風(fēng)險管理工具--季鐵軍部分

1、風(fēng)險管理工具與應(yīng)用國家食品藥品監(jiān)督管理局高級研修學(xué)院國家食品藥品監(jiān)督管理局高級研修學(xué)院方法與工具本部分的目的對風(fēng)險管理方法與工具進(jìn)行指導(dǎo)通過提供關(guān)鍵原理給出一些在工具理論方面幫助給出所使用方法的一些例子國家食品藥品監(jiān)督管理局高級研修學(xué)院國家食品藥品監(jiān)督管理局高級研修學(xué)院風(fēng)險管理工具使用恰當(dāng)?shù)墓ぞ?沒有一個工具是“放之四海而皆準(zhǔn)”!國家食品藥品監(jiān)督管理局高級研修學(xué)院國家食品藥品監(jiān)督管理局高級研修學(xué)院導(dǎo)言 本附錄目的在于,提供一些業(yè)界與藥政可能用于質(zhì)量風(fēng)險管理主要工具概述,和參考的一個總體輪廓 這些參考是包括輔助獲得某一特定工具的更多知識和細(xì)節(jié) 其并不是一個完整的工具列表 重要的是要知道沒有一個或

2、一套工具可以應(yīng)用于每一個質(zhì)量風(fēng)險管理程序的具體情況國家食品藥品監(jiān)督管理局高級研修學(xué)院國家食品藥品監(jiān)督管理局高級研修學(xué)院管理質(zhì)量風(fēng)險起作用的項目系統(tǒng)風(fēng)險(設(shè)施與人) 例如,界面,操作風(fēng)險,環(huán)境,設(shè)備,IT,設(shè)計要素體系風(fēng)險(組織) 例如,質(zhì)量體系,控制,測量,藥政符合性過程風(fēng)險 例如,工藝操作與質(zhì)量參數(shù)產(chǎn)品風(fēng)險(安全性與有效性) 例如,質(zhì)量屬性:按照規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)測量的數(shù)據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理局高級研修學(xué)院國家食品藥品監(jiān)督管理局高級研修學(xué)院選擇任務(wù)的正確工具:一個例子一個使用方法/工具的幫助普通詳細(xì)系統(tǒng)風(fēng)險(設(shè)施與人)體系風(fēng)險(組織)工藝風(fēng)險產(chǎn)品風(fēng)險(安全/有效)風(fēng)險排列與過濾XXX失效模式及影響分析

3、XX災(zāi)害分析與關(guān)鍵控制點XX過程流程圖X流程圖XX統(tǒng)計工具X檢查表XX國家食品藥品監(jiān)督管理局高級研修學(xué)院國家食品藥品監(jiān)督管理局高級研修學(xué)院在質(zhì)量風(fēng)險管理過程中,不總是需要使用正式的風(fēng)險管理工具,然而在一些正確的情形,其可能非常有效國家食品藥品監(jiān)督管理局高級研修學(xué)院國家食品藥品監(jiān)督管理局高級研修學(xué)院綜述:一些風(fēng)險管理工具支持統(tǒng)計學(xué)的工具控制圖實驗設(shè)計(DOE)常規(guī)控制圖概率風(fēng)險評估(PRA)工序能力分析用統(tǒng)計方法得到的結(jié)果不可能比你的數(shù)據(jù)更好國家食品藥品監(jiān)督管理局高級研修學(xué)院國家食品藥品監(jiān)督管理局高級研修學(xué)院方法與工具的結(jié)論提供一個總體綜述與一些主要工具的參考可以在業(yè)界與藥政部門使用的質(zhì)量風(fēng)險管

4、理中其不是一個無遺漏的列表沒有一個或一套工具可以應(yīng)用到每一個使用質(zhì)量風(fēng)險管理程序的情況國家食品藥品監(jiān)督管理局高級研修學(xué)院國家食品藥品監(jiān)督管理局高級研修學(xué)院識別質(zhì)量風(fēng)險的方法或是工具 1、工作危害分析（JHA） 2、安全檢查表分析（SCL）3、預(yù)危險性分析（PHA)4、故障假設(shè)分析（WI）5、故障假設(shè)分析/安全檢查表分析(WI/SCL)6、危險與可操作性分析（HAZOP） 7、失效模式與效應(yīng)分析 (FMEA) 8、故障樹分析 (FTA) 9、事件樹分析 (ETA) 10、危險指數(shù)法 10國家食品藥品監(jiān)督管理局高級研修學(xué)院國家食品藥品監(jiān)督管理局高級研修學(xué)院1,工作危害分析法（JHA）的分析步驟：1

5、）把正常的工藝分解為幾個主要步驟，即首先做什么、其次做什么等等， 2）用24個詞說明每個步驟，只說做什么，不說如何做； 3）和現(xiàn)場工作者分解步驟 4）識別每一步驟的可能存在的質(zhì)量風(fēng)險； 5）識別現(xiàn)有的質(zhì)量風(fēng)險控制措施；比如連鎖等 6）進(jìn)行風(fēng)險評估； 7）建議正確的工藝步驟11國家食品藥品監(jiān)督管理局高級研修學(xué)院國家食品藥品監(jiān)督管理局高級研修學(xué)院安全檢查表分析（SCL），2、來源于安全風(fēng)險分析的方法。安全檢查表分析是基于經(jīng)驗的方法，是分析人員列出一些項目，識別與一般工藝設(shè)備和操作有關(guān)的已知類型的風(fēng)險、設(shè)計缺陷以及事故隱患，查出各層次的風(fēng)險因素，然后確定檢查項目，以提問的方式把檢查項目按系統(tǒng)的組成順

