(xué)物質(zhì)。單個癌細(xì)胞進(jìn)入血管后，一般絕大多數(shù)被機(jī)體的免疫細(xì)胞所消滅，但被血小板凝集成團(tuán)的瘤細(xì)胞團(tuán)則不易被消滅，可

8、以通過上述途徑穿過血管內(nèi)皮和基底膜，形成新的轉(zhuǎn)移灶。腫瘤的病因?qū)W和發(fā)病學(xué)v中國醫(yī)療的特色是既有西醫(yī)又有中醫(yī)?，F(xiàn)在發(fā)病率高，我國病例數(shù)相當(dāng)龐大，有資料顯示占全世界病例數(shù)的55%.v腫瘤在本質(zhì)上是基因病。v各種環(huán)境和遺傳致癌因素以協(xié)同或序貫的方式引起dna損害，從而激活原癌基因和（或）滅活腫瘤抑制基因，加上凋亡調(diào)節(jié)基因和（或）dna修復(fù)基因的改變，繼而引起表達(dá)水平的異常，使靶細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)化。v被轉(zhuǎn)化的細(xì)胞先多呈克隆性的增生，經(jīng)過一個漫長的多階段的演進(jìn)過程，其中一個克隆相對無限制的擴(kuò)增，通過附加突變，選擇性地形成具有不同特點(diǎn)的亞克?。ó愘|(zhì)化），從而獲得浸潤和轉(zhuǎn)移浸潤和轉(zhuǎn)移的能力（惡性轉(zhuǎn)化），形成惡性腫

9、瘤。1腫瘤發(fā)生的分子生物學(xué)基礎(chǔ)v（l）癌基因v1)原癌基因、癌基因及其產(chǎn)物v癌基因是具有潛在的轉(zhuǎn)化細(xì)胞的能力的基因。由于細(xì)胞癌基因在正常細(xì)胞中以非激活的形式存在，稱為原癌基因。原癌基因可被多種因素激活。v原癌基因編碼的蛋白質(zhì)大都是對正常細(xì)胞生長十分重要的細(xì)胞生長因子和生長因子受體，如血小板生長因子（pgf），纖維母細(xì)胞生長因子（fgf），表皮細(xì)胞生長因子（egf），重要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白質(zhì)（如酪氨酸激酶），核調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)（如轉(zhuǎn)錄激活蛋白）和細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白（如周期素、周期素依賴激酶）等。v2）原癌基因的激活v原癌基因的激活有兩種方式：v發(fā)生結(jié)構(gòu)改變（突變），產(chǎn)生具有異常功能的癌蛋白。vb.基因表達(dá)調(diào)

10、節(jié)的改變（過度表達(dá)），產(chǎn)生過量的結(jié)構(gòu)正常的生長促進(jìn)蛋白。v基因水平的改變繼而導(dǎo)致細(xì)胞生長刺激信號的過度或持續(xù)出現(xiàn)，使細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)化。v引起原癌基因突變的dna結(jié)構(gòu)改變有：v點(diǎn)突變、染色體易位、 基因擴(kuò)增。突變的原癌基因編碼的蛋白質(zhì)與原癌基因的正常產(chǎn)物有結(jié)構(gòu)上的不同，并失去正常產(chǎn)物的調(diào)節(jié)作用。v通過以下方式影響其靶細(xì)胞：v生長因子增加；生長因子受體增加；產(chǎn)生突變的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白；產(chǎn)生與dna結(jié)合的轉(zhuǎn)錄因子。v（2）腫瘤抑制基因v腫瘤抑制基因的產(chǎn)物能抑制細(xì)胞的生長，其功能的喪失可能促進(jìn)細(xì)胞的腫瘤性轉(zhuǎn)化。v腫瘤抑制基因的失活多是通過等位基因的兩次突變或缺失的方式實(shí)現(xiàn)的。v常見的腫瘤抑制基因有rb基因，p

