冠心病抗血小板治療現(xiàn)狀及進展韓雅玲

1、沈陽軍區(qū)總醫(yī)院沈陽軍區(qū)總醫(yī)院全軍心血管病研究所心內(nèi)科全軍心血管病研究所心內(nèi)科韓韓 雅雅 玲玲 2009.9 上海上海 血小板集聚功能的改變（血小板集聚功能的改變（ 5 5m adpm adp誘導(dǎo)的血小板聚集抑制）誘導(dǎo)的血小板聚集抑制） = -20-10,011,20 31,40 51,60 71,80 91,100病例數(shù)病例數(shù)j am coll cardiol 2005;45:246-51 低反應(yīng)者是否有發(fā)低反應(yīng)者是否有發(fā)生血栓事件的危險生血栓事件的危險 ?高反應(yīng)者是否有出高反應(yīng)者是否有出血的風(fēng)險血的風(fēng)險?特殊病人特殊病人: 常規(guī)抗血小板治療可行嗎常規(guī)抗血小板治療可行嗎?雙聯(lián)抗血小板治療日趨規(guī)

2、范雙聯(lián)抗血小板治療日趨規(guī)范, 但仍存在不足但仍存在不足am heart j 2009;158:193-201am heart j 2009; 157: 509-516冠心病抗血小板治療的臨床應(yīng)用現(xiàn)狀冠心病抗血小板治療的臨床應(yīng)用現(xiàn)狀am heart j 2008;155:904-9來自美國的為期來自美國的為期2年的回顧性研究年的回顧性研究4977例病人中僅例病人中僅56%有氯吡格雷治療適應(yīng)證有氯吡格雷治療適應(yīng)證2005年美國非適應(yīng)證使用氯吡格雷約消耗年美國非適應(yīng)證使用氯吡格雷約消耗15億美元億美元n第3代adp受體拮抗劑 n需經(jīng)cyp3a4代謝n起效較氯吡格雷快n抗血小板作用是氯吡格雷的10倍

3、051015030 60 90180270360450hr 0.81(0.73-0.90)p=0.0004prasugrel clopidogrelhr 0.80p=0.0003hr 0.77p=0.0001(days)cv death, mi, stroke (%)12.1(781)9.9 (643)nnt= 46nejm 2007; 357: 2001-2015% of subjectshr 0.36 0.22-0.58p0.00011 year: 0.74% vs 2.05% hr 0.35 0.21-0.58, p0.00012.31% 0.84%64% daysclopidogrel

4、prasugrel 051015030 6090180270360450daysendpoint (%)hr 0.87p=0.00413.912.2 prasugrel clopidogrelnejm 2007; 357: 2001-2015ohohoohnfsnhnnnnf直接作用直接作用 非前體藥，無須經(jīng)代謝活化非前體藥，無須經(jīng)代謝活化 抑制抑制 p2y12 受體作用起效快受體作用起效快 抑制血小板聚集的作用強于氯吡格雷抑制血小板聚集的作用強于氯吡格雷可逆性結(jié)合可逆性結(jié)合 抑制程度與血漿藥物濃度相關(guān)抑制程度與血漿藥物濃度相關(guān) 作用消失較氯吡格雷更快作用消失較氯吡格雷更快 停藥后循環(huán)中的血小

5、板可恢復(fù)功能停藥后循環(huán)中的血小板可恢復(fù)功能plato 研究研究主要終點主要終點: 心血管死亡心血管死亡 + mi + 卒中卒中 主要安全終點主要安全終點: 主要出血主要出血持續(xù)持續(xù) 612個月個月氯吡格雷組氯吡格雷組如已經(jīng)治療，則不予負荷量如已經(jīng)治療，則不予負荷量;如未治療如未治療, 則給予則給予 300 mg 負荷量；負荷量；維持量維持量 75 mg qd;(每次每次pci前可額外給予前可額外給予300 mg )替卡格雷組替卡格雷組180 mg 負荷量負荷量, 90 mg bid 維持量維持量;(每次每次pci前額外給予前額外給予 90 mg )nste-acs (中到高危中到高危) ste

6、mi (行直接行直接pci)曾接受氯吡格雷治療或未經(jīng)治療曾接受氯吡格雷治療或未經(jīng)治療;發(fā)病發(fā)病24h內(nèi)隨機分組內(nèi)隨機分組(n=18,624)n engl j med 2009;361:1045-57no. at riskclopidogrelticagrelor9,2919,3338,5218,6288,3628,4608,124days after randomisation6,7436,7435,0965,1614,0474,147060120180240300360121110987654321013cumulative incidence (%)9.811.78,219hr 0.84

7、(95% ci 0.770.92), p=0.0003氯吡格雷氯吡格雷替卡格雷替卡格雷n engl j med 2009;361:1045-57no. at riskclopidogrelticagrelor9,2919,3338,5608,6788,4058,5208,177days after randomisation6,7036,7965,1365,2104,1094,19106012018024030036065432107cumulative incidence (%)clopidogrelticagrelor5.86.98,279hr 0.84 (95% ci 0.750.95)