6、序編制成表，以便進(jìn)行檢查或評審。安全檢查分析表分析可用于對物質(zhì)、設(shè)備或操作規(guī)程的分析。SCL分析法的步驟：1，建立檢查表， 2、分析者依據(jù)現(xiàn)場觀察、閱讀系統(tǒng)文件、與操作人員交談、以及個人的理解，通過回答SCL檢查表所列的問題，發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)的設(shè)計和操作等各個方面與標(biāo)準(zhǔn)、規(guī)定不符的地方，記下差異。3、分析差異，提出改正措施建議。 國家食品藥品監(jiān)督管理局高級研修學(xué)院國家食品藥品監(jiān)督管理局高級研修學(xué)院預(yù) 危 險 性 分 析（PHA）-常用于回顧偏差等 分析步驟： 1）、收集設(shè)備或系統(tǒng)或工藝的有關(guān)資料，以及其他可靠的資料（如任何相同或相似的設(shè)備，或者即使工業(yè)過程不同但使用相同的設(shè)備和物料），知道過程所包含的

7、主要化學(xué)物品、反應(yīng)、工藝參數(shù)；主要設(shè)備的類型（如容器、反應(yīng)器、換熱器等） 2）、識別可能導(dǎo)致不希望的后果的主要風(fēng)險和質(zhì)量事故的情況。 3）分析這些風(fēng)險的可能原因及導(dǎo)致事故的可能后果。通常并不需找出所有的原因以判斷事故的可能性； 4）然后分析每種事故所造成的后果，這些后果表示可能事故的最壞的結(jié)果。 5）進(jìn)行風(fēng)險評估。 6）建議消除或減少風(fēng)險控制措施。 分析表格 國家食品藥品監(jiān)督管理局高級研修學(xué)院國家食品藥品監(jiān)督管理局高級研修學(xué)院一些工具的簡單解釋失效模式與影響分析(FMEA) 打破龐大復(fù)雜的過程成為容易處理的步驟故障模式,影響及危害度分析(FMECA) 失效模式與影響分析并結(jié)合嚴(yán)重性,概率與危害

8、程度的可檢測性故障樹(FTA) 故障模式的樹與邏輯操作結(jié)合危害分析與關(guān)鍵控制點(HACCP) 對于危害系統(tǒng),前瞻,及預(yù)防性的方法危害與可操作分析(HAZOP) 頭腦風(fēng)暴技術(shù)國家食品藥品監(jiān)督管理局高級研修學(xué)院國家食品藥品監(jiān)督管理局高級研修學(xué)院一些工具的簡單解釋初步危害分析(PHA) 風(fēng)險事件發(fā)生的可能性風(fēng)險排序與過濾 用每一個風(fēng)險的因素對風(fēng)險進(jìn)行比較以及區(qū)分先后次序國家食品藥品監(jiān)督管理局高級研修學(xué)院國家食品藥品監(jiān)督管理局高級研修學(xué)院基本風(fēng)險管理簡易方法I.1:基本風(fēng)險管理簡易方法流程圖檢查表過程流程圖因果關(guān)系圖(石川/魚骨圖)這些可能會對辨識風(fēng)險有幫助國家食品藥品監(jiān)督管理局高級研修學(xué)院國家食品藥

9、品監(jiān)督管理局高級研修學(xué)院流程圖用圖表現(xiàn)一個過程在選擇步驟斷開開始活動活動判斷結(jié)果活動國家食品藥品監(jiān)督管理局高級研修學(xué)院國家食品藥品監(jiān)督管理局高級研修學(xué)院檢查表失控工藝調(diào)查常用問題 是 是使用了不同測量精度的儀器或方法?是 是不同的方法由不同人使用?是 是環(huán)境影響了工藝?例如,溫度濕度是 是定期的因素影響了工藝?例如,工具磨損是 是在此時工藝涉及到?jīng)]有經(jīng)過培訓(xùn)的人員?是 工藝輸入是有變更?例如,原料,資料是 是人員疲勞影響到工藝?呈現(xiàn)有效信息,清晰格式可能完成一個簡單的列表國家食品藥品監(jiān)督管理局高級研修學(xué)院國家食品藥品監(jiān)督管理局高級研修學(xué)院檢查表法 用表格的方式列出系統(tǒng)具有的風(fēng)險或危害 通常根據(jù)

10、已有的經(jīng)驗或知識制定 可以用來進(jìn)行具體問題的分析 一般通過具體現(xiàn)場察看，文件查閱，員工面談等形式得出具體答案 使用人員需要接受相應(yīng)培訓(xùn)，并清晰了解具體問題意義的人員使用 使用過程是了解風(fēng)險，認(rèn)識風(fēng)險，得出控制措施的過程 使用方便，使用過程中可以不需要風(fēng)險專家的介入19國家食品藥品監(jiān)督管理局高級研修學(xué)院國家食品藥品監(jiān)督管理局高級研修學(xué)院采用檢查表法識別供應(yīng)商風(fēng)險 檢查表通常作為供應(yīng)商審計或走訪的常用工具 通過檢查表識別供應(yīng)商風(fēng)險，形成供應(yīng)商許可的結(jié)論 檢查表作為溝通供應(yīng)商風(fēng)險的記錄國家食品藥品監(jiān)督管理局高級研修學(xué)院國家食品藥品監(jiān)督管理局高級研修學(xué)院采用檢查表法識別供應(yīng)商風(fēng)險國家食品藥品監(jiān)督管理局