11、53基因，神經(jīng)纖維瘤病1基因（nfl），結(jié)腸腺瘤性息肉基因（dcc）和wilms瘤基因(wt1）等。vp53基因異常缺失包括純合性缺失和點(diǎn)突變，超過50的腫瘤有p53基因的突變。尤其是結(jié)腸癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌中突變更為多見。v（3）凋亡調(diào)節(jié)基因和dna修復(fù)調(diào)節(jié)基因v調(diào)節(jié)細(xì)胞進(jìn)入程序性細(xì)胞死亡的基因及其產(chǎn)物在腫瘤的發(fā)生上起重要作用，如bcl2可以抑制凋亡，bax蛋白可以促進(jìn)凋亡，dna錯配修復(fù)基因的缺失使dna損害不能及時被修復(fù)，積累起來造成原癌基因和腫瘤抑制基因的突變，形成腫瘤，如遺傳性非息肉性結(jié)腸癌綜合征。v（4）端粒和腫瘤v端粒隨著細(xì)胞的復(fù)制而縮短，沒有端粒酶的修復(fù)，體細(xì)胞只能復(fù)制50

12、次。腫瘤細(xì)胞存在某種不會縮短的機(jī)制，幾乎能夠無限制的復(fù)制。實(shí)驗(yàn)表明，絕大多數(shù)的惡性腫瘤細(xì)胞都含有一定程度的端粒酶活性。v（5）多步癌變的分子基礎(chǔ)v惡性腫瘤的形成是一個長期的多因素形成的分階段的過程，要使細(xì)胞完全惡性轉(zhuǎn)化，需要多個基因的轉(zhuǎn)變，包括幾個癌基因的突變和兩個或更多腫瘤抑制基因的失活，以及凋亡調(diào)節(jié)和dna修復(fù)基因的改變。v1）化學(xué)致癌物引起人體腫瘤的作用機(jī)制很復(fù)雜。v少數(shù)致癌物質(zhì)進(jìn)入人體后可以直接誘發(fā)腫瘤，這種物質(zhì)稱為直接致癌物；v而大多數(shù)化學(xué)致癌物進(jìn)入人體后，需要經(jīng)過體內(nèi)代謝活化或生物轉(zhuǎn)化，成為具有致癌活性的最終致癌物，方可引起腫瘤發(fā)生，這種物質(zhì)稱為間接致癌物。v放射線引起的腫瘤有：甲

13、狀腺腫瘤、肺癌、骨腫瘤、皮膚癌、多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤等2環(huán)境致癌因素及致癌機(jī)制v2）直接作用的化學(xué)致癌物：v這些致癌物不經(jīng)體內(nèi)活化就可致癌，如烷化劑與?；瘎a，亞硝胺類，這是一類致癌性較強(qiáng)，能引起動物多種癌癥的化學(xué)致癌物質(zhì)。在變質(zhì)的蔬菜及食品中含量較高，能引起消化系統(tǒng)、腎臟等多種器官的腫瘤。vb，多環(huán)芳香烴類，這類致癌物以苯并芘為代表，將它涂抹在動物皮膚上，可引起皮膚癌，皮下注射則可誘發(fā)肉瘤。汽車廢氣、煤煙、香煙及熏制食品中；vc，烷化劑類，如芥子氣、環(huán)磷酰胺等，可引起白血病、肺癌、乳腺癌等；vd，氯乙烯，目前應(yīng)用最廣的一種塑料聚氯乙烯，是由氯乙烯單體聚合而成。可誘發(fā)肺、皮膚及骨等處的腫瘤

14、。通過塑料工廠工人流行病學(xué)調(diào)查已證實(shí)氯乙烯能引起肝血管肉瘤，潛伏期一般在15年以上；ve，某些金屬，如鉻、鎳、砷等也可致癌。v（2）物理致癌因素v離子輻射引起各種癌癥。長期的熱輻射也有一定的致癌作用，金屬元素鎳、鉻、鎘、鈹?shù)葘θ祟愐灿兄掳┑淖饔谩ＥR床上有一些腫瘤還與創(chuàng)傷有關(guān)，骨肉瘤、睪丸肉瘤、腦瘤患者常有創(chuàng)傷史。另一類與腫瘤有關(guān)的異物是寄生蟲。v（3）病毒和細(xì)菌致癌v1）rna致瘤病毒：通過轉(zhuǎn)導(dǎo)和插入突變將遺傳物質(zhì)整和到宿主細(xì)胞dna中，并使宿主細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)化，存在兩種機(jī)制致癌：急性轉(zhuǎn)化病毒慢性轉(zhuǎn)化病毒。v2）dna致瘤病毒：常見的有人類乳頭狀瘤病毒人類乳頭狀瘤病毒（hpv）與人類上皮性腫瘤尤其

