哮喘的炎癥指標(biāo)最新進(jìn)展節(jié)選

1、哮喘炎癥的非創(chuàng)傷性檢測(cè)哮喘炎癥的非創(chuàng)傷性檢測(cè) 指標(biāo)指標(biāo)及臨床意義及臨床意義airways narrowing哮哮 喘喘 的的 病病 理理trigger factormucus pluggingairway wall oedemasmooth muscle spasm確定是否有氣道阻塞確定是否有氣道阻塞: 用肺功能儀用肺功能儀sensitivity = 35%smith et al. ajrccm., 2004litresfev1seconds1 2 3 4 5 6 normalobstructedgina 哮喘的定義哮喘的定義 chronic inflammatory disorder of

2、the airways increase in airway hyper-responsiveness recurrent episodes of respiratory symptoms variable airflow obstruction reversible spontaneously or with treatment.global initiative for asthma 2007abc d simpson et al respirology 2006; 11: 54-61哮哮 喘喘 的的 炎炎 癥癥 亞亞 型型a.neutrophilicb.eosinophilicc.mix

3、ed cellularityd.paucigranularis airway inflammation related to cigarette smoking . active or passive? infection . bronchiectasis? air pollution . e.g. diesel fumes? allergic (ige-mediated) asthma? . e.g. ascaris lumbricoides?- depending on the cause, the type of airway inflammation may be different.

4、 - this is important because it will influence the potential response to anti-inflammatory treatment only eosinophilic inflammation is steroid responsiverelationship between sputum eosinophils and response to ics therapyn = 120“unstable asthma”rx trial of: 1. flu 500g/day or 2. flu 2000g/day or 3. o

5、ral prednisolone 30mg/daymeijer et al. clin. exp. allergy 2002; 32: 1096-1103baseline sputum eosinophils %relationship between sputum neutrophils and response to ics therapy in asthmagreen et al. thorax 2002 pc20 fev1 vasall others n=38neutros 65% eos 2%, n=11bud 800 g/day for 2 monthseosinophilic i

6、nflammation is steroid responsive inflammationbrown, 1958“asthma” symptomsco-existing pathology e.g. rhinitis with post-nasal dripanxiety leading to hyperventilation or vocal cord dysfunctionother pathology e.g. bronchiectasis, ge refluxpoor compliance, inadequate anti-inflammatory treatmentrespirat

7、ory symptoms in patients with “asthma”“asthma” symptomsco-existing pathology e.g. rhinitis with post-nasal dripanxiety leading to hyperventilation or vocal cord dysfunctionother pathology e.g. bronchiectasis, ge refluxpoor compliance or inadequate ics dose leads to uncontrolled airway inflammation r

8、espiratory symptoms in patients with “asthma”炎癥檢測(cè)術(shù)（inflammometry）inflammometry標(biāo)本采集方法 有創(chuàng)技術(shù)有創(chuàng)技術(shù)經(jīng)纖支鏡支氣管粘膜活檢支氣管肺泡灌洗（bal）手術(shù)切除標(biāo)本有創(chuàng)氣道炎癥檢測(cè) 優(yōu)點(diǎn)： 可直接檢測(cè)氣道炎癥 是氣道炎癥的“金標(biāo)準(zhǔn)” 缺點(diǎn)： 屬于侵入性檢測(cè) 可引起氣道高反應(yīng) 不適用于哮喘發(fā)作期(特別是重癥哮喘) 結(jié)論： 可作為研究工具，但不可能作為臨床常規(guī)技術(shù) 開展炎癥無創(chuàng)檢測(cè)技術(shù)炎癥無創(chuàng)檢測(cè)技術(shù)氣道反應(yīng)性測(cè)定誘導(dǎo)痰技術(shù)呼出氣no檢測(cè)呼出氣冷凝物檢測(cè)體液檢測(cè)（外周血、尿液）基于氣道反應(yīng)性的哮喘治療策略基于氣道反應(yīng)性

9、的哮喘治療策略以氣道反應(yīng)性作為附加指標(biāo)指導(dǎo)哮喘長(zhǎng)期治療對(duì)臨床控制和組織學(xué)指標(biāo)的影響 2年隨機(jī)對(duì)照研究 以ahr作為評(píng)定哮喘嚴(yán)重程度和指導(dǎo)ics（氟替卡松和布地奈德）升降級(jí)治療的指標(biāo) 方法：ahr和疾病嚴(yán)重程度均分為4級(jí)，對(duì)照組以疾病嚴(yán)重程度為依據(jù)進(jìn)行升降級(jí)治療，ahr組根據(jù)疾病嚴(yán)重程度和ahr進(jìn)行調(diào)整 sont jk, willems,ln,bel eh,et al. clinical control and histopathologic outcome of asthma when using airway hyperresponsiveness as an additional guid