11、高級研修學(xué)院國家食品藥品監(jiān)督管理局高級研修學(xué)院檢查表法示例一固體制劑的風(fēng)險1，熟悉引入產(chǎn)品特性，工藝2，建立風(fēng)險評估小組，包括生產(chǎn)，工藝，法規(guī)，質(zhì)量，技術(shù)等不同領(lǐng)域人員3，各領(lǐng)域人員檢查表識別各自區(qū)域內(nèi)的風(fēng)險4，根據(jù)所識別風(fēng)險，制定具體糾偏行動5，將所識別風(fēng)險在各自領(lǐng)域內(nèi)溝通22國家食品藥品監(jiān)督管理局高級研修學(xué)院國家食品藥品監(jiān)督管理局高級研修學(xué)院采用檢查表法評估引入一固體制劑的風(fēng)險 生產(chǎn)區(qū)域具體操作風(fēng)險國家食品藥品監(jiān)督管理局高級研修學(xué)院國家食品藥品監(jiān)督管理局高級研修學(xué)院過程流程圖在單元操作的基礎(chǔ)上顯示顯示其是如何互相關(guān)聯(lián)的潛在的使用區(qū)域/輸出提供一個清晰,簡單并可視表述所涉及的步驟簡單易懂,說

12、明并系統(tǒng)地分析復(fù)雜的工藝過程與相關(guān)聯(lián)的風(fēng)險使用一些其它工具之前不可缺少國家食品藥品監(jiān)督管理局高級研修學(xué)院國家食品藥品監(jiān)督管理局高級研修學(xué)院過程圖DispensingBlending Fluidized Bed Dryer CoatingTabletting Packaging Magnesium StearateGranulation Sieving Sieving AirAirScale國家食品藥品監(jiān)督管理局高級研修學(xué)院國家食品藥品監(jiān)督管理局高級研修學(xué)院因果關(guān)系圖(石川/魚骨圖)MeasurementSystemPeopleMaterialsEnvironmentEquipmentMetho

13、dsProblemstatement國家食品藥品監(jiān)督管理局高級研修學(xué)院國家食品藥品監(jiān)督管理局高級研修學(xué)院因果關(guān)系圖(石川/魚骨圖)將多種可能原因聯(lián)接到一個單一結(jié)果建立辨識并組織可能的原因主干: 描述結(jié)果主枝: 對應(yīng)主要原因小枝: 對應(yīng)更詳細(xì)的因素國家食品藥品監(jiān)督管理局高級研修學(xué)院國家食品藥品監(jiān)督管理局高級研修學(xué)院因果關(guān)系圖(石川/魚骨圖)如何實施?定義并同意對問題的準(zhǔn)確說明(作為魚骨的“頭”),考慮每一個點是什么原因造成的將其加入到“魚骨圖”對每一條線追蹤到根本原因考慮將擁擠的“骨”分開考慮潛在根本原因及需進(jìn)一步調(diào)查國家食品藥品監(jiān)督管理局高級研修學(xué)院國家食品藥品監(jiān)督管理局高級研修學(xué)院因果關(guān)系圖

14、(石川/魚骨圖)國家食品藥品監(jiān)督管理局高級研修學(xué)院國家食品藥品監(jiān)督管理局高級研修學(xué)院片劑硬度因果關(guān)系圖TabletHardnessDryingMillingGranulationRawMaterialsCompressingCoatingPlantFactorsOperatorTemp/RHPrecompressing Main CompressingFeeder SpeedPress SpeedPunch PenetrationDepthSpray RatePan SpeedGun DistanceTemperatureAtomizing Air PressureRedryingTemper

15、atureMillingTimeTempRHAir FlowShock CycleMill SpeedScreen SizePorosityDrugSubstanceP.S.Process ConditionsLODHPMCMethoxylHydroxylP.S.LODOtherSyloidLactoseCoatingWaterBinderTempSpray RateSpray PatternP.S.Scrape DownChopper SpeedMixer SpeedEndpointPowerTimeAgeToolingOperatorTrainingAnalyticalMethodSamp

16、lingOtherFeedFrame國家食品藥品監(jiān)督管理局高級研修學(xué)院國家食品藥品監(jiān)督管理局高級研修學(xué)院失效模式與影響分析(FMEA)(見IEC-60812)對潛在過程失效模式進(jìn)行評價可能對結(jié)果,和/或,產(chǎn)品性能影響一旦失效模式建立起來,減少風(fēng)險可以用于排除,減輕或控制潛在失效FMEA取決于對過程的理解匯總重要的失效模式,造成這些失效的因素以及這些失效的影響如何實施?將巨大復(fù)雜的過程分解成容易處理的步國家食品藥品監(jiān)督管理局高級研修學(xué)院國家食品藥品監(jiān)督管理局高級研修學(xué)院潛在應(yīng)用區(qū)域風(fēng)險優(yōu)先劃分風(fēng)險控制活動效果監(jiān)控設(shè)備與設(shè)施分析制造工藝來辨識高風(fēng)險步驟或關(guān)鍵參數(shù)國家食品藥品監(jiān)督管理局高級研修學(xué)院國

