NSCLC分子靶向藥物

1、非小細(xì)胞肺癌分子靶向藥物非小細(xì)胞肺癌分子靶向藥物 近10年來，肺癌已經(jīng)逐漸從“one fits all”的治療模式過渡到以分子標(biāo)志為指導(dǎo)的個(gè)體化治療，其中驅(qū)動(dòng)基因?yàn)榉肿訕?biāo)志的靶向治療有了更為顯著的進(jìn)展。肺癌治療的演變egfreml4-alkkras人類表皮生長(zhǎng)因子受體人類表皮生長(zhǎng)因子受體(her)家族屬于酪氨酸激酶家族屬于酪氨酸激酶(tk)的跨膜蛋白受體包括個(gè)成員分別是：的跨膜蛋白受體包括個(gè)成員分別是：her1（egfr）、）、 her2（erb2） her3(erb3)、her4(erb3) 能調(diào)節(jié)細(xì)能調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、遷移及其他細(xì)胞反應(yīng)胞生長(zhǎng)、分化、遷移及其他細(xì)胞反應(yīng)egfr及其家族蛋白

2、人人類表皮因子類表皮因子her1her1（egfregfr）是一個(gè)）是一個(gè)170kb170kb的糖蛋白的糖蛋白, ,包括細(xì)胞外配體結(jié)合域、跨膜親包括細(xì)胞外配體結(jié)合域、跨膜親脂域和細(xì)胞內(nèi)脂域和細(xì)胞內(nèi)tktk域域 。egfr結(jié)構(gòu)關(guān)于egfr突變最早報(bào)道于1985年,在腦膠質(zhì)細(xì)胞瘤中突變?cè)斐闪薳gfr細(xì)胞外域的部分缺失,最常見于egfr的缺失，這些突變激活egfr信號(hào)傳導(dǎo)，并在腫瘤的形成過程中作為“driver”突變。egfr突變機(jī)制目前已有的抗egfr的分子靶向藥物有西妥昔單抗、帕尼單抗、厄洛替尼、吉非替尼和阿法替尼egfr及分子靶向藥物 西妥昔單抗是人鼠嵌合的igg1單克隆抗體。作用機(jī)制包括：阻

3、斷egfr信號(hào)傳導(dǎo)通路、抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作（adcc）、補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒作用（cdc)以及使egfr受體內(nèi)陷。egfr分子靶向藥物：西妥昔單抗帕尼單抗是全人源化的igg2單克隆體。作用機(jī)制：阻斷egfr信號(hào)傳導(dǎo)通路。在結(jié)直腸癌一 、二線治療中對(duì)于k-ras野生型的患者，帕尼單抗聯(lián)合化療對(duì)比單用化療提高了無進(jìn)展生存 pfs,但總生存os無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。egfr分子靶向藥物：帕尼單抗egfr分子靶向藥物：小分子化合物厄洛替尼和吉非替尼是 egfr酪氨酸激酶抑制劑，阻止腫瘤的生長(zhǎng)及增加腫瘤的凋亡。阿法替尼是一種抗egfr的第二代分子靶向治療藥物，能不可逆地阻斷erbb家族蛋白，針對(duì)egfr

4、基因不常見突變?nèi)鏶719x、l861q 、s768i等nsclc患者有一定療效。egfr常見敏感突變包括第19號(hào)外顯子的缺失突變和第21號(hào)外顯子的l859r點(diǎn)突變共占90%左右。不常見突變約占10%包括g719x、l861q 、s768i等egfr的常見和不常見突變臨床研究中指出厄洛替尼可使nsclc患者獲益，無論egfr狀態(tài)、egfr內(nèi)含子ca重復(fù)序列狀態(tài)，但最大的獲益者見于egfr基因突變的患者。臨床研究證實(shí)吉非替尼對(duì)比卡鉑/紫杉醇提高nsclc患者pfs。小分子化合物的臨床研究egfr-tki常見耐藥機(jī)制最常見耐藥機(jī)制是繼發(fā)性的egfr突t790m，造成吉非替尼不能有效地抑制egfr激酶