15、是子宮頸子宮頸和肛門生殖器區(qū)域肛門生殖器區(qū)域的鱗狀細(xì)胞癌發(fā)生密切相關(guān)。流行病學(xué)調(diào)查乙型肝炎乙型肝炎與肝細(xì)胞性肝癌肝細(xì)胞性肝癌有密切的關(guān)系。幽門螺桿菌引起的慢性胃炎與胃低度惡性b細(xì)胞性淋巴瘤發(fā)生有關(guān)。3影響腫瘤發(fā)生、發(fā)展的內(nèi)在因素及其作用機(jī)制v(1)遺傳因素v1）呈常染色體顯性遺傳的腫瘤如視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、腎母細(xì)胞瘤、腎上腺或神經(jīng)節(jié)的神經(jīng)母細(xì)胞瘤。一些癌前疾病，如結(jié)腸多發(fā)性腺瘤性息肉病、神經(jīng)纖維瘤病等本身并不是惡性疾病，但惡變率很高。這些腫瘤和癌前病變都屬于單基因遺傳，以常染色體顯性遺傳的規(guī)律出現(xiàn)。其發(fā)病特點(diǎn)為早年（兒童期）發(fā)病，腫瘤呈多發(fā)性，常累及雙側(cè)器官。v2）呈常染色體隱性遺傳的遺傳綜合征如

16、bloom綜合征易發(fā)生白血病和其他惡性腫瘤；毛細(xì)血管擴(kuò)張共濟(jì)失調(diào)癥患者易發(fā)生急性白血病和淋巴瘤；著色性干皮病患者經(jīng)紫外線照射后易患皮膚基底細(xì)胞癌和磷狀細(xì)胞癌或黑色素瘤。這些腫瘤易感性高的人群常伴有某種遺傳性缺陷，以上三種遺傳綜合征均累及dna修復(fù)基因。v3）遺傳因素與環(huán)境因素在腫瘤發(fā)生中起協(xié)同作用，而環(huán)境因素更為重要。決定這種腫瘤的遺傳因素是屬于多基因的。目前發(fā)現(xiàn)不少腫瘤有家族史，如乳腺癌、胃腸癌、食管癌、肝癌、鼻咽癌等。腫瘤的治療v隨著對腫瘤本質(zhì)認(rèn)識的不斷深入，更由于腫瘤局部治療方法的停滯不前，惡性腫瘤逐漸地被看成為一種全身性疾病。v由此而來，腫瘤治療觀念便發(fā)生了明顯的轉(zhuǎn)向，腫瘤綜合治療觀應(yīng)

17、運(yùn)而生。v腫瘤綜合治療是指：v根據(jù)病人的機(jī)體狀況、腫瘤的病理類型、侵犯范圍(病期)和發(fā)展趨勢，有計(jì)劃地，合理地應(yīng)用現(xiàn)有的治療手段，以期大幅度地提高治愈率。v腫瘤治療學(xué)研究顯示出多學(xué)科的合作與補(bǔ)充，腫瘤的治療也已進(jìn)入綜合治療的時代。腫瘤綜合治療中的根本思想是系統(tǒng)論中各組分相加的和大于各組分的代數(shù)和作為腫瘤綜合治療的組分，手術(shù)、化療、放療及生物治療，依照不同病例特點(diǎn)，進(jìn)行有機(jī)組合，以期達(dá)到最佳的治療效果。人們在綜合治療癌瘤時，大多先切除原發(fā)病灶，再輔以化療，這不僅有利于病情分期，同時又可防止那些對化療不敏感腫瘤手術(shù)切除的時機(jī)。但對睪丸、肛門、喉咽等部位的腫瘤，人們嘗試做過術(shù)前化療，顯示出化療的效果

