最新細(xì)胞周期及其調(diào)控機(jī)制的研究與發(fā)現(xiàn)

1、細(xì)胞周期及其調(diào)控機(jī)制的研究與發(fā)現(xiàn)細(xì)胞周期及其調(diào)控機(jī)制的研究與發(fā)現(xiàn) -2001諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎(jiǎng) 生物工程學(xué)院生物工程學(xué)院蘇輝蘇輝主要內(nèi)容主要內(nèi)容f獲獎(jiǎng)?wù)呒捌溲芯糠椒ǐ@獎(jiǎng)?wù)呒捌溲芯糠椒╢細(xì)胞周期細(xì)胞周期f細(xì)胞周期調(diào)控機(jī)制細(xì)胞周期調(diào)控機(jī)制f細(xì)胞周期與疾病細(xì)胞周期與疾病f對(duì)我們的啟示對(duì)我們的啟示 2001年的諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)?lì)C發(fā)給三位研究細(xì)胞周期(cell cycle)的生物學(xué)家：美國(guó)的利蘭利蘭 哈特韋爾哈特韋爾(leland hartwell)以及英國(guó)的蒂莫西蒂莫西 漢德漢德(timothy hunt)與保羅保羅 諾諾爾斯?fàn)査?paul nurse)，以表揚(yáng)他們發(fā)現(xiàn)細(xì)胞周期的調(diào)控因子

2、之重大貢獻(xiàn)。hsms 利蘭 哈特韋爾(leland hartwell)現(xiàn)年六十三歲，是美國(guó)霍秦遜(fred hutchinson)癌癥研究中心的院長(zhǎng)，也是西雅圖(seattle)華盛頓(washington)大學(xué)遺傳學(xué)系的教授，1970年代初期開始研究細(xì)胞周期的機(jī)制 他以酵母菌saccharymyces cerevisiae作為研究對(duì)象，利用基因突變的技術(shù)試圖找出控制細(xì)胞周期的關(guān)鍵因子，結(jié)果篩選出超過一百個(gè)調(diào)節(jié)細(xì)胞周期的基因，將它們命名為cdc (cell division cycle)基因，其中特別重要的是cdc28基因(start基因)，他發(fā)現(xiàn)當(dāng)此基因突變時(shí)細(xì)胞周期會(huì)停止在g1晚期的sta

3、rt關(guān)卡，一旦細(xì)胞通過start關(guān)卡便開始進(jìn)行dna的復(fù)制，因此cdc28蛋白質(zhì)是一個(gè)控制細(xì)胞由g1時(shí)期進(jìn)入s時(shí)期的重要因子。1980年代，利蘭 哈特韋爾利用高能量輻射線照射酵母菌細(xì)胞來研究細(xì)胞受到破壞時(shí)的反應(yīng)檢查點(diǎn)是指具有調(diào)節(jié)功檢查點(diǎn)是指具有調(diào)節(jié)功能的蛋白質(zhì)會(huì)在此時(shí)期讓細(xì)胞周期呈現(xiàn)暫停狀態(tài)，讓細(xì)胞檢查能的蛋白質(zhì)會(huì)在此時(shí)期讓細(xì)胞周期呈現(xiàn)暫停狀態(tài)，讓細(xì)胞檢查dna是是否受到破壞或有任何的缺陷，并且在進(jìn)入下一個(gè)時(shí)期之前進(jìn)行修補(bǔ)否受到破壞或有任何的缺陷，并且在進(jìn)入下一個(gè)時(shí)期之前進(jìn)行修補(bǔ)(repair)的工作的工作，因此提出細(xì)胞有檢查點(diǎn)(checkpoint)的構(gòu)想，所謂，此種構(gòu)想為目前研究癌細(xì)胞分裂

4、增殖為何失去控制提出了一個(gè)重要的基本觀念，認(rèn)為癌癥的發(fā)生可能與檢查點(diǎn)的調(diào)控機(jī)制出現(xiàn)問題有關(guān)。返回 蒂莫西 漢德(timothy hunt)現(xiàn)年五十九歲，是英國(guó)帝國(guó)癌癥基金會(huì)(imperial cancer research fund)細(xì)胞周期研究中心的主任。 1983年，他以青蛙與海膽(fertilized eggs of frogs and sea urchins)的受精卵作為實(shí)驗(yàn)對(duì)象找到兩個(gè)蛋白質(zhì)，發(fā)現(xiàn)他們會(huì)在細(xì)胞分裂的間期(interphase)累積，隨后又在細(xì)胞分裂(mitosis)的末期快速地分解，之后又會(huì)再度累積，使得此種蛋白質(zhì)呈現(xiàn)周期性的變動(dòng)，他將此種蛋白質(zhì)稱為周期素(cycli