17、家食品藥品監(jiān)督管理局高級研修學(xué)院如何實施?1. 建立一個小組2. 辨識已知與潛在失效模式:開發(fā)已知問題目錄,以及頭腦風(fēng)暴其它潛在的例如: 產(chǎn)品不符合規(guī)格標(biāo)準(zhǔn) 工藝不符合要求的收率 故障設(shè)備 軟件問題在任何時候,新辨識的失效模式都應(yīng)當(dāng)加入國家食品藥品監(jiān)督管理局高級研修學(xué)院國家食品藥品監(jiān)督管理局高級研修學(xué)院如何實施?3. 嚴(yán)重性,可能性與可檢測性的特性相等水平數(shù)在一些時候非常有用 一些人偏愛3,4,5,6或10水平 然而偶數(shù)水平要避開中間點使用不同的刻度 直線: 1,2,3,4, 指數(shù): 1,2,4,8 對數(shù): 1,10,100,1000 虛構(gòu)數(shù): 1,3,7,10與不同的刻度相乘能區(qū)分結(jié)果The

18、 aim is to come The aim is to come up with a method up with a method of prioritisingof prioritising國家食品藥品監(jiān)督管理局高級研修學(xué)院國家食品藥品監(jiān)督管理局高級研修學(xué)院如何實施?4. 定義措施5. 重新制訂排行6. 定義剩余風(fēng)險7. 進(jìn)行一個簡短的匯總 范圍 從評估與控制得到的數(shù)據(jù)(例如,辨識出的失效模式數(shù)量) 無措施條件下可接受風(fēng)險水平,即殘留風(fēng)險(例如,風(fēng)險優(yōu)先數(shù)$1,000,0009Extremely highFailure could lead to injury to the custo

19、mer. Failure would create non-compliance with registered specifications. Failure likely to lead to recall. Financial: $1,000,0008Very HighFailure could lead to adverse reaction for customer. Failure would create noncompliance with GMP regulations or product registrations. Failure possible to lead to

20、 recall. Financial: $500,0007HighFailure leads to customer percept ion of safety issue. Failure renders individual unit(s) unusable. Failure causes a high degree of customer dissatisfaction. Recall for business reasons possible but Authority required recall unlikely. Financial: $100,0006ModerateFail

21、ure causes a high degree of customer dissatisfaction and numerous complaints. Failure unlikely to lead to recall. Financial: $50,0005LowFailure likely to cause isolated customer complaints. Financial: $10,0004Very LowFailure relates to non-dosage form issues (like minor packaging problems) and can b

22、e easily overcome by the customer. Financial: $5,0003MinorFailure could be noticed by the customer but is unlikely to be perceived as significant enough to warrant a complaint. 2Very MinorFailure not readily apparent to the customer. Financial: $1,0001NoneFailure would not be noticeable to the custo

23、mer. Financial: none國家食品藥品監(jiān)督管理局高級研修學(xué)院國家食品藥品監(jiān)督管理局高級研修學(xué)院FMEA:風(fēng)險量化:概率10Very High: Failure is almost inevitableMore than one occurrence per day or a probability of more than three occurrences in 10 units (Cpk 0.33 or 2.00 OR 6 ).國家食品藥品監(jiān)督管理局高級研修學(xué)院國家食品藥品監(jiān)督管理局高級研修學(xué)院FMEA:風(fēng)險量化:可檢測性10Absolute UncertaintyThe p

24、roduct is not inspected or the defect caused by the failure is not detectable.9Very RemoteProduct is sampled, inspected, and released based on Acceptable Quality Level (AQL) sampling plans.8RemoteProduct is accepted based on no defects in a sample.7Very LowProduct is 100% manually inspected in the p

25、rocess.6LowProduct is 100% manually inspected using go/no-go or other mistake-proofing gauges.5ModerateSome Statistical Process Control (SPC) is used in the process and product is final inspected off-line.4Moderately HighSPC is used and there is immediate reaction to out-of-control conditions.3HighA

26、n effective SPC program is in place with process capabilities (Cpk) greater than 1.33.2Very HighAll product is 100% automatically inspected.1Almost CertainThe defect is obvious and there is 100% automatic inspection with regular calibration and preventive maintenance of the inspection equipment.國家食品

27、藥品監(jiān)督管理局高級研修學(xué)院國家食品藥品監(jiān)督管理局高級研修學(xué)院嚴(yán)重性/概率/可檢測性(SPD)嚴(yán)重性(S)概率(S)可檢測性(D)1設(shè)計中對成品效能影響可以忽略從未發(fā)生并且也不可能發(fā)生總可以在產(chǎn)品到達(dá)客戶前檢測到缺陷3合理的期盼,患者/使用者將體驗不方便如不能打開包裝高度信心,檢測到大于99%的隨機(jī)與系統(tǒng)誤差4合理的期盼,患者/使用者將體驗暫時的不方便但不需要藥物干涉,如注射疼痛,微燒低容量生產(chǎn):從未出現(xiàn)但可能或在類似產(chǎn)品中出現(xiàn)過一次大容量生產(chǎn):在2年出現(xiàn)過一次檢測到大于95%的系統(tǒng)誤差少許偶然性檢測到隨機(jī)誤差小于95%6合理的期盼,缺陷將給患者/使用者造成非永久的藥物條件,需要藥物干涉,如感染