18、。輔助化療是指在采取有效的局部治療后，針對微轉(zhuǎn)移癌灶，為防止復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移而進(jìn)行的化療。化療藥物分類按作用靶點(diǎn)分：v以dna為作用靶點(diǎn)：烷化劑，抗代謝物等v直接作用于dna v干擾dna和核酸合成v以有絲分裂過程為靶點(diǎn)：天然活性成分等按作用機(jī)制和來源分v生物烷化劑 v抗代謝物v抗腫瘤抗生素v抗腫瘤植物藥 來源v抗腫瘤金屬化合物機(jī)制生物烷化劑v也稱烷化劑，抗腫瘤藥中使用最早的一類。作用機(jī)理：v在體內(nèi)形成缺電子活潑中間體，及其它有活潑親電基團(tuán)的化合物，與生物大分子（dna，rna或酶）中含有豐富電子的基團(tuán)，親電共價結(jié)合，使大分子失活，阻礙其正常生理功能。缺點(diǎn)：v烷化劑屬細(xì)胞毒作用，故而對增殖較快的骨髓、

19、消化道粘膜等正常組織產(chǎn)生抑制，產(chǎn)生嚴(yán)重的副反應(yīng)。v易產(chǎn)生耐藥性烷化劑的分類目前該類藥物，按化學(xué)結(jié)構(gòu)分v氮芥類v乙撐亞胺類v亞硝基脲類v甲磺酸酯及多元醇類v金屬鉑類配合物一、氮芥類1.鹽酸氮芥*n-甲基-n-(2-氯乙基)-2-氯乙胺，鹽酸鹽性質(zhì)：對皮膚、粘膜有腐蝕性（只能靜脈注射，并防止外漏） ph7發(fā)生水解，失活，故制成鹽酸鹽，使ph在3.05.0臨床應(yīng)用：主要治療淋巴肉瘤和何杰金氏病缺點(diǎn)：抗瘤譜窄，毒性大，不能口服，選擇性差。nclclhcl作用機(jī)制：氮芥類化合物分子由兩部分組成v烷基化部分是抗腫瘤的功能基v載體部分的改變可改善藥物在體內(nèi)的藥代動力學(xué)性質(zhì)v根據(jù)載體的不同可分為脂肪氮芥和芳香

20、氮芥鹽酸氮芥是最簡單的脂肪氮芥脂肪氮芥作用機(jī)制v氮原子堿性較強(qiáng)，-氯原子可離去，生成高度活潑的乙撐亞胺離子，成為親電性的強(qiáng)烷化劑，與細(xì)胞成分的親核中心起烷化作用。v在dna鳥嘌呤間進(jìn)行 交聯(lián)時阻斷dna復(fù)制v烷基化過程是sn2 (雙分子親核取代反應(yīng))對其進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造：通過減少氮原子上的電子云密度以降低其反應(yīng)性，達(dá)到降低毒性的作用，但同時也降低了抗腫瘤活性。2表示雙分子；表示雙分子；n(nucleophilic的字首）表示親核的；的字首）表示親核的；s(substitution的字首）表示取代的字首）表示取代nclclo氧氮芥氮原子上引入一個氧（吸電子），使n上電子云密度減少 形成乙撐亞胺離子的

21、可能性降低，所以烷基化能力降低，毒性及活性芳香氮芥 引入的芳環(huán)與n上孤對電子產(chǎn)生共軛，減弱了n的堿性。作用機(jī)制：失去氯原子，形成碳正離子中間體，與親核中心作用，屬于sn1單分子親核取代反應(yīng) 苯丁酸氮芥 美法侖 氮甲* 瘤可寧 溶肉瘤素 nclclhoonclclhoohnh2nclclhoohnho用其鈉鹽，水溶 引入氨基酸，以 降低毒性性好，易吸收 期達(dá)到靶向作用 提高作用選擇性二、乙撐亞胺類v合成原理：脂肪氮芥類藥物以轉(zhuǎn)變?yōu)橐覔蝸啺坊钚灾虚g體發(fā)揮烷基化作用，故合成直接含有乙撐亞胺基團(tuán)的化合物。v v某些結(jié)構(gòu)在氮原子上取代吸電子基團(tuán)，降低其反應(yīng)性，達(dá)到降低毒性的作用塞替派硫代磷酰基體積大，脂