5、的活性；研究發(fā)現(xiàn)，約50繼發(fā)性吉非替尼耐藥患者出現(xiàn)egfr第20號(hào)外顯子t790m突變， 造成egfr與吉非替尼結(jié)合能力下降。 其次，部分耐藥機(jī)制產(chǎn)生的原因是原癌基因肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體 （met） 的擴(kuò)增，在egfr 突變的 nsclc 細(xì)胞中 ，met 基因擴(kuò)增激活pi3kaktpkb信號(hào)通路， 引起對(duì)吉非替尼的耐藥。egfr-tki常見耐藥機(jī)制her2是家族中第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)與 腫瘤相關(guān)的成員，her2沒有已知的配體，迄今為止種 her2靶向藥物被批準(zhǔn)用于 her2過表達(dá)的乳腺癌，包括曲妥珠單抗、拉帕替尼、帕妥珠單抗、單克隆抗體結(jié)合物 (tdm1) 。her家族成員：her2及其藥物曲妥珠單抗

6、是一人源化igg1單克隆抗體。作用機(jī)制它通過與 her2胞外域結(jié)合阻礙其同源 異源二聚體形成，從而抑制 her2胞內(nèi)的tk磷酸化，它的主要作用機(jī)制包括阻斷信號(hào)傳導(dǎo)通路、 adcc、cdc、受體內(nèi)陷作用、抗血管生成作用以及防止胞外受體脫落。her2靶向藥物：曲妥珠單抗 her2靶向藥物：拉帕替尼拉帕替尼是一種口服的雙靶點(diǎn)的小分子化合物，它能可逆性的與 her2、egfr 胞內(nèi) tk的 atp位點(diǎn)結(jié)合，從而抑制胞內(nèi)的信號(hào)傳導(dǎo)。前瞻性的研究數(shù)據(jù)表明，在 her2過表達(dá)的乳腺癌治療中,拉帕替尼與曲妥珠單抗有協(xié)同作用。her2靶向藥物：帕妥珠單抗 帕妥珠單抗是一個(gè)人源化igg1的單克隆抗體，與 her2

7、胞外域2結(jié)合 (曲妥珠單抗與 her2受體胞外域4結(jié)合 )阻斷 her2與家族其它成員的二聚體形成和信號(hào)傳導(dǎo)。研究中顯示 帕妥珠單抗與曲妥珠單抗具有協(xié)同作用。 her2靶向藥物：?jiǎn)慰寺】贵w結(jié)合物 (tdm1) 單克隆抗體結(jié)合物 （tdm1） 是一種新型的單克隆抗體結(jié)合物，由曲妥珠單抗結(jié)合真菌毒素 dm1 （又稱美登素 ）組成 。美登素是一種微管蛋白抑制劑，曲妥珠單抗作為它的載體識(shí)別腫瘤細(xì)胞的 her2 。tdm1被批準(zhǔn)用于 her2陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌的二、三線治療 。her家族成員：her3作用機(jī)制與egfr、her2的結(jié)構(gòu)具有相似性，但它只有非常小的激酶活性，不能自行啟動(dòng)下游信號(hào)通路，但是h

8、er3能夠與其他受體(特別是 her2受體 )結(jié)合形成異源二聚體,參與信號(hào)傳導(dǎo)，使細(xì)胞生長(zhǎng)失控和惡性化。her3的靶向治療間接對(duì)her3的治療可能是一種可行的策略以及針對(duì)二聚體的形成也是一種治療策略，單克隆抗體會(huì)結(jié)合到 her3受體胞外域的配體結(jié)合位點(diǎn)，阻礙了 her2與 her3或 her家族其他成員結(jié)合。此外，針對(duì)下游信號(hào)傳導(dǎo)通路上蛋白激酶也是潛在的治療靶點(diǎn)。her家族成員：her4作用機(jī)制her4的研究尚少，腫瘤中異常基因啟動(dòng)子甲基化與her4的表達(dá)成負(fù)相關(guān)。目前已在乳腺癌及 her4低表達(dá)的腫瘤中發(fā)現(xiàn)甲基化的her4基因啟動(dòng)子。her4信號(hào)能促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞分化和抑制其生長(zhǎng)，her4常在

9、乳腺癌中作為預(yù)后良好的預(yù)測(cè)指標(biāo)。egfreml4-alkkrasalk 基因融合的產(chǎn)生間變性淋巴瘤激酶(alk)基因是胰島素受體超家族的成員，2007年在75例nsclc患者中發(fā)現(xiàn)5例攜帶棘皮動(dòng)物微管相關(guān)蛋白4（eml4）alk 融合突變基因，并且發(fā)現(xiàn)eml4-alk融合基因有致瘤性，eml4與alk基因都位于2號(hào)染色體短臂上由于其中1個(gè)基因倒置而產(chǎn)生。 eml4alk融合基因，相關(guān)研究已經(jīng)證實(shí)，eml4alk可通過絲裂原活化蛋白激酶分裂原活化蛋白激酶細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶、磷脂酰肌醇3激酶蛋白激酶b和ras信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3信號(hào)通路促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、分化、抗凋亡。 alk 融合基因作用機(jī)

