時(shí)辰藥理學(xué)與合理用藥參考PPT

1、12011-11-1512主要內(nèi)容v時(shí)間藥理學(xué)的一些基本概念。v藥物作用于機(jī)體節(jié)律密切相關(guān)的藥物。v機(jī)體節(jié)律對(duì)藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)的影響。v時(shí)間藥理學(xué)的實(shí)際應(yīng)用。33 嗎啡15：00時(shí)給藥鎮(zhèn)痛作用最弱，21：00時(shí)給藥鎮(zhèn)痛作用最強(qiáng)。 賽賡定的抗組織胺作用在7：00時(shí)給藥，療效可持續(xù)1517h，而19：00時(shí)給藥則只能維持68h。給藥時(shí)間與療效有密切關(guān)系。44度冷丁早晨6：00時(shí)肌注，比晚上18：00時(shí)23：00時(shí)肌注的藥物吸收率高出3.5倍。6：00時(shí)肌注藥物的半衰期為6.46h1.97h、總清除率為605236ml/min。18:00時(shí)23:00時(shí)肌注藥物的半衰期為3.46h0.8h、總清除率為1

2、029226ml/min。藥物動(dòng)力學(xué)也隨“生物節(jié)律”發(fā)生周期性變化。55消炎痛19：00時(shí)服藥的達(dá)峰時(shí)間比7：00時(shí)服藥的達(dá)峰時(shí)間延長(zhǎng)40。青霉素皮試每日節(jié)律為，陽(yáng)性反應(yīng)率在7：00時(shí)11：00時(shí)最低，23：00時(shí)最高。糖尿病病人對(duì)胰島素的敏感時(shí)間在4：00時(shí)左右，若此時(shí)給于最低用量，可獲得滿意的療效。心臟病人對(duì)強(qiáng)心甙的敏感性以4：00時(shí)為最高，比其他時(shí)用藥高出40倍。藥物的感受性隨“生物節(jié)律”發(fā)生周期性變化。 66時(shí)間藥理學(xué)的研究對(duì)象與內(nèi)容v時(shí)間藥理學(xué)（時(shí)辰藥理學(xué)）v生物周期性v近日節(jié)律性（晝夜節(jié)律）、近年節(jié)律性幾個(gè)概念7v時(shí)間藥理學(xué)：研究藥物與生物周期相互關(guān)系的一門學(xué)科。v生物周期性：從單

3、細(xì)胞生物到人類的各種機(jī)能活動(dòng)、生長(zhǎng)繁殖、乃至某些微細(xì)的形態(tài)結(jié)構(gòu)，隨著時(shí)間的推移都可能呈現(xiàn)某種有規(guī)律某種有規(guī)律性的反復(fù)變化。性的反復(fù)變化。88近日節(jié)律性（晝夜節(jié)律）是以日日為周期的生物性周期變化。近年節(jié)律性是以年年為周期的生物周期性變化。研究藥物動(dòng)態(tài)周期變化的領(lǐng)域稱為時(shí)間藥動(dòng)學(xué)。研究機(jī)體對(duì)藥物反應(yīng)性的周期變化稱為時(shí)間藥效學(xué)。99口服藥物 藥物臨床效果：1010有形制劑(如片劑、顆粒劑等)崩解，溶解成溶液的過(guò)程(藥劑學(xué)相)。成為溶液狀態(tài)的藥物吸收人血，分布到作用部位的過(guò)程(藥動(dòng)學(xué)相)。到達(dá)作用部位的藥物與受體結(jié)合，出現(xiàn)藥理作用的過(guò)程(藥效學(xué)相)。藥理作用出現(xiàn)后，與其他各種因素相互影響，產(chǎn)生臨床效果

4、的過(guò)程(藥物治療學(xué)相)。1111機(jī)體節(jié)律性對(duì)藥物吸收的影響 一些藥物的吸收、生物利用度隨著給藥時(shí)間一些藥物的吸收、生物利用度隨著給藥時(shí)間的不同而發(fā)生相應(yīng)的變化。的不同而發(fā)生相應(yīng)的變化。 胰島素胰島素卡托普利、尼群地平卡托普利、尼群地平1212機(jī)體節(jié)律性對(duì)藥物代謝的影響 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已報(bào)告藥物代謝酶有晝夜節(jié)律性。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已報(bào)告藥物代謝酶有晝夜節(jié)律性。環(huán)己巴比妥(依維本)引起的睡眠持續(xù)時(shí)間在肝臟代謝酶活性最低的時(shí)間段最長(zhǎng)，酶活性最高時(shí)間段最短，與人睡眠持續(xù)時(shí)間和藥物動(dòng)態(tài)結(jié)果相一致。此外，此類藥物代謝活性的晝夜節(jié)律性大概與腎上腺皮質(zhì)激素的節(jié)律性相關(guān)聯(lián)。1313某些抗腫瘤藥的血藥濃度，即使以一定的速度持續(xù)