22、溶性大（吸收差，分布快），對酸不穩(wěn)，不能口服，需靜脈注射。代謝：在肝內(nèi)被p450 酶系代謝成替派，發(fā)揮作用，可看作替派的前藥。與dna作用時，氮雜環(huán)丙基分別和核苷酸中的腺嘌呤、鳥嘌呤的n進(jìn)行烷基化。是治療膀胱癌的首選藥，直接注入膀胱效果佳。三、亞硝基脲類結(jié)構(gòu)特征：1.具有-氯乙基亞硝基脲的結(jié)構(gòu)單元2.-氯乙基的較強(qiáng)親脂性，使之易通過血腦屏障進(jìn)入腦脊液，適于腦瘤，中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤等3.具有最廣譜的抗腫瘤作用4.n-亞硝基的存在，使得n與相鄰c=o之間的鍵不穩(wěn)定，生理?xiàng)l件下就分解成親核試劑，與dna的組分發(fā)生烷基化作用機(jī)制：親核試劑與dna形成鏈間交聯(lián)產(chǎn)物（發(fā)生在一條dna鏈的鳥嘌呤和另一條鏈的胞

23、嘧啶之間）1.卡莫司?。ǖ妫┟?,3-雙（-氯乙基）-1-亞硝基脲性質(zhì)：無色或微黃，結(jié)晶，無臭，溶于乙醇、聚乙二醇，不溶于水，注射劑為聚乙二醇的滅菌溶液2.洛莫司汀 3.司莫司汀對何杰金病、肺癌 抗腫瘤療效優(yōu)及轉(zhuǎn)移性腫瘤療效 毒性低優(yōu)于卡莫司汀clnnhonoclnnhono 4.鏈佐星結(jié)構(gòu)中引入糖基糖基作為載體，改變理化性質(zhì)，水溶性增加，提高對某些器官的親和力，即提高藥物的選擇性，毒副作用降低，尤其骨髓抑制糖基很容易被胰島的-細(xì)胞攝取，故在胰島中有較高的濃度，對胰小島細(xì)胞癌有獨(dú)特療效。ohohoohohhnnoh3cno5.氯脲霉素鏈佐星的n位甲基取代成為-氯乙基，活性相似，毒副作用

24、更小，尤其對骨髓的抑制副作用更小ohohoohohhnnonocl四、甲磺酸酯及多元醇類v非氮芥類烷化劑v特點(diǎn)：甲磺酸酯易離去，生成碳正離子1.白消安（又名馬利蘭）*代表藥命名：1，4-丁二醇二甲磺酸酯性質(zhì)：白色結(jié)晶性粉末，幾乎無臭，溶于丙酮，微溶于水、乙醇 在堿性條件下水解，生成丁二醇，脫水成四氫呋喃（有特殊臭味）h3csoooosch3oov作用機(jī)制v雙功能烷化劑：1.與dna分子中鳥嘌呤核苷酸的n烷基化交聯(lián)2.與氨基酸、蛋白質(zhì)中-sh反應(yīng)，從分子中去除s原子soosoooosooor-hn+rnh2osoo+h+soosoooor-hn+v體內(nèi)代謝：口服吸收良好，分布快，代謝慢，反復(fù)使用