5、n)，也就是它會(huì)隨著周期性的累積與分解進(jìn)出m時(shí)期，因此推測(cè)它的功能可能是推動(dòng)細(xì)胞分裂(mitosis)的進(jìn)行。返回 保羅 諾爾斯(paul nurse)現(xiàn)年五十三歲，是英國(guó)帝國(guó)癌癥基金會(huì)(imperial cancer research fund)的院長(zhǎng)，于1975年開始細(xì)胞周期機(jī)制的研究 他以酵母菌schizzosaccharomyces promb為研究對(duì)象找到了cdc2基因，此基因的功能與cdc28相當(dāng)，所轉(zhuǎn)譯的蛋白質(zhì)不但能控制細(xì)胞周期中g(shù)2時(shí)期進(jìn)入m時(shí)期的檢查點(diǎn)，也能控制g1時(shí)期進(jìn)入s時(shí)期的檢查點(diǎn)。進(jìn)一步對(duì)cdc2基因定序之后發(fā)現(xiàn)此基因所轉(zhuǎn)譯的蛋白質(zhì)是一種蛋白質(zhì)激脢(protein k

6、inase)，主要是藉由蛋白質(zhì)的磷酸化來調(diào)節(jié)細(xì)胞周期。1987年，保羅 諾爾斯利用具有cdc基因缺陷的酵母菌細(xì)胞作為研究細(xì)胞周期的工具，藉由送入人類的基因試圖尋找功能與cdc基因相對(duì)的人類基因，因此發(fā)現(xiàn)了周周期素依賴性激脢期素依賴性激脢(cyclin-dependent kinase 1, cdk1)基因基因。由于此項(xiàng)發(fā)現(xiàn)，保羅 諾爾斯認(rèn)為在大部分的生物體中此種調(diào)控細(xì)胞周期的基因與調(diào)控模式隨著演化的過程被忠實(shí)地保 留下來，所以人類擁有與大多數(shù)生物體相似的基因，因此只要利用其它生物的模式作研究就可以得到有關(guān)于人類的相關(guān)信息。返回細(xì)胞周期 細(xì)胞的生長(zhǎng)分裂過程有一定的程序，除了受到細(xì)胞內(nèi)外的訊息所調(diào)

7、節(jié)之外，也受到調(diào)控因子嚴(yán)密地監(jiān)視錯(cuò)誤的發(fā)生以及時(shí)采煞車，此過程稱為細(xì)胞周期(cell cycle) (圖一)，可以分為四個(gè)時(shí)期進(jìn)行： (1)在在g1 (gap1) 時(shí)期細(xì)胞維持正常代謝并且繼續(xù)生長(zhǎng)在進(jìn)入時(shí)期細(xì)胞維持正常代謝并且繼續(xù)生長(zhǎng)在進(jìn)入s (synthesis) 時(shí)期之前會(huì)檢查染色體時(shí)期之前會(huì)檢查染色體(chromosome) dna是否受到破是否受到破壞以進(jìn)行修補(bǔ)壞以進(jìn)行修補(bǔ)(repair)的工作的工作此時(shí)期需要花十到十二小時(shí)。細(xì)胞也可能由此脫離細(xì)胞周期進(jìn)入不生長(zhǎng)的休止?fàn)顟B(tài)休止?fàn)顟B(tài)(g0時(shí)期)，需要有適當(dāng)?shù)挠嵪⒉艜?huì)重新投入細(xì)胞周期； (2)當(dāng)細(xì)胞進(jìn)入當(dāng)細(xì)胞進(jìn)入s時(shí)期會(huì)花六到八小時(shí)進(jìn)行時(shí)期

8、會(huì)花六到八小時(shí)進(jìn)行dna的合成的合成，將原本的二十三對(duì)染色體復(fù)制另一份； (3)當(dāng)細(xì)胞進(jìn)入g2 (gap2)時(shí)期需要花三到四小時(shí)，除了繼續(xù)生長(zhǎng)并且合成蛋白質(zhì)之外，細(xì)胞也會(huì)負(fù)責(zé)檢查染色體細(xì)胞也會(huì)負(fù)責(zé)檢查染色體dna的復(fù)制是否完整以的復(fù)制是否完整以準(zhǔn)備進(jìn)行有絲分裂準(zhǔn)備進(jìn)行有絲分裂 (mitosis)； (4)進(jìn)入進(jìn)入m (mitosis) 時(shí)期之后細(xì)胞會(huì)由一個(gè)母細(xì)胞變成兩個(gè)子細(xì)胞時(shí)期之后細(xì)胞會(huì)由一個(gè)母細(xì)胞變成兩個(gè)子細(xì)胞，已復(fù)制完整的染色體會(huì)各自分配到子細(xì)胞內(nèi)，使得子細(xì)胞內(nèi)的染色體與母細(xì)胞完全一樣，此時(shí)期只有一小時(shí)。之后子細(xì)胞再開始進(jìn)入下一個(gè)細(xì)胞周期。細(xì)胞周細(xì)胞周期期返回細(xì)胞周期調(diào)控機(jī)制細(xì)胞周期調(diào)控