28、,需要抗生素低容量生產(chǎn):5年內(nèi)出現(xiàn)1次大容量生產(chǎn):每年出現(xiàn)一次以上8合理的期盼,缺陷將給患者/使用者造成永久傷害,如癱瘓,昏低容量生產(chǎn):5年內(nèi)出現(xiàn)1次大容量生產(chǎn):每年出現(xiàn)一次以上沒有信心,可以檢測到隨機(jī)或小誤差1%實際上在到達(dá)用戶之前不能檢測到失敗國家食品藥品監(jiān)督管理局高級研修學(xué)院國家食品藥品監(jiān)督管理局高級研修學(xué)院FMEA-干燥工藝嚴(yán)重性(S) 與最終產(chǎn)品功能失效相關(guān) 涉及到醫(yī)療部門概率(P) 使用歷史數(shù)據(jù) 相同工藝產(chǎn)品可檢測性 方法學(xué)驗證研究 歷史數(shù)據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理局高級研修學(xué)院國家食品藥品監(jiān)督管理局高級研修學(xué)院FMEA-干燥工藝嚴(yán)重性(S)概率(P)可檢測性(D)10死亡每日多于1次

29、不可能檢測9每3-4日1次微小8永久傷害每周1次非常小7每月1次小6暫時每3個月1次傷害低5每半年-一年1次中4報告/不滿意每年1次中高3每1-3年1次高2通知/沒有報告每3-5年1次非常高1每5年少于1次 實際上肯定國家食品藥品監(jiān)督管理局高級研修學(xué)院國家食品藥品監(jiān)督管理局高級研修學(xué)院失效模式與影響分析(FMEA)干燥工藝RPN:風(fēng)險優(yōu)先數(shù)= S P D過程潛在失效模式潛在原因SPDPRN1設(shè)置污染操作著長衣不整潔設(shè)備沒有充分清洗2開始干燥污染空氣入口過濾器損壞產(chǎn)品降解溫度計損壞3維持溫度長時間干燥供應(yīng)空氣量不穩(wěn)定高干燥失重計時器損壞低干燥失重高結(jié)露點干燥失重不均勻溫度分布不均勻國家食品藥品監(jiān)

30、督管理局高級研修學(xué)院國家食品藥品監(jiān)督管理局高級研修學(xué)院失效模式與影響分析(FMEA)干燥工藝存在控制:對中間體的干燥失重控制與干燥后控制降解產(chǎn)品RPN:風(fēng)險優(yōu)先數(shù)= S P D過程潛在失效模式潛在原因SPDPRN1設(shè)置污染操作著長衣不整潔258120設(shè)備沒有充分清洗7281122開始干燥污染空氣入口過濾器損壞736126產(chǎn)品降解溫度計損壞733633維持溫度長時間干燥供應(yīng)空氣量不穩(wěn)定24540高干燥失重計時器損壞2228低干燥失重高結(jié)露點33327干燥失重不均勻溫度分布不均勻35345國家食品藥品監(jiān)督管理局高級研修學(xué)院國家食品藥品監(jiān)督管理局高級研修學(xué)院失效模式與影響分析(FMEA)干燥工藝當(dāng)R

31、PN大于100時采取措施 RPN:風(fēng)險優(yōu)先數(shù)= S P D當(dāng)嚴(yán)重性大于5采取措施采取措施后剩余關(guān)鍵參數(shù);需要進(jìn)一步控制過程潛在原因PRN推薦措施SPDPRN1設(shè)置操作著長衣不整潔120使用長手套與護(hù)目鏡32848設(shè)備沒有充分清洗112變更清洗程序724562開始干燥空氣入口過濾器損壞126變更維護(hù)周期72684溫度計損壞63變更校驗周期723423維持溫度供應(yīng)空氣量不穩(wěn)定40-24540計時器損壞8-2228高結(jié)露點27-33327溫度分布不均勻45-35345國家食品藥品監(jiān)督管理局高級研修學(xué)院國家食品藥品監(jiān)督管理局高級研修學(xué)院失效模式與影響分析(FMEA) 分析制粒工藝步驟因為僅幾個參數(shù)可以

32、調(diào)整并且許多問題出現(xiàn) 在手動操作中嚴(yán)重性(后果):3： 高 預(yù)計對質(zhì)量造成顯著影響(不合格)2： 中 預(yù)計對質(zhì)量造成小影響(不合格)1： 小 預(yù)計對產(chǎn)品質(zhì)量可能造成小影響(質(zhì)量合格)概率4: 經(jīng)常失效 預(yù)期經(jīng)常發(fā)生3: 反復(fù)失效 可能偶然發(fā)生2: 偶然失效 預(yù)期很小發(fā)生1: 不可能失效 不可能發(fā)生可檢測性3:可能不能檢測到 可以忽略故障或失效,不可能檢測到(至今沒有技術(shù)來解決)2:偶然不能檢測到 失效可能被遺漏(手工控制,用統(tǒng)計控制日常工作)1:可以檢測 故障可以并能檢測到(即:使用統(tǒng)計工具)國家食品藥品監(jiān)督管理局高級研修學(xué)院國家食品藥品監(jiān)督管理局高級研修學(xué)院風(fēng)險評估風(fēng)險減輕步驟事件失效模式影

33、響嚴(yán)重性S概率P檢查性D風(fēng)險因子SPD措施減輕風(fēng)險策略嚴(yán)重性S概率P檢查性D風(fēng)險因子SPD風(fēng)險減輕意見濕篩干燥濕度降解不合格2418實施2個溫度測量11117不符合標(biāo)準(zhǔn)自動中斷溫度檢測在批記錄中制粒干燥水分降解不合格2316引入在先線近紅外21124直接測量引入中間體控制分析22142直接測量，耗時排放空氣濕度測量21242非直接測量，不具體制粒節(jié)點時間溶出不合格3319減少人員變動33190操作者知識，依賴能力消耗，現(xiàn)在自動方法不可能制粒能源消耗溶出不合格3216嘗試得到優(yōu)化節(jié)點事件32160依賴節(jié)點事件與物料性質(zhì)預(yù)混混合時間含量均勻度不合格32318測量中間體含量均勻度321612影響效率