8、, p=0.005060120180240300360643210clopidogrelticagrelor4.05.1hr 0.79 (95% ci 0.690.91), p=0.001759,2919,3338,8658,2948,7808,8228,589days after randomisation707971195,4415,4824,3644,4198,626心肌梗死心肌梗死心血管死亡心血管死亡cumulative incidence (%)n engl j med 2009;361:1045-57支架血栓支架血栓( (任何支架任何支架) )支架血栓支架血栓, n (%) def

9、inite probable or definite possible, probable, definite 替卡格雷替卡格雷(n=5,640) 71 (1.3)118 (2.1) 155 (2.8) 氯吡格雷氯吡格雷 (n=5,649)106 (1.9)158 (2.8)202 (3.6) hr (95% ci)0.67 (0.500.91)0.75 (0.590.95)0.77 (0.620.95)p value0.0090.020.01n engl j med 2009;361:1045-57no. at riskclopidogrelticagrelor9,1869,2357,305

10、7,2466,9306,8266,670days from first ip dose5,2095,1293,8413,7833,4793,433060120180240300360105015clopidogrelticagrelor11.2011.586,545hr 1.04 (95% ci 0.951.13), p=0.434k-m estimated rate (% per year)n engl j med 2009;361:1045-57非非cabg和和cabg相關(guān)主要出血事件相關(guān)主要出血事件p=0.026p=0.025nsns9k-m estimated rate (% per

11、year)non-cabgplato majorbleeding876543210non-cabgtimi major bleedingcabgplato major bleedingcabg timi major bleeding4.53.82.82.27.47.95.35.8ticagrelorclopidogreln engl j med 2009;361:1045-57血栓風(fēng)險出血風(fēng)險低危病人低危病人常規(guī)治療常規(guī)治療高危病人高危病人強化治療強化治療 高負荷量氯吡格雷 高維持量氯吡格雷 聯(lián)用多種抗血小板藥 新型強效抗血小板藥 asa 常規(guī)劑量asa+氯吡格雷 q1：如何區(qū)分高危病人？：如

12、何區(qū)分高危病人？q2：何種治療最佳？：何種治療最佳？氯吡格雷 600mgpciday0氯吡格雷氯吡格雷 75mg/d氯吡格雷氯吡格雷 150mg/dn=29day30n=31成功成功2h血小板功能測定：光學(xué)比濁法；血小板功能測定：光學(xué)比濁法；verifynoweur heart j 2007 28(15):1814-9150mg/d氯吡格雷維持量抑制血小板作用更強adp誘導(dǎo)的血小板聚集率誘導(dǎo)的血小板聚集率p2y12活性單位活性單位 (verifynow)eur heart j 2007 28(15):1814-92型糖尿病病人高維持量氯吡格雷治療研究型糖尿病病人高維持量氯吡格雷治療研究（opt

13、imus研究）研究）75mg組組 (n=20)150mg組組 (n=20)75mg30d75mg30d150mg30d75mg30dcirculation. 2007;115:708-716高維持量氯吡格雷治療臨床研究高維持量氯吡格雷治療臨床研究 沈陽軍區(qū)總醫(yī)院經(jīng)驗沈陽軍區(qū)總醫(yī)院經(jīng)驗acsr氯吡格雷氯吡格雷 75mg/d成功植入成功植入des氯吡格雷氯吡格雷 150mg/d氯吡格雷氯吡格雷 75mg/d氯吡格雷氯吡格雷 75mg/d30d1 year主要終點：全因死亡、非致死主要終點：全因死亡、非致死m(xù)i及血運重建及血運重建次要終點：出血事件次要終點：出血事件韓雅玲，等. 第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報 2

14、008，30: 435-438n=307n=30187.0%79.8%兩組無兩組無mace生存率生存率k-m曲線曲線韓雅玲，等. 第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報 2008，30: 435-438亞組分析：高危病人獲益更多亞組分析：高危病人獲益更多韓雅玲，等. 第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報 2008，30: 435-438oasis-7研究設(shè)計及流程研究設(shè)計及流程25,087 acs 患者患者 (ua/nstemi 70.8%, stemi 29.2%) 計劃早期行計劃早期行pci (24 h) 缺血缺血ecg表現(xiàn)表現(xiàn) (80.8%) 或或 心臟標(biāo)志物升高心臟標(biāo)志物升高 (42%)pci 17,232 (70%)造影造影

15、24,769 (99%)未行未行pci7,855 (30%)非非 cad 3,616cabg 1,809cad 2,430隨機化隨機化氯吡格雷氯吡格雷: 雙倍劑量雙倍劑量 (600 mg 繼以150 mg/d x 7d，后改為75 mg/d) vs 標(biāo)準(zhǔn)劑量標(biāo)準(zhǔn)劑量 (300 mg 繼以75 mg/d)asa: 高劑量高劑量 (300-325 mg/d) vs 低劑量低劑量 (75-100 mg/d)效益終點效益終點: 心血管死亡, mi 或卒中 30d 支架血栓 30d安全終點安全終點: 出血 (current 定義主要/嚴(yán)重出血及timi主要出血)關(guān)鍵亞組關(guān)鍵亞組: pci v no pc