25、有蓄積。代謝生成甲磺酸，自尿中排出。v臨床應(yīng)用：主要慢性粒細(xì)胞白血病的治療，效果優(yōu)于放療。主要不良反應(yīng)為消化道反應(yīng)及骨髓抑制。 二溴甘露醇 二溴衛(wèi)矛醇 脫水衛(wèi)矛醇 r=-h dadag r=-ac體內(nèi)通過脫去溴化氫，形成 療效更強(qiáng)，能通過血雙環(huán)氧化物，產(chǎn)生烷化作用 腦屏障，dadag毒性 更低brbrohhhohhohhohbrbrohhhohhohohhoohorhhor 五、金屬鉑配合物1.順鉑（又稱順氯鉑氨）命名：(z)-二氨二氯鉑性質(zhì)：亮黃色或橙黃色結(jié)晶性粉末，無臭。易溶于二甲亞砜，略溶于二甲基甲酰胺，微溶于水，不溶于乙醇。本品加熱至170時即轉(zhuǎn)化為反式，反式無效，并生成有毒的低聚物，

26、溶解度降低。繼續(xù)加熱至270熔融，分解成金屬鉑。對光和空氣不敏感。本品水溶液不穩(wěn)定，能逐漸水解和轉(zhuǎn)化成反式。 ptclh3nclh3nv作用機(jī)制：v活潑離子與 dna雙股螺旋上鏈內(nèi)或鏈間的兩個鳥嘌呤堿基n7結(jié)合，從而破壞了兩條多核苷酸鏈上嘌呤基和胞嘧啶之間的氫鍵，擾亂了dna的正常雙螺旋結(jié)構(gòu)，從而使腫瘤細(xì)胞dna復(fù)制停止，阻礙細(xì)胞分裂。v反式無此作用。2.卡鉑（碳鉑） 3.奧沙利鉑 毒性小，解決水溶性 第一個對膀胱癌有效第二代鉑配合物 第一個手性鉑類藥物ptoh3noh3nooh2nnh2ptoooo v構(gòu)效關(guān)系v結(jié)構(gòu)改造思路：與順鉑無交叉耐藥性，有較好的口服吸收活性，與順鉑有不同的劑量限制性

27、毒性ptclh3nclh3n雙齒配位體代替單齒可增加活性取代體有適當(dāng)?shù)乃馑俾释榛坊颦h(huán)烷基伯胺取代可明顯增加治療指數(shù)中性配合物比離子配合物活性高整體平面正方形和八面體構(gòu)型活性高第二節(jié) 抗代謝抗腫瘤藥物antimetabolic agents作用機(jī)制：通過抑制dna合成所必需的葉酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷途徑，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生存和復(fù)制所必需的代謝途徑，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。v抗代謝藥物仍以殺死腫瘤細(xì)胞為主。但其選擇性也較小，對增殖較快的骨髓、消化道粘膜等正常組織也呈現(xiàn)毒性。特點(diǎn)：v抗代謝藥物的抗瘤譜相對烷化劑較窄。v由于抗代謝藥物的作用點(diǎn)各異，交叉耐藥性較少。v抗代謝藥物結(jié)構(gòu)上與代謝物很相似，

28、大多數(shù)抗代謝物正是將代謝物的結(jié)構(gòu)作細(xì)微的改變而得的?；瘜W(xué)與日用品-藥物抗代謝藥物分類v嘧啶拮抗劑v嘌呤拮抗劑v葉酸拮抗劑生物電子等排體：具有相似的物理和化學(xué)性質(zhì)，又能產(chǎn)生相似的生物活性的相同價鍵的基團(tuán)。尿嘧啶衍生物胞嘧啶衍生物一、嘧啶拮抗劑1. 氟尿嘧啶* 5-fu命名：5-氟-2,4-(1h,3h)-嘧啶二酮性質(zhì)：空氣及水溶液中非常穩(wěn)定，亞硫酸馬水溶液、強(qiáng)堿中不穩(wěn)。p236特點(diǎn)：尿嘧啶摻入腫瘤組織的速度較其它嘧啶快改造物中以5-fu抗腫瘤效果最好是胸腺嘧啶合成酶（ts）的抑制劑抗瘤譜廣，是治療實(shí)體瘤的首選藥 hnnhofo合成氯乙酸乙酯在乙酰胺中與無水氟化鉀作用進(jìn)行氟化，得氟乙酸乙酯，然后與