34、預(yù)混制粒加水速度溶出度與崩解度不合格33327分析（篩分），使用劑量泵321621得到適當(dāng)細(xì)的顆粒預(yù)混制粒加水方式溶出度與崩解度不合格3113安裝噴淋噴管11112得到適當(dāng)細(xì)的顆粒制粒輔料質(zhì)量所有參數(shù)必須重新進(jìn)行評估34336批準(zhǔn)內(nèi)部物理參數(shù)標(biāo)準(zhǔn)（即密度、可溶度、可濕性）122432合同供應(yīng)商制粒原料藥質(zhì)量所有參數(shù)必須重新進(jìn)行評估34336批準(zhǔn)內(nèi)部物理參數(shù)標(biāo)準(zhǔn)（即密度、可溶度、可濕性）122432合同供應(yīng)商綜述 控制后風(fēng)險 最大 平均 最小36控制后風(fēng)險 最大 平均 最小93217410310失效模式與影響分析（FMDA）國家食品藥品監(jiān)督管理局高級研修學(xué)院國家食品藥品監(jiān)督管理局高級研修學(xué)院失效

35、模式與影響分析(FMEA)風(fēng)險評估步驟事件失效模式影響嚴(yán)重性S概率P檢查性D風(fēng)險因子SPD制粒干燥水分降解不合格2316風(fēng)險減輕措施減輕風(fēng)險策略嚴(yán)重性S概率P檢查性D風(fēng)險因子SPD風(fēng)險減輕意見引入在先線近紅外21124直接測量引入中間體控制分析22142直接測量，耗時排放空氣濕度測量21242非直接測量，不具體國家食品藥品監(jiān)督管理局高級研修學(xué)院國家食品藥品監(jiān)督管理局高級研修學(xué)院失效模式與影響分析(FMEA) 準(zhǔn)備風(fēng)險概況嚴(yán)重性/后果I 可以忽略II 臨界III 重大IV 災(zāi)難概率A 時常發(fā)生B 中等C 偶然D 罕見E 不太可能F 非常不可能國家食品藥品監(jiān)督管理局高級研修學(xué)院國家食品藥品監(jiān)督管理

36、局高級研修學(xué)院失效模式與影響分析(FMEA) 準(zhǔn)備風(fēng)險概況:概率 類別 排行概率A經(jīng)常每周一次或更多B中每月一次C偶然每年一次D少見每10年一次（即整個體系生命周期一次）E不太可能每100年一次（即整個現(xiàn)場生命周期一次）F非常不可能每1000年一次或更少（即整個工廠生命周期一次）國家食品藥品監(jiān)督管理局高級研修學(xué)院國家食品藥品監(jiān)督管理局高級研修學(xué)院失效模式與影響分析(FMEA) 風(fēng)險評價 準(zhǔn)備風(fēng)險概況:后果分類排行后果IV災(zāi)難性患者災(zāi)難，不可恢復(fù)的副作用有效性中斷，永久儲存GMP現(xiàn)場關(guān)閉/藥物短缺，撤回產(chǎn)品，或失去上市許可等商務(wù)損失：20,000,000歐元印象：嚴(yán)重?fù)p害國際市場員工/鄰居災(zāi)難，

37、不可逆轉(zhuǎn)地離開環(huán)境現(xiàn)場外長時間損害III重大患者可恢復(fù)的副作用有效性中斷12周GMP召回，工藝中斷，不能得到新產(chǎn)品批準(zhǔn)商務(wù)損失：1,000到20,000,000歐元印象：損害，國內(nèi)市場員工/鄰居嚴(yán)重?fù)p傷，影響現(xiàn)場外部環(huán)境可逆，短時間損害外部國家食品藥品監(jiān)督管理局高級研修學(xué)院國家食品藥品監(jiān)督管理局高級研修學(xué)院失效模式與影響分析(FMEA) 風(fēng)險評價 準(zhǔn)備風(fēng)險概況:后果分類排行后果II邊緣患者沒有副作用，但患者能察覺到缺陷有效性中斷4周GMP問題，調(diào)查報告，市場投訴等商務(wù)損失：100,000-1,000,000歐元局部范圍員工/鄰居小傷害，對內(nèi)部有影響環(huán)境僅影響現(xiàn)場內(nèi)部I可忽略患者可沒有副作用有效

38、性中斷2周GMP可以整改，偏差報告等商務(wù)損失：1 藥片58照相系統(tǒng)280空水泡眼58照相系統(tǒng)140其他產(chǎn)品混入94照相系統(tǒng)272案例分析案例分析: 水泡眼包裝線水泡眼包裝線 （FMEA）風(fēng)險評估，改善及改善后風(fēng)險風(fēng)險評估，改善及改善后風(fēng)險國家食品藥品監(jiān)督管理局高級研修學(xué)院國家食品藥品監(jiān)督管理局高級研修學(xué)院60案例分析: 水泡眼包裝線 （FMEA）確認(rèn)計劃潛在風(fēng)險改善行動確認(rèn)計劃部分成型的泡罩SOP-裝機(jī)流程照相系統(tǒng)試機(jī)沒有泡罩形成SOP-裝機(jī)流程照相系統(tǒng)試機(jī)片子損壞照相系統(tǒng)OQ1 藥片照相系統(tǒng)OQ空水泡眼照相系統(tǒng)試機(jī)其他產(chǎn)品照相系統(tǒng)OQ國家食品藥品監(jiān)督管理局高級研修學(xué)院國家食品藥品監(jiān)督管理局高