10、e to long-term treatment am. j. respir. crit. care med. 1999,159:10431051 結(jié)果 ahr組 急性發(fā)作減少1.8倍，肺功能改善更為顯著 支氣管粘膜活檢表明ahr組較對(duì)照組患者上皮下網(wǎng)狀層增厚明顯減輕。 結(jié)論 gina分級(jí)治療方案僅僅針對(duì)是否達(dá)到最佳的癥狀控制和肺功能改善，沒有針對(duì)ahr，不能在不同的個(gè)體達(dá)到理想的哮喘控制。氣道反應(yīng)性監(jiān)測(cè)指導(dǎo)哮喘氣道反應(yīng)性監(jiān)測(cè)指導(dǎo)哮喘聯(lián)合治療方案調(diào)整聯(lián)合治療方案調(diào)整 輕至中度非急性發(fā)作期哮喘患者分為固定劑量組（a）、臨床調(diào)整組（b）、ahr（c）組，初始治療均為icslaba聯(lián)合治療。 a組維

11、持固定劑量不變，b組根據(jù)哮喘控制水平進(jìn)行降級(jí)或停藥，c組在哮喘控制前提下根據(jù)氣道反應(yīng)性進(jìn)行降級(jí)或停藥。 定期隨訪18月 比較三種療法的哮喘控制率。劉春濤，等.氣道反應(yīng)性監(jiān)測(cè)對(duì)哮喘聯(lián)合治療方案調(diào)整的指導(dǎo)意義.中華結(jié)核和呼吸雜志，2007：,30(7):498-503 以氣道反應(yīng)性為目標(biāo)的降級(jí)治療pc35sgaw在12 mg/ml，降級(jí)治療；pc35sgaw在23mg/ml，改為單用ics治療；pc35sgaw 6.00mg/ml，停藥觀察。 聯(lián)合治療后氣道反應(yīng)性的動(dòng)態(tài)變化不同降級(jí)方式哮喘控制率的差異控制率氣道反應(yīng)性測(cè)定臨床評(píng)價(jià) 確診哮喘的有力依據(jù) 哮喘治療效果的評(píng)價(jià)指標(biāo) 長(zhǎng)期隨訪與預(yù)后判斷指標(biāo)

12、對(duì)設(shè)備要求高，操作復(fù)雜、費(fèi)時(shí)； 不適于肺功能較差（fev1%70%）以及 急性發(fā)作的患者； 敏感性高而特異性相對(duì)較低； 反映氣道炎癥的滯后性。 基于誘導(dǎo)痰檢測(cè)的哮喘治療策略誘導(dǎo)痰指標(biāo)檢測(cè) 從理論上講，哮喘氣道炎癥反應(yīng)過程中的所有介質(zhì)均能夠在誘導(dǎo)痰當(dāng)中測(cè)得。 嗜酸粒細(xì)胞和中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù) ecp濃度 誘導(dǎo)痰no3-/no2-測(cè)定 細(xì)胞因子、炎性介質(zhì)水平以減少誘導(dǎo)痰嗜酸粒細(xì)胞為目標(biāo)的治療策略 目的：比較以減少嗜酸粒細(xì)胞炎癥為目標(biāo)的治療策略與標(biāo)準(zhǔn)治療在減少急性發(fā)作方面的差異。 方法：74例患者，隨機(jī)接受標(biāo)準(zhǔn)治療（按照 bts指南）或在癥狀控制基礎(chǔ)上使誘導(dǎo)痰嗜酸粒細(xì)胞降低至正常。 結(jié)果：12月誘導(dǎo)痰組急

13、性發(fā)作次數(shù)顯著少于bts組 (35比 109;) ，住院病人分別為 1例和6例（ p=0.047）。每日ics量無顯著差別。 結(jié)論：以嗜酸粒細(xì)胞正?；癁槟繕?biāo)的策略能夠更有效地減少哮喘急性發(fā)作。. green rh,asthma exacerbations and sputum eosinophil counts: a randomised controlled trial. lancet. 2003 ，12;361(9365):1302-3;. 監(jiān)測(cè)誘導(dǎo)痰細(xì)胞計(jì)數(shù)指導(dǎo)哮喘治療監(jiān)測(cè)誘導(dǎo)痰細(xì)胞計(jì)數(shù)指導(dǎo)哮喘治療對(duì)急性發(fā)作的影響對(duì)急性發(fā)作的影響 隨機(jī)平行對(duì)照臨床試驗(yàn) 納入117 成人哮喘患者，觀察2年