9、機(jī)制 cyclin與cdk在細(xì)胞周期中所扮演的角色經(jīng)由后來的科學(xué)家們陸續(xù)研究證明，cyclin會(huì)與會(huì)與cdk形成復(fù)合物以控制細(xì)形成復(fù)合物以控制細(xì)胞周期。大量合成與累積的胞周期。大量合成與累積的cyclin與與cdk結(jié)合后會(huì)導(dǎo)引結(jié)合后會(huì)導(dǎo)引cdk到目標(biāo)蛋白質(zhì)上，到目標(biāo)蛋白質(zhì)上，cdk會(huì)把磷酸基加在調(diào)節(jié)會(huì)把磷酸基加在調(diào)節(jié)dna復(fù)制復(fù)制或引發(fā)細(xì)胞分裂的關(guān)鍵蛋白質(zhì)上，藉由改變蛋白質(zhì)的功能或引發(fā)細(xì)胞分裂的關(guān)鍵蛋白質(zhì)上，藉由改變蛋白質(zhì)的功能以進(jìn)一步控制細(xì)胞周期。以進(jìn)一步控制細(xì)胞周期。除了cyclin與cdk負(fù)責(zé)調(diào)控細(xì)胞周期的檢查點(diǎn)之外，還有其它蛋白質(zhì)會(huì)控制cyclin與cdk的活性以對(duì)細(xì)胞周期作更嚴(yán)密的監(jiān)

10、控。例如當(dāng)細(xì)胞處于g2時(shí)期進(jìn)入m時(shí)期的檢查點(diǎn)時(shí)， cyclinb會(huì)與cdk1結(jié)合，具有活性的cdk1會(huì)磷酸化目標(biāo)蛋白質(zhì)以進(jìn)一步調(diào)控細(xì)胞周期，主要是受到wee1與cdc25蛋白質(zhì)藉由磷酸化與否來調(diào)節(jié)cdk1的活性。cyclind與cdk4或cdk6的復(fù)合物負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)g1早期的檢查點(diǎn)，cdk4或cdk6的活性會(huì)受到p16ink4a的抑制以阻止細(xì)胞周期的進(jìn)行。在g1時(shí)期進(jìn)入s時(shí)期的檢查點(diǎn)上cycline會(huì)與cdk2形成復(fù)合物，此時(shí)cdk2的活性會(huì)受到p21cip1、p27kip1與p57kip2的抑制(圖二)。返回細(xì)胞周期與疾病細(xì)胞周期與疾病 細(xì)胞周期與多種人類疾病相關(guān)，其中最重要的莫過于與腫瘤和癌癥

11、的關(guān)系。腫瘤和癌癥的主要原因是細(xì)胞周期失調(diào)腫瘤和癌癥的主要原因是細(xì)胞周期失調(diào)后導(dǎo)致的細(xì)胞無限制增殖。后導(dǎo)致的細(xì)胞無限制增殖。從分子水平看，則是由于基因突變致使細(xì)胞周期的促進(jìn)因子（或稱“癌蛋白”。有些周期蛋白便有可能變成癌蛋白）不恰當(dāng)?shù)幕罨突蛞种埔蜃樱础耙职┑鞍住保┦Щ睿斐杉?xì)胞周期調(diào)節(jié)失控的結(jié)果。其中，破壞r點(diǎn)的正?？刂?、由癌蛋白“謊報(bào)軍情”使細(xì)胞同期調(diào)控系統(tǒng)總得到“增殖”的指令，是腫瘤細(xì)胞常耍的手腕。所以說，阻止癌細(xì)胞分裂即可達(dá)到抑制其惡性生長(zhǎng)甚至將其殺滅的目的。實(shí)際上多數(shù)腫瘤化療藥物均實(shí)際上多數(shù)腫瘤化療藥物均是細(xì)胞周期的抑制劑，但缺點(diǎn)是它們是細(xì)胞周期的抑制劑，但缺點(diǎn)是它們“良莠不分良莠不分”，也抑，也抑制正常細(xì)胞。制正常細(xì)胞。對(duì)細(xì)胞周期分子機(jī)制的研究，不僅使我們能深刻認(rèn)識(shí)這一重要生命活動(dòng)的本質(zhì)，還可能通過針對(duì)性的設(shè)計(jì)和篩選，開發(fā)出更專一、更有效的治療藥物及治療方法。深入的研究也將使相關(guān)疾病病因的基因診斷和針對(duì)性基因治療成為可能。 返回 三位先驅(qū)的成果，構(gòu)筑了細(xì)胞周期調(diào)控機(jī)制的框架，并迅速惟動(dòng)了細(xì)胞周期、腫瘤發(fā)生與抑制機(jī)制等方面的研究，從而形成目前日新月異的局面。 值得一提的是，在方法學(xué)上，他們首先考慮的是如何最有在方法學(xué)上，他們首先考慮的是如何最有效地解決科學(xué)問題、取得研究突破，所以均采用了離效地解決科學(xué)問題、取得研究突破，所以均采用了離“應(yīng)應(yīng)用用”似