39、級研修學(xué)院風(fēng)險優(yōu)先數(shù) = 風(fēng)險 x 頻率 x 可發(fā)現(xiàn)性0 RPN 70記錄試機(jī)的合理性 試機(jī)測試結(jié)果70 RPN 100專門的確認(rèn)試驗100 = 9專門的確認(rèn)試驗國家食品藥品監(jiān)督管理局高級研修學(xué)院國家食品藥品監(jiān)督管理局高級研修學(xué)院昨天的總結(jié) 工具的概述 簡易工具 系統(tǒng)工具 國家食品藥品監(jiān)督管理局高級研修學(xué)院國家食品藥品監(jiān)督管理局高級研修學(xué)院失效模式影響與嚴(yán)重性分析(FMECA)國家食品藥品監(jiān)督管理局高級研修學(xué)院國家食品藥品監(jiān)督管理局高級研修學(xué)院失效模式影響與嚴(yán)重性分析(FMECA) 延伸成為一個對結(jié)果的嚴(yán)重程度的調(diào)查,它們各自發(fā)生的可能性以及它們的可檢測性 應(yīng)該建立產(chǎn)品或工藝規(guī)范 辨識在哪里應(yīng)

40、該有另外的預(yù)防措施以使風(fēng)險最小化潛在應(yīng)用領(lǐng)域 制造工藝相關(guān)的故障以及風(fēng)險國家食品藥品監(jiān)督管理局高級研修學(xué)院國家食品藥品監(jiān)督管理局高級研修學(xué)院故障樹分析(FTA)國家食品藥品監(jiān)督管理局高級研修學(xué)院國家食品藥品監(jiān)督管理局高級研修學(xué)院故障樹分析(FTA) 假設(shè)產(chǎn)品或過程中功能性故障的方法 辨識所有潛在認(rèn)為預(yù)防非常重要的假設(shè)故障或問題根本原因 一次一個地評價系統(tǒng)(或分系統(tǒng))故障 通過辨識原因鏈可以合并多個原因國家食品藥品監(jiān)督管理局高級研修學(xué)院國家食品藥品監(jiān)督管理局高級研修學(xué)院故障樹分析(FTA)結(jié)果用故障樹模式圖形表現(xiàn)出來在樹的每一個水平,用邏輯操作(與,或,等)來描述故障合并模式國家食品藥品監(jiān)督管理

41、局高級研修學(xué)院國家食品藥品監(jiān)督管理局高級研修學(xué)院故障樹分析(FTA) 基本符號:基本流程故障在方框中表示其是前一個故障結(jié)果用可以造成故障原因的下一級故障連接用兩個過多個故障相連接,其必須是聯(lián)合作用才能造成上述故障國家食品藥品監(jiān)督管理局高級研修學(xué)院國家食品藥品監(jiān)督管理局高級研修學(xué)院故障樹分析(FTA) 基本符號:終點與連接根本原因(=基本故障)(例如,零件故障,軟件錯誤,人錯誤)如果需要,需要用更多時間或資料進(jìn)一步分析的故障轉(zhuǎn)入與轉(zhuǎn)出事件國家食品藥品監(jiān)督管理局高級研修學(xué)院國家食品藥品監(jiān)督管理局高級研修學(xué)院故障樹分析(FTA) 附加符號排外或門:如果僅僅輸入一個故障發(fā)生條件,故障就發(fā)生優(yōu)先與門:如

42、果以一定順序輸入發(fā)生條件,故障發(fā)生投票或門:如果輸入“m”或多個非“n”的發(fā)生故障,故障發(fā)生國家食品藥品監(jiān)督管理局高級研修學(xué)院國家食品藥品監(jiān)督管理局高級研修學(xué)院故障樹分析(FTA)潛在的應(yīng)用領(lǐng)域 建立達(dá)到故障根本原因的途徑 調(diào)查投訴或偏差以便全面地理解它們的根本原因 確保所預(yù)期改善將會完全解決該問題,并且不會導(dǎo)致別的問題發(fā)生 評價多個因素如何影響一個給定問題國家食品藥品監(jiān)督管理局高級研修學(xué)院國家食品藥品監(jiān)督管理局高級研修學(xué)院故障樹分析(FTA) 調(diào)查實驗室故障國家食品藥品監(jiān)督管理局高級研修學(xué)院國家食品藥品監(jiān)督管理局高級研修學(xué)院故障樹分析(FTA)國家食品藥品監(jiān)督管理局高級研修學(xué)院國家食品藥品監(jiān)