14、 分組： 臨床策略組（cs） 誘導(dǎo)痰策略組（ss )：維持嗜酸粒細(xì)胞11%511%35%03%day0day14誘導(dǎo)痰嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)臨床評(píng)價(jià) 誘導(dǎo)痰eos作為哮喘氣道炎性標(biāo)志之一，能及時(shí)反映哮喘氣道炎癥水平，在抗炎治療之后很快降至正常水平，是一個(gè)對(duì)糖皮質(zhì)激素治療非常敏感的快速反應(yīng)指標(biāo) 操作方法簡(jiǎn)單，價(jià)格低廉 影響因素多，個(gè)體差異大，部分患者誘導(dǎo)效果差 部分哮喘患者為非嗜酸粒細(xì)胞炎癥一氧化氮呼氣測(cè)定試驗(yàn)(feno)監(jiān)測(cè)指導(dǎo)下的哮喘治療策略呼出氣一氧化氮(exhaled nitric oxide,feno) 研究最為廣泛的呼出氣標(biāo)志物，在多種肺部炎癥性疾病中廣泛應(yīng)用。 no是通過一氧化氮合酶(no

15、s) 作用于底物l-精氨酸產(chǎn)生 至少有3 種不同的同工酶: 神經(jīng)性nos ( nnos) 、內(nèi)皮細(xì)胞nos(enos) 、誘導(dǎo)型nos (inos) 誘導(dǎo)型nos (inos)活性較高，不受鈣離子濃度的影響，可在呼吸道上皮細(xì)胞內(nèi)特異表達(dá)，在哮喘患者其表達(dá)顯著增高 內(nèi)皮細(xì)胞nos(enos)的濃度具有流速依賴性：ats/ers制定了feno測(cè)定指南，規(guī)定的呼出氣流速為50 ml/sfeno在呼吸系統(tǒng)疾病的應(yīng)用 支氣管哮喘 copd 支氣管擴(kuò)張 cf 原發(fā)性纖毛功能障礙（pcd） 鼻炎 間質(zhì)性肺疾?。合到y(tǒng)性硬化癥、ipf、結(jié)節(jié)病 慢性咳嗽 肺癌 肺移植排斥 ards bpb 大氣污染哮喘患者呼出氣

16、一氧化氮哮喘患者呼出氣一氧化氮(feno)含量顯著升高，與氣道炎癥嚴(yán)重程度呈正相關(guān)含量顯著升高，與氣道炎癥嚴(yán)重程度呈正相關(guān)正常人氣道粘膜細(xì)胞產(chǎn)生少量no(一般低于25ppb)哮喘氣道炎癥細(xì)胞產(chǎn)生大量no(高出正常人2-5倍)年月日周呼出一氧化氮升高呼出一氧化氮升高肺功能異常肺功能異常出現(xiàn)癥狀出現(xiàn)癥狀氣道激發(fā)試驗(yàn)氣道激發(fā)試驗(yàn) 哮喘氣道炎癥的標(biāo)志物出現(xiàn)順序：feno癥狀肺功能檢查氣道激發(fā)試驗(yàn)哮喘患者用激素治療后監(jiān)測(cè)指標(biāo)出現(xiàn)順序哮喘患者用激素治療后監(jiān)測(cè)指標(biāo)出現(xiàn)順序(bates ac. exhaled netric oxide in asthma: from bench to bedside. j a

17、llergy clin immunol, 2003, 111: 2562262.)feno檢測(cè)氣道炎癥與氣道粘膜活檢、誘導(dǎo)痰和氣道激發(fā)試驗(yàn)比較 - 相近的敏感性和特異性feno已被證實(shí)對(duì)氣道炎癥檢測(cè)的敏感性和特異性和支氣管鏡下粘膜活檢 (van den toorn et. al. ajrccm 2001 and payne et. al. ajrccm 2001) 和誘導(dǎo)痰(warke et.al. thorax 2002 and lex et.al. ajrccm 2006) - 傳統(tǒng)的兩種氣道炎癥檢測(cè)”金標(biāo)準(zhǔn)“ ，及氣道激發(fā)試驗(yàn)接近；feno檢測(cè)氣道炎癥，無創(chuàng)、快速、操作簡(jiǎn)單、很容易重復(fù)。

18、biopsy procedureexhaled no procedurepiacentini et. al. jaci 1999 feno對(duì)接觸過敏原的哮喘患者氣道炎癥檢測(cè)，比肺功能改變更早、更敏感； feno是獨(dú)立的氣道炎癥檢測(cè)指標(biāo) feno檢測(cè)氣道炎癥比肺功能檢查更敏感國(guó)際上feno相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道超過1700余篇* as of november 2007 ats/ers關(guān)于feno測(cè)定指南(2005年修訂版)feno作為哮喘篩選、早期診斷和鑒別診斷的工具 feno在哮喘患者和健康者間有明顯區(qū)別，因此可作為為哮喘篩選的工具； 咳嗽變異性哮喘是哮喘的一種，患者的feno會(huì)升高; 慢性咳嗽的患者如