10、制目前熒光原位雜交（fish)是美國(guó) fda 唯一批準(zhǔn)的檢測(cè) alk 基因融合的方法，是檢測(cè) eml4alk融合基因的金標(biāo)準(zhǔn)。alk 基因融合檢測(cè)技術(shù)（一） alk 基因融合檢測(cè)技術(shù)（二）免疫組織化學(xué)（ihc)是一種經(jīng)濟(jì)簡(jiǎn)便的診斷方法，其敏感性低于fish法，可用作fish法前對(duì)eml4alk融合基因的預(yù)篩查。alk 基因融合檢測(cè)技術(shù)（三）利用tpc分別檢測(cè)了104例肺癌，僅1例肺癌標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)了eml4alk的mna，顯示pc方法檢測(cè)alk融合基因仍需強(qiáng)化。高通量測(cè)序的確可以發(fā)現(xiàn)未知的融合類型，但是目前測(cè)序成本太昂貴，令其不太適合在臨床上應(yīng)用。 接受克唑替尼治療alk陽性的nsclc患者常常出

11、現(xiàn)藥物抵抗，并發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移，可能與克唑替尼在腦脊液中的濃度遠(yuǎn)低于血漿有關(guān)。alk 靶向藥物：克唑替尼alk 靶向藥物耐藥機(jī)制耐藥機(jī)制可能涉及到基因突變和基因擴(kuò)增，其中突變代表是l1196m突變活性增加，繼而導(dǎo)致耐藥，其他耐藥突變還包括g1269a、c1156y、 l1152、 g120 、s1206y 、1151tins 、f1174c、d1203n。 新藥開發(fā)針對(duì)克唑替尼的耐藥現(xiàn)象（一）新藥開發(fā)針對(duì)克唑替尼的耐藥現(xiàn)象（一）2014 年第 2 代靶向藥物色瑞替尼( ceritinib)用于克唑替尼不耐受的 alk 陽性患者。目前，針對(duì) alkl1196m 和 egfrt790m 雙突變

12、的口服tki ap26113，和針對(duì) alkl1196m 及 c1156y 突變的ch5424802，均在臨床實(shí)驗(yàn)中。 alk靶向藥物 新藥開發(fā)針對(duì)克唑替尼的耐藥現(xiàn)象（二）新藥開發(fā)針對(duì)克唑替尼的耐藥現(xiàn)象（二）另一類新藥是hsp90 抑制劑，作為分子伴侶抑制劑， 通過穩(wěn)定和調(diào)節(jié) alk 蛋白，加快其蛋白降解從而達(dá)到治療效果。目前 hsp90 抑制劑類新藥ganetespib、onalespib、ipi504等均處于研發(fā)中 alk靶向藥物egfreml4-alkkras kras基因編碼位于細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的g蛋白家族，參與生長(zhǎng)因子對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖等調(diào)控作用的多個(gè)環(huán)節(jié)。 kras基因結(jié)構(gòu) kras突變主要

13、發(fā)現(xiàn)在肺腺癌中，占nsclc的15%-20%，腺癌的30%-35%，主要是吸煙患者。kras突變位點(diǎn)在12、13和61密碼子，超過90%的突變發(fā)生在12密碼子。 kras基因突變 目前還沒有針對(duì)krs的有效靶向治療藥物上市，已經(jīng)有多項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，主要針對(duì)下游信號(hào)通路mapk和akt/pi3k激酶抑制劑（如mek或mtor抑制劑）針對(duì)ras下游信號(hào)通路可能對(duì)kras突變細(xì)胞有效。selumetinib通過抑制mek1/2信號(hào)轉(zhuǎn)道通路，下調(diào)kras基因的表達(dá)。 kras靶向藥物kras靶向藥物:司美替尼2012年asco會(huì)上公布了一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲ii期臨床研究，研究納入了iiib期-iv期kras基因突變的一線化療后進(jìn)展的nsclc患者，分別給予多西他賽（75 mg/m2），聯(lián)合selumetinib（75 mg, bid或安慰劑。司美替尼的臨床研究kras靶向藥物:司美替尼 結(jié)果顯示，相對(duì)多西他賽單藥組而言，多西他賽聯(lián)合selumet