神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的免疫治療前景課件

1、中山大學(xué)腫瘤防治中心中山大學(xué)腫瘤防治中心 sun yat-sen university cancer center1神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤免疫治療前景神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤免疫治療前景中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院生物治療研究中心中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院生物治療研究中心張曉實(shí)張曉實(shí)2012-11-062012-11-06中山大學(xué)腫瘤防治中心中山大學(xué)腫瘤防治中心 sun yat-sen university cancer center2netnet是潛在免疫治療敏感腫瘤是潛在免疫治療敏感腫瘤1. 1. 零星報(bào)告零星報(bào)告 il-2il-2和和ifnifn對(duì)對(duì)netnet有效有效2. net2. net表達(dá)癌表達(dá)癌- -睪丸抗原睪丸抗原

2、中山大學(xué)腫瘤防治中心中山大學(xué)腫瘤防治中心 sun yat-sen university cancer center3為什么要發(fā)展免疫治療為什么要發(fā)展免疫治療- -黑色素瘤的經(jīng)驗(yàn)黑色素瘤的經(jīng)驗(yàn)免疫治療：延遲反應(yīng)，有效率低；免疫治療：延遲反應(yīng)，有效率低；療效持久療效持久靶向治療：有效率高，容易耐藥靶向治療：有效率高，容易耐藥 化療：有效率低，療效短暫化療：有效率低，療效短暫 生物化療：有效率高，毒性大，部生物化療：有效率高，毒性大，部分患者療效持久分患者療效持久中山大學(xué)腫瘤防治中心中山大學(xué)腫瘤防治中心 sun yat-sen university cancer center4腫瘤免疫治療的三個(gè)關(guān)鍵

3、點(diǎn)：1）誘導(dǎo)腫瘤抗原特異性細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞（ctl）2） ctl浸潤(rùn)腫瘤組織3） ctl在腫瘤微環(huán)境中發(fā)揮細(xì)胞毒性作用（1）（2）（3）中山大學(xué)腫瘤防治中心中山大學(xué)腫瘤防治中心 sun yat-sen university cancer center51. 1. 腫瘤疫苗腫瘤疫苗 抗原：肽、蛋白質(zhì)、細(xì)胞、核酸抗原：肽、蛋白質(zhì)、細(xì)胞、核酸佐劑：明礬、佐劑：明礬、bcgbcg、ndvndv 細(xì)胞因子細(xì)胞因子gm-csfgm-csf apc apc dcdc 蛋白質(zhì)：蛋白質(zhì)：hsphsp中山大學(xué)腫瘤防治中心中山大學(xué)腫瘤防治中心 sun yat-sen university cancer center

4、6治療性腫瘤疫苗不能縮治療性腫瘤疫苗不能縮小病灶，小病灶， “ “無(wú)效無(wú)效”rosenberg sa, nat med 2004 ;10(9):909中山大學(xué)腫瘤防治中心中山大學(xué)腫瘤防治中心 sun yat-sen university cancer center7 前列腺癌疫苗前列腺癌疫苗provengeprovengeprovenge provenge （sipuleucel-tsipuleucel-t，apc8015 apc8015 ）：）： 前列腺酸性磷酸前列腺酸性磷酸酶和酶和gm-csfgm-csf的融合蛋白為抗原，體外負(fù)載自體樹(shù)突細(xì)胞（美的融合蛋白為抗原，體外負(fù)載自體樹(shù)突細(xì)胞（美國(guó)

5、國(guó)dendreon corporation dendreon corporation ）入組標(biāo)準(zhǔn)：去勢(shì)治療失敗的轉(zhuǎn)移性前列腺癌，入組標(biāo)準(zhǔn)：去勢(shì)治療失敗的轉(zhuǎn)移性前列腺癌，ps 0-1ps 0-1，無(wú)內(nèi)，無(wú)內(nèi)臟轉(zhuǎn)移臟轉(zhuǎn)移方案：方案： sipuleucel-tsipuleucel-t，iviv，1 1、3 3、5 5周周kantoff pw. n engl j med 2010;363:411-22 中山大學(xué)腫瘤防治中心中山大學(xué)腫瘤防治中心 sun yat-sen university cancer center82010年4月美國(guó)fda批準(zhǔn)sipuleucel-t上市 sipuleucel-t s

6、ipuleucel-t 安慰劑安慰劑n 341 171n 341 171os os 25.8m25.8m 21.7m 21.7mttp 3.7m 3.6mttp 3.7m 3.6m中山大學(xué)腫瘤防治中心中山大學(xué)腫瘤防治中心 sun yat-sen university cancer center9近年可能上市一批治療性腫瘤疫苗中山大學(xué)腫瘤防治中心中山大學(xué)腫瘤防治中心 sun yat-sen university cancer center102. 2. 靶向靶向ctla-4ctla-4的單抗的單抗-ipilimumab-ipilimumab原理：原理：1）降低對(duì)自身抗原的外周耐受，）降低對(duì)自身抗

7、原的外周耐受，活化活化t細(xì)胞細(xì)胞 2）對(duì)）對(duì)cd4cd25treg細(xì)胞無(wú)影細(xì)胞無(wú)影響響 ipilimumab （mdx-010 or mdx-101），bristolmyers squibb/medarex.tremelimumab (cp675206），pfizer中山大學(xué)腫瘤防治中心中山大學(xué)腫瘤防治中心 sun yat-sen university cancer center11ipilimumabipilimumab治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤 dtic dtic+ ipilimumab dtic dtic+ ipilimumab nsclcnsclc（化療）（化療）中位生存（月

