化學(xué)致癌作用(本科)

1、1化學(xué)致癌作用化學(xué)致癌作用Chemical Carcinogenesis 2010年年10月月2講講 授授 內(nèi)內(nèi) 容容n 腫瘤流行病學(xué)和病因?qū)W腫瘤流行病學(xué)和病因?qū)Wn 化學(xué)致癌多階段學(xué)說化學(xué)致癌多階段學(xué)說n 化學(xué)致癌機(jī)制化學(xué)致癌機(jī)制n 與化學(xué)致癌相關(guān)的分子事件與化學(xué)致癌相關(guān)的分子事件n 致癌物分類致癌物分類n 化學(xué)毒物致癌性的判別化學(xué)毒物致癌性的判別n 毒理學(xué)試驗(yàn)的策略轉(zhuǎn)變毒理學(xué)試驗(yàn)的策略轉(zhuǎn)變3癌癥發(fā)病癌癥發(fā)病4我國癌癥死亡我國癌癥死亡 年份年份死亡數(shù)死亡數(shù) 1994130萬萬 2000140萬萬 2025270萬萬現(xiàn)今活著的現(xiàn)今活著的12億人口中預(yù)計(jì)億人口中預(yù)計(jì)2億將死于癌癥億將死于癌癥5腫瘤

2、細(xì)胞腫瘤細(xì)胞正常細(xì)胞為什么會轉(zhuǎn)化成腫瘤細(xì)胞？正常細(xì)胞為什么會轉(zhuǎn)化成腫瘤細(xì)胞？腫瘤細(xì)胞腫瘤細(xì)胞正常細(xì)胞正常細(xì)胞基因基因異常異常外源性因素外源性因素內(nèi)源性因素內(nèi)源性因素化學(xué)因素化學(xué)因素物理因素物理因素致瘤病毒致瘤病毒霉菌毒素霉菌毒素遺傳因素遺傳因素6病因?qū)W病因?qū)W化學(xué)因素：多環(huán)芳烴、芳香胺及偶氮染料類、化學(xué)因素：多環(huán)芳烴、芳香胺及偶氮染料類、亞硝胺類、植物毒素和金屬類亞硝胺類、植物毒素和金屬類物理因素：電離輻射、陽光與紫外線、熱輻物理因素：電離輻射、陽光與紫外線、熱輻射、機(jī)械剌激射、機(jī)械剌激生物因素：病毒（宮頸癌、鼻咽癌）、霉菌生物因素：病毒（宮頸癌、鼻咽癌）、霉菌毒素（肝癌）、寄生蟲（大腸癌、肝癌

3、）毒素（肝癌）、寄生蟲（大腸癌、肝癌）遺傳因素遺傳因素7化學(xué)致癌過程化學(xué)致癌過程一個(gè)一個(gè)多因素多因素、多基因多基因參與的參與的多階段多階段過程過程致癌的過程大致分為三個(gè)階段：致癌的過程大致分為三個(gè)階段： 啟動啟動(initiation) 促進(jìn)促進(jìn)(promotion) 進(jìn)展進(jìn)展(progression) 組織細(xì)胞的病理改變從增生、組織細(xì)胞的病理改變從增生、異型變、良性腫瘤、原位癌發(fā)展到異型變、良性腫瘤、原位癌發(fā)展到浸潤癌和轉(zhuǎn)移癌；浸潤癌和轉(zhuǎn)移癌； 而在體外細(xì)胞水平上則要經(jīng)過而在體外細(xì)胞水平上則要經(jīng)過永生化、分化逆轉(zhuǎn)、轉(zhuǎn)化等多個(gè)階永生化、分化逆轉(zhuǎn)、轉(zhuǎn)化等多個(gè)階段。段。8致癌過程有多種基因參與：致

4、癌過程有多種基因參與：1. 原癌基因：原癌基因：Ras, Myc2. 腫瘤抑制基因：腫瘤抑制基因：P53, pRB3. 凋亡相關(guān)基因：凋亡相關(guān)基因：Bcl-24. DNA修復(fù)基因：修復(fù)基因：BRCA1, MSH1, ATM9人類結(jié)腸癌多階段模型人類結(jié)腸癌多階段模型Vogelstein, B., et al. Genetic alterations during colorectal-tumor development. N. Engl. J. Med. 319:525, 1988. 化學(xué)致癌作