5、靜注，也表現(xiàn)出明顯的晝夜節(jié)律性。由于這類藥物的代謝主要在肝臟，故推測(cè)血藥濃度的節(jié)律性變化與肝臟代謝的晝夜節(jié)律性有關(guān)。1414 時(shí)間藥理學(xué)的實(shí)際應(yīng)用在實(shí)際藥物治療中應(yīng)用時(shí)間藥理學(xué)的知識(shí)來(lái)提高療效，減少不良反應(yīng)的治療方法稱為時(shí)間治療,這個(gè)研究領(lǐng)域叫時(shí)間治療學(xué)。近年的研究表明人體的一些病理現(xiàn)象也呈晝夜節(jié)律性變化，藥物如果能影響這種晝夜節(jié)律，就可以減輕疾病的發(fā)病率，因此具有重要的臨床意義。1515心力衰竭病人對(duì)洋地黃、地高辛和西地蘭等強(qiáng)心苷類藥物的敏感性以凌晨4時(shí)最高，比其他時(shí)間給藥的療效約高40倍。還發(fā)現(xiàn)暴風(fēng)雨和氣壓低時(shí)，人體對(duì)強(qiáng)心苷的敏感性顯著增強(qiáng)。如在早晨或遇有暴風(fēng)雨時(shí)注射強(qiáng)心苷應(yīng)減少劑量，否則

6、易出現(xiàn)毒性反應(yīng)。1616人的血壓在24h內(nèi)起伏不定，呈“二高一低”的狀態(tài)波動(dòng)。即上午9一10時(shí)，下午16-19時(shí)最高，從晚上18時(shí)起呈緩慢下降趨勢(shì)，至次日凌晨2一3時(shí)最低。一般降壓藥的作用是在服藥后0.5h 出現(xiàn)，2-3h達(dá)峰。高血壓病人應(yīng)將服藥時(shí)間由傳統(tǒng)的每日3次改為上午7時(shí)和下午14時(shí)兩次為宜，使藥物作用達(dá)峰時(shí)間正好與血壓波動(dòng)的兩個(gè)高峰期同步化，產(chǎn)生最好的降壓效應(yīng)。1717抗哮喘藥物2受體激動(dòng)劑可采取晨低夜高的給藥方法，有利于藥物在清晨呼吸道阻力增加時(shí)達(dá)到較高血藥濃度。 茶堿類藥物白天吸收較快，而晚間吸收較慢。根據(jù)這一特點(diǎn)，也可采取日低夜高的給藥劑量。 糖皮質(zhì)激素在血漿中皮質(zhì)激素的自然峰值

7、時(shí)(早晨78時(shí))一次給藥對(duì)下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)的影響比通常的平均分為34次的給藥方法輕得多。如果在遠(yuǎn)離峰值時(shí)的夜間給藥，則嚴(yán)重抑制促皮質(zhì)激素的釋放。而使其在第二天仍處于很低的水平。如皮質(zhì)激素用量過(guò)大，對(duì)促皮質(zhì)激素釋放的抑制可持續(xù)2d，至第三個(gè)周期方能恢復(fù)正常節(jié)律。 1919糖尿病人在空腹時(shí)的血糖和尿糖都有晝夜節(jié)律性，在早晨有一峰值，而非糖尿病人則無(wú)此節(jié)律性。胰島素的降血糖作用，不論對(duì)健康人或糖尿病人都有晝夜節(jié)律性，即在凌晨4時(shí)對(duì)胰島素最敏感，低劑量給藥可獲效果。胰島素2020胰島素的降血糖作用，對(duì)于正常人或糖尿病人來(lái)說(shuō)，上午10時(shí)降血糖作用較下午強(qiáng)。盡管如此，糖尿病人在早晨的用量還需增

8、加，因其糖尿病人的致糖尿因子的晝夜節(jié)律在早晨也有一峰值(早晨糖耐量試驗(yàn)最差)，而且其作用增強(qiáng)的程度較胰島素更大。2121正常組織的細(xì)胞周期存在著日周期節(jié)律性。人骨髓細(xì)胞的dna合成在8-20時(shí)最多，0一4時(shí)最少。人的直腸上皮細(xì)胞dna合成在白天較多，夜間較少?？鼓[瘤藥物2222 不同類型的腫瘤對(duì)化學(xué)藥物有特定的時(shí)間敏感性，即在一天中的某一時(shí)刻相同劑量的藥物可以殺滅的腫瘤細(xì)胞數(shù)要比其他時(shí)刻更多。正常人體組織對(duì)化學(xué)藥物毒性的耐受程度也存在著時(shí)間差異性。掌握和利用腫瘤與機(jī)體對(duì)藥物反映的時(shí)間規(guī)律，可以獲得最優(yōu)化的治療方案。2323抗結(jié)核藥結(jié)核桿菌需靠高藥物濃度來(lái)殺滅或抑制其繁殖生長(zhǎng)，而并非長(zhǎng)期維持某以

9、血液濃度。所以異煙肼、利福平和乙胺丁醇等抗結(jié)核藥物,應(yīng)以上午一次頓服為佳,此即“沖擊療法”。 2424抗貧血藥 富馬酸亞鐵、硫酸亞鐵等含鐵補(bǔ)血?jiǎng)?于晚8時(shí)服用最佳,因此時(shí)的吸收率比早晨8時(shí)要高一倍左右,且可延長(zhǎng)療效達(dá)34倍。2525 藥物毒性的晝夜節(jié)律茶堿對(duì)小鼠的毒性，在夜間最小而在白晝(1216時(shí))最大。毒毛素k對(duì)豚鼠、小鼠的毒性以深夜和凌晨時(shí)最大。書(shū)中一般記載的普萘洛爾半數(shù)致死量的數(shù)值(小鼠腹腔注射為125mgkg)，只有在11時(shí)進(jìn)行才是正確的，而偏離此時(shí)間用藥，毒性都較大。 2626晝夜節(jié)律的毒性改變還受近年節(jié)律的影響。e600對(duì)氧磷)的毒性在六月份最大而在九月份最小。在作半數(shù)致死量測(cè)定時(shí)，應(yīng)注明何年何月何日何時(shí)所作，不同的數(shù)值可能毒性相