8、）中位生存（月） 9.1 11.2 8-109.1 11.2 8-101 1年生存率（年生存率（% %） 36.3 47.3 30-40 36.3 47.3 30-40 2 2年生存率（年生存率（% %） 17.9 28.5 10-1517.9 28.5 10-153 3年生存率（年生存率（% %） 12.2 20.812.2 20.8 中山大學(xué)腫瘤防治中心中山大學(xué)腫瘤防治中心 sun yat-sen university cancer center12部分患者經(jīng)部分患者經(jīng)ipilimumabipilimumab治療后長(zhǎng)期生存治療后長(zhǎng)期生存- -治愈治愈中山大學(xué)腫瘤防治中心中山大學(xué)腫瘤防治中心

9、 sun yat-sen university cancer center133.3.解除腫瘤微環(huán)境的免疫抑制解除腫瘤微環(huán)境的免疫抑制中山大學(xué)腫瘤防治中心中山大學(xué)腫瘤防治中心 sun yat-sen university cancer center14靶向靶向pd-1pd-1和和pd-l1pd-l1抗體的臨床療效抗體的臨床療效有效：有效： - -nsclc-黑色素瘤-大腸癌-腎細(xì)胞癌-卵巢癌-胰腺癌無(wú)效：-胃癌-乳腺癌中山大學(xué)腫瘤防治中心中山大學(xué)腫瘤防治中心 sun yat-sen university cancer center154.4.免疫重建免疫重建：淋巴細(xì)胞祛除聯(lián)合淋巴細(xì)胞祛除聯(lián)合c

10、tlctl治療轉(zhuǎn)移性治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤黑色素瘤1. 從從 til制備高親和力制備高親和力ctl克隆克隆 2. 免疫刪除：免疫刪除：ctx 60mg/kg,d1,d2fludarabine 25mg/m2,d3-7（祛除淋巴細(xì)胞，（祛除淋巴細(xì)胞，尤其是尤其是tr）3. 免疫重建：當(dāng)外周血淋巴細(xì)胞免疫重建：當(dāng)外周血淋巴細(xì)胞 5年rosenberg sarosenberg sa. . clin cancer res.clin cancer res. 2011;17(13):4550-7 2011;17(13):4550-7中山大學(xué)腫瘤防治中心中山大學(xué)腫瘤防治中心 sun yat-sen univer

11、sity cancer center19過(guò)繼性細(xì)胞免疫治療的評(píng)價(jià)過(guò)繼性細(xì)胞免疫治療的評(píng)價(jià)1.1.成功的關(guān)鍵因素：成功的關(guān)鍵因素： 淋巴細(xì)胞刪除淋巴細(xì)胞刪除+ +多克隆多克隆ctl+hdictl+hdi2.2.技術(shù)復(fù)雜，設(shè)備條件要求高技術(shù)復(fù)雜，設(shè)備條件要求高3.ctl3.ctl準(zhǔn)備成功率準(zhǔn)備成功率30%-50%30%-50%，難于推廣，難于推廣 中山大學(xué)腫瘤防治中心中山大學(xué)腫瘤防治中心 sun yat-sen university cancer center20過(guò)繼性細(xì)胞免疫治療：過(guò)繼性細(xì)胞免疫治療：目前治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤最有效的方法目前治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤最有效的方法中山大學(xué)腫瘤防治中心中山大學(xué)

12、腫瘤防治中心 sun yat-sen university cancer center21過(guò)繼性細(xì)胞免疫治療可能推廣到其他實(shí)體瘤嗎？過(guò)繼性細(xì)胞免疫治療可能推廣到其他實(shí)體瘤嗎？中山大學(xué)腫瘤防治中心中山大學(xué)腫瘤防治中心 sun yat-sen university cancer center22需要多少種腫瘤抗原特異性ctl？中山大學(xué)腫瘤防治中心中山大學(xué)腫瘤防治中心 sun yat-sen university cancer center23癌-睪丸抗原在腫瘤的表達(dá)中山大學(xué)腫瘤防治中心中山大學(xué)腫瘤防治中心 sun yat-sen university cancer center24將來(lái)的過(guò)繼性免疫

13、細(xì)胞治療流程將來(lái)的過(guò)繼性免疫細(xì)胞治療流程中山大學(xué)腫瘤防治中心中山大學(xué)腫瘤防治中心 sun yat-sen university cancer center25免疫治療正在從黑色素瘤和腎細(xì)胞癌向常見(jiàn)實(shí)體瘤拓免疫治療正在從黑色素瘤和腎細(xì)胞癌向常見(jiàn)實(shí)體瘤拓展展一、疫苗一、疫苗1. cervarix 1. cervarix （宮頸癌預(yù)防性疫苗）（宮頸癌預(yù)防性疫苗） 20092009（美國(guó)）（美國(guó)） 2. provenge 2. provenge （前列腺癌治療性疫苗）（前列腺癌治療性疫苗） 20102010（美國(guó)）（美國(guó)）3. cimavaxegf 3. cimavaxegf （肺癌治療性疫苗）（肺癌治療性疫苗） 20092009（古巴）（古巴）4. oncophage(4. oncophage(腎癌治療性疫苗）腎癌治療性疫苗） 20092009（俄羅斯）（俄羅斯）二、抗體二、抗體ipilimumab ipilimumab 轉(zhuǎn)移性黑色素瘤轉(zhuǎn)移性黑色素瘤 20112011年（美國(guó)）年（美國(guó)）