19、果其feno水平較高,確診為哮喘或咳嗽變異性哮喘的可能性就比較大,而胃食道反流等疾病feno值不會(huì)升高，應(yīng)用feno進(jìn)行鑒別診斷既特異又敏感； 因feno能客觀的反映氣道的炎癥，對(duì)于無臨床癥狀及肺功能結(jié)果正常的患兒，應(yīng)用feno檢測(cè)作為依據(jù),可以確定和治療這類隱匿性患者。feno作為哮喘抗炎治療反應(yīng)的早期客觀量化指標(biāo) 哮喘在應(yīng)用抗炎治療后feno水平迅速下降,但使用支氣管擴(kuò)張劑后feno水平不下降； feno是激素抗炎治療反應(yīng)最快的指標(biāo)之一，吸入激素、口服激素及口服白三烯受體拮抗劑均能導(dǎo)致feno水平下降，持續(xù)應(yīng)用丙酸倍氯米松(beclomethasone) 500g /d的劑量就會(huì)使feno

20、下降 ,斷續(xù)應(yīng)用激素上述情況會(huì)重復(fù)出現(xiàn)。此種特點(diǎn)可以用來監(jiān)測(cè)對(duì)所給予的治療的臨床反應(yīng)。feno用于哮喘管理 評(píng)估哮喘控制水平 預(yù)測(cè)哮喘的病情惡化：feno常于其他參數(shù)如肺功能和嗜酸粒細(xì)胞發(fā)生明顯改變之前就出現(xiàn)增高，因此可作為哮喘失控的早期警告指標(biāo) 評(píng)估治療效果：feno也是一項(xiàng)對(duì)激素治療極為敏感的即刻反應(yīng)指標(biāo)，激素霧化治療后6 小時(shí)或于吸入激素治療后23 天feno即明顯降低，24 周達(dá)最大效果 評(píng)估治療依從性 發(fā)現(xiàn)激素抵抗性哮喘根據(jù)feno調(diào)整兒童哮喘激素用量 目的：評(píng)估根據(jù)feno滴定激素劑量是否能夠改善哮喘控制 方法: feno 組 (n 39) ：根據(jù)癥狀和 feno水平調(diào)整激素劑量

21、癥狀組 (n 46) ：僅根據(jù)癥狀進(jìn)行調(diào)整。每3月隨訪一次，觀察1年。終點(diǎn)指標(biāo)：激素累計(jì)用量 marille w. et al.titrating steroids on exhaled nitric oxide in children with asthma :a randomized controlled trial.am j respir crit care med 172. 831836, 2005feno30ppb不論癥狀積分高低feno30ppb癥狀14feno 30ppb癥狀14癥狀14癥狀 14第1次癥狀 14第2次icsicsicsfeno組 n=39癥狀組 n=46 開始

22、12月 開始 12月 氣道反應(yīng)性feno水平20001000900800700600500400300200100pd20 (ug)424038363432302826242220fen oppb) 開始 3月 6月 9月 12月2.5 vs 1.1 倍倍劑量，倍倍劑量，p0.04p 0.02根據(jù)feno調(diào)整兒童哮喘激素用量 其他指標(biāo)嚴(yán)重急性發(fā)作 feno組 8例，癥狀組18例。兩組癥狀積分改善無差異。fev1 均有改善，兩組無差異兩組激素用量無差異。 結(jié)論：在兒童哮喘，根據(jù)feno水平調(diào)整激素劑量，在不增加激素用量的情況下，可顯著改善氣道炎癥和氣道反應(yīng)性。采用采用feno測(cè)定指導(dǎo)慢性哮喘的治療測(cè)定指導(dǎo)慢性哮喘的治療 單盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn) 97 例哮喘患者在確定最佳劑量后繼續(xù)觀察12月 根據(jù) feno水平（35ppb）或常規(guī)流程升降級(jí)調(diào)整ics劑量 主要終點(diǎn)指標(biāo)：急性發(fā)作頻率 。 次要終點(diǎn)指標(biāo)：ics平均每日用量。smith ad，et al. n eng j med 2005 ， 352:2163-2173 結(jié)果 feno組， 46例；控制治療組，48例。 平均ics每日用量（氟替卡松），feno組 370 g ，控制治療組 641 g （p=0.003)，減少 270 g