29、甲酸乙酯縮合得氟代甲酰乙酸乙酯烯醇型鈉鹽，再與甲基異脲縮合成環(huán)，稀鹽酸水解即得本品。 cloch3ofoch3ofoch3ohokfacnh2hcooc2h5ch3onaoch3onaofch3ohch3onahclh2ohnnhofonnohfoh3ch3conh2nh結(jié)構(gòu)改造v5-fu毒副作用大，結(jié)構(gòu)改造主要n1位，v替加氟v雙呋氟尿嘧啶 5-fu的前藥，毒性降低v卡莫夫v去氧氟尿苷(氟鐵龍) 選擇性較高2. 鹽酸阿糖胞苷* 化學(xué)名：1-d-呋喃型阿拉 伯糖胞嘧啶鹽酸鹽性質(zhì)：極易溶于水。 本品口服吸收較差，通常是通過靜脈連續(xù)滴注給藥，才能得到較好的效果作用機(jī)制：在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性的三磷酸阿糖

30、胞苷發(fā)揮抗癌作用。ara-ctp通過抑制dna多聚酶及少量摻入dna，阻止dna的合成，抑制細(xì)胞的生長。與其它抗腫瘤藥合用可提高療效。 nnh2nohhhohohhoohhcl設(shè)計(jì)思路：阿糖為核糖的差向異構(gòu)體，阿糖胞苷代替核糖苷，做胞嘧啶的拮抗物。缺點(diǎn)：口服吸收較差，作用時間短，在肝被胞嘧啶脫氨酶脫去氨基，生成無活性的尿嘧啶阿糖胞苷改造：為了阻止阿糖胞苷在體內(nèi)脫氨而失活，延長作用時間，將其氨基用鏈烴基酸?；?，做成前藥，抗腫瘤作用強(qiáng)而持久。二、嘌呤拮抗劑設(shè)計(jì)思路：腺嘌呤和鳥嘌呤是的組成部分，次黃嘌呤是二者生物合成的重要中間體，嘌呤拮抗劑主要是次黃嘌呤和鳥嘌呤的衍生物。次黃嘌呤次黃嘌呤1. 巰嘌呤

31、 6-mp化學(xué)名：6-嘌呤巰醇一水合物性質(zhì)：極微溶于水和乙醇，遇光變色作用機(jī)制：體內(nèi)經(jīng)酶促轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘?-硫代次黃嘌呤核苷酸（即硫代肌苷酸），抑制腺酰琥珀酸合成酶，阻止次黃嘌呤核苷酸（肌苷酸）轉(zhuǎn)變?yōu)橄佘账幔╝mp）；還可抑制肌苷酸脫氫酶，阻止肌苷酸氧化為黃嘌呤核苷酸，從而抑制dna和rna的合成。nnnhnshh2o（1）磺巰嘌呤鈉(溶癌呤)*化學(xué)名：6-巰基嘌呤-s-磺酸鈉二水合物 特點(diǎn)：增加水溶性，可在腫瘤細(xì)胞中分解，釋放出6-mp(前藥)，選擇性提高，顯效快，毒性低。 合成(受人工合成胰島素啟發(fā))nnnnsnaso3na2h2onnnhnshi2nnnhnsnnnhnsna2so3h2

32、onnnnsnaso3na2h2o +nnnhnsh（2）巰鳥嘌呤 6-tg化學(xué)名：2-氨基-6-巰基嘌呤或6-巰基鳥嘌呤 體內(nèi)轉(zhuǎn)化為硫代鳥嘌呤核苷酸(tgrp)，阻止嘌呤核苷酸的相互轉(zhuǎn)換，影響dna和rna的合成。更重要的是tgrp能摻入dna和rna，使dna不能復(fù)制。 nnnhnshh2n三、葉酸拮抗劑v葉酸是核酸生物合成的代謝物v葉酸缺乏時，白細(xì)胞減少，因此葉酸的拮抗劑可用于緩解急性白血病。nnnnh2nohnhnhooohhoohv甲氨蝶呤*v化學(xué)名：n-4-(2，4-二氨基-6-蝶啶基)甲基)甲氨基苯甲?；?l-谷氨酸 v幾乎不溶于水，溶于稀鹽酸，在強(qiáng)酸性溶液中不穩(wěn)定，酰胺基會水解