43、督管理局高級研修學(xué)院故障樹分析(FTA)經(jīng)驗 作為回顧性工具比較好 視覺關(guān)注:幫助顯示連接 限制 僅僅相當(dāng)于輸入 消耗時間與資源(需要FMEA作為補(bǔ)充) 需要熟練的領(lǐng)導(dǎo)來關(guān)注什么事情真正重要 需要大量的信息 很難遇見人的錯誤 一個系統(tǒng)可能有很多潛在故障樹 一些比其它更有用 需要評估貢獻(xiàn)國家食品藥品監(jiān)督管理局高級研修學(xué)院國家食品藥品監(jiān)督管理局高級研修學(xué)院失效模式與影響分析(FMEA)故障樹分析(FTA)故障樹分析(FTA) 假設(shè)一個產(chǎn)品功能失效 辨識功能失效根本原因 從上至下失效模式與影響分析(FMEA) 假設(shè)一個部件失效 辨識功能失效作為組分失效的結(jié)果 從下至上國家食品藥品監(jiān)督管理局高級研修學(xué)

44、院國家食品藥品監(jiān)督管理局高級研修學(xué)院災(zāi)害分析與關(guān)鍵控制點(HACCP)國家食品藥品監(jiān)督管理局高級研修學(xué)院國家食品藥品監(jiān)督管理局高級研修學(xué)院災(zāi)害分析與關(guān)鍵控制點(HACCP)“一種系統(tǒng)性,前瞻性,與預(yù)防性的方法用來保證產(chǎn)品質(zhì)量,可靠性,與安全”WHO: /medicines/library/qsm/trs908/trs908-7.pdfApplication of Hazard Analysis and Critical Control Point (HACCP) methodology to pharmaceuticals, WHO Technical Rep

45、ort Series No 908, Annex 7, WHO, Geneva, 2003國家食品藥品監(jiān)督管理局高級研修學(xué)院國家食品藥品監(jiān)督管理局高級研修學(xué)院災(zāi)害分析與關(guān)鍵控制點(HACCP)如何實施?1.實施過程災(zāi)害分析:辨識每一步過程的預(yù)防性措施2. 決定關(guān)鍵控制點(CCP)3. 建立目標(biāo)水平與關(guān)鍵限度（CL）4. 建立監(jiān)測關(guān)鍵控制點的系統(tǒng)5. 如果關(guān)鍵控制點失去控制,建立采取的糾正措施6. 建立對HACCP工作效力的核實程序7. 建立所有程序的文件并保持記錄國家食品藥品監(jiān)督管理局高級研修學(xué)院國家食品藥品監(jiān)督管理局高級研修學(xué)院災(zāi)害分析與關(guān)鍵控制點(HACCP)潛在應(yīng)用領(lǐng)域 對與物理,化學(xué)和

46、生物災(zāi)害(包括微生物污染)有關(guān)風(fēng)險的辨識及管理 工藝被充分理解來支持關(guān)鍵控制點(關(guān)鍵參數(shù)/變量)辨識時其有用 在制造過程中關(guān)鍵點的設(shè)施監(jiān)控國家食品藥品監(jiān)督管理局高級研修學(xué)院國家食品藥品監(jiān)督管理局高級研修學(xué)院災(zāi)害分析與關(guān)鍵控制點(HACCP)國家食品藥品監(jiān)督管理局高級研修學(xué)院國家食品藥品監(jiān)督管理局高級研修學(xué)院災(zāi)害分析與關(guān)鍵控制點(HACCP) 分析一個片劑的工藝步驟因為一個系統(tǒng)的,前瞻的,與預(yù)防性的風(fēng)險評估方法可以協(xié)助調(diào)整機(jī)器參數(shù)自動機(jī)器沒有恒定操作控制質(zhì)量災(zāi)害關(guān)鍵控制點(CCP)目標(biāo)水平臨界限度注釋影響外觀的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)速度400000400000固定調(diào)整參數(shù)影響硬度的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)壓力15 kN13-

47、18kN相關(guān)于片重，片厚調(diào)整功能影響含量的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)重量差異200 mg180-220mg+/- 10 %國家食品藥品監(jiān)督管理局高級研修學(xué)院國家食品藥品監(jiān)督管理局高級研修學(xué)院災(zāi)害分析與關(guān)鍵控制點(HACCP)意見監(jiān)測關(guān)鍵控制點系統(tǒng)如果關(guān)鍵控制點失控，可能的糾正措施保存記錄固定調(diào)整參數(shù)用設(shè)備（自身控制）含量均一度超出范圍聯(lián)機(jī)批記錄相關(guān)于片重，片厚調(diào)整功能用設(shè)備（自身控制）自動出片聯(lián)機(jī)批記錄+/- 10 %中間控制重量拒絕（100%重量控制）在批記錄中分析數(shù)據(jù)壓力自動出片聯(lián)機(jī)批記錄國家食品藥品監(jiān)督管理局高級研修學(xué)院國家食品藥品監(jiān)督管理局高級研修學(xué)院關(guān)鍵步驟HACCP 變更評估變更評估y定義或再次定義定義或再次定義 CCP 和和 CQAy風(fēng)險危害分析風(fēng)險危害分析y定義或再次定義所影響定義或再次定義所影響CQA的的CPP y定義或再次定義定義或再次定義 CL 和糾偏行動和糾偏行動y定義或再次定義流程和文件化流程定義或再次定義流程和文件化流程y審核流程并文件化審核流程并文件化y預(yù)測試預(yù)測試y驗證驗證y變更控制程序變更控制程序國家食品藥品監(jiān)督管理局高級研修學(xué)院國家食品藥品監(jiān)督管理局高級研修學(xué)院HACCP 變更評估變更評估某輔料運(yùn)輸商變化某輔料運(yùn)輸商變化國家食品藥品監(jiān)督管理局高級研修學(xué)院國家食品藥品監(jiān)督管理局高級研修學(xué)院HACCP 變