16、iclop in 1st 7d 7d 7 d 2 d 7d隨訪率隨訪率 99.8%依從性:氯吡格雷氯吡格雷: : 雙倍劑量雙倍劑量 vs vs 標(biāo)準(zhǔn)劑量標(biāo)準(zhǔn)劑量主要終點主要終點 cv death/mi/strokepci (2n=17,232)no pci (2n=7855)overall (2n=25,087)mipci (2n=17,232)no pci (2n=7855)overall (2n=25,087)cv deathpci (2n=17,232)no pci (2n=7855)overall (2n=25,087)strokepci (2n=17,232)no pci (2n=7

17、855)overall (2n=25,087)standard4.54.24.42.61.42.21.92.82.20.40.80.5double 3.94.94.22.01.71.91.92.72.10.40.90.5hr0.851.170.950.781.250.860.960.960.960.881.110.9995% ci0.74-0.990.95-1.440.84-1.070.64-0.950.87-1.790.73-1.030.77-1.190.74-1.260.81-1.140.55-1.410.68-1.820.70-1.39p0.0360.140.3700.0120.230.

18、0970.680.770.6280.590.670.950intn p0.0160.0251.00.50dayscumulative hazard0.00.0040.0080.012036912151821242730clopidogrel standard doseclopidogrel double dose42% rrrhr 0.5895% ci 0.42-0.79p=0.001氯吡格雷氯吡格雷: : 雙倍劑量雙倍劑量 vs vs 標(biāo)準(zhǔn)劑量標(biāo)準(zhǔn)劑量造影證實的支架血栓造影證實的支架血栓0.501.50總體nstemi/ua stemi男性女性年齡 65 yrs非糖尿病糖尿病史未使用gpii

19、b/iiia院內(nèi)用gpiib未使用ppi使用ppi非吸煙者現(xiàn)行吸煙者asa低劑量asa高劑量1723210886 634613009 422310975 625713400 383112288 4936 7675 555710845 6380 8620 86124.54.25.04.15.83.07.14.25.63.96.03.85.74.93.84.24.83.93.64.23.64.62.76.03.64.93.54.73.24.24.62.64.33.50.8050.4190.7020.8360.4650.4080.0450.0240.501.503.73.64.03.54.62.95

20、.23.64.13.15.23.14.83.93.43.63.83.03.12.83.03.02.24.42.83.62.54.12.33.33.52.13.22.70.2480.1480.4180.5670.8940.6130.0500.191cv 死亡死亡, mi 或卒中或卒中mi 或支架內(nèi)血栓或支架內(nèi)血栓波立維：加倍劑量波立維：加倍劑量(600/150mg) vs 標(biāo)準(zhǔn)劑量標(biāo)準(zhǔn)劑量(300/75mg)pci 亞組隊列分析亞組隊列分析標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)劑劑量量 % 加倍加倍劑劑量量 %標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)劑劑量量 %加倍加倍劑劑量量%交互性交互性p交互性交互性p劑劑量加倍量加倍更好更好劑劑量加倍量加倍更好更好標(biāo)

21、標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)劑劑量量 更好更好標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)劑劑量量更好更好2nkastrati a, et al. jama. 2006;295.1531-8.20151050051015202530隨機化后天數(shù)隨機化后天數(shù)安慰劑安慰劑 +氯吡格雷氯吡格雷+asa (n=1010)*阿昔單抗阿昔單抗+氯吡格雷氯吡格雷+asa (n=1012)*log-rank p=0.038.9%11.9%*均予均予600mg氯吡格雷負荷量氯吡格雷負荷量死亡，死亡，mi，緊急，緊急tvr（%）acs接受接受pci的患者的患者(雙聯(lián)抗血小板藥+gpi)阿昔單抗阿昔單抗安慰劑安慰劑所有病人所有病人90/1012 (8.9)120/1010

22、 (11.9)肌鈣蛋白水平肌鈣蛋白水平 0.03 g/l67/513 (13.1)98/536 (18.3) 0.03 g/l23/499 (4.6)22/474 (4.6)氯吡格雷預(yù)治療時間氯吡格雷預(yù)治療時間 3 h27/475 (5.7)35/461 (7.6) 3 h63/537 (11.7)85/549 (15.5)糖尿病糖尿病 yes26/252 (10.3)32/284 (11.3) no64/760 (8.4)88/726 (12.1)復(fù)合終點事件，復(fù)合終點事件，n (%)0.412相對風(fēng)險相對風(fēng)險isar-react 2 study亞組分析kastrati a, et al. jama. 2006;295.1531-8.2型糖尿病病人三聯(lián)抗血小板治療研究型糖尿病病