33、,因此,在強(qiáng)酸中生成谷氨酸及蝶呤酸而失去活性。v與還原酶的親和力比二氫葉酸強(qiáng)1000倍。v主要用于治療急性白血病，絨毛膜上皮癌和惡性葡萄胎。v甲氨蝶呤大劑量引起中毒時，可用亞葉酸鈣解救。亞葉酸鈣可提供四氫葉酸。nnnnh2nnh2nnhooohhoohch3第三節(jié) 抗腫瘤抗生素anticancer antibioticsv抗腫瘤抗生素是由微生物產(chǎn)生的具有抗腫瘤活性的化學(xué)物質(zhì)。v其作用機(jī)制大多是直接作用于dna或嵌入dna雙股螺旋中干擾模板的功能。為細(xì)胞周期非特異性藥物。v按結(jié)構(gòu)特征可分為多肽類和蒽醌類。一、多肽類抗生素1. 放線菌素d，又稱更生霉素性質(zhì)：遇光極不穩(wěn)定 水中幾乎不溶特點(diǎn)：放線菌素

34、d與 dna結(jié)合的能 力較強(qiáng)，但結(jié) 合的方式是可 逆的，主要是通過抑制以dna為模板的rna多 聚酶，從而抑制rna的合成。onch3ch3nh2ool-thrl-throd-valod-valol-mevall- mevalsarl-propro-lsar2. 博來霉素v又稱爭光霉素。v易溶于水v水溶液呈弱堿性，v較穩(wěn)定。v直接作用于腫瘤細(xì)胞的dna，使dna鏈斷裂和裂解，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。 nnhnh2nonh2onh2hhch3h2nohnnho h3choh3chnonhosnhhhhhhohch3nsroonnhoohohhoooohonh2oohhbleomycin a2 r=

35、bleomycin b2 r=bleomycin a5 r=bleomycin r=hns+x-ch3hnnhnh2nhhnhnnh2hnhnch3二、蒽醌類1. 鹽酸多柔比星(阿霉素)v易溶于水，且水溶液穩(wěn)定，在堿性條件下不穩(wěn)定迅速分解。v抗瘤譜較廣，用于治療急、慢性白血病和惡性淋巴瘤，乳腺癌等實(shí)體瘤。但心臟毒性大。oooh3cohohor1ohoh3cnh2r3r2ohdoxorubicin （多柔比星） r1=r3=-oh r2=-hdaunorubicin (柔紅霉素) r1=r2=-h r3=-ohepitubicin （表柔比星） r1=r2=-oh r3=-h特點(diǎn)：作用于dna而

36、達(dá)到抗腫瘤目的。藥物結(jié)構(gòu)中的蒽醌環(huán)因其平面剛性結(jié)構(gòu)可嵌合到dna的c-g堿基對層之間，每6個堿基對嵌入2個蒽醌環(huán).蒽醌環(huán)的長軸幾乎垂直于堿基對的氫鍵方向，9位的氨基糖位于dna的小溝處，d環(huán)插到大溝部位。由于這種嵌入作用使堿基對之間的距離由原來的0.34nm增至0.68nm，因而引起dna的裂解 。有脂溶性蒽環(huán)配基和水溶性肉紅糖氨 易通過細(xì)胞膜有酸性酚羥基和堿性氨基 藥理作用強(qiáng)蒽環(huán)類抗腫瘤藥物的構(gòu)效關(guān)系a環(huán)的幾何結(jié)構(gòu)和取代基結(jié)構(gòu)對保持其活性至關(guān)重要，c13的羰基和c9的羥基與dna雙螺旋的堿基對產(chǎn)生氫鍵作用。c9和c7位的手性不能改變，否則將失去活性。若9，10位引入雙鍵，則使a環(huán)結(jié)構(gòu)改變而活性喪失。若將c9位由羥基換成甲基，則蒽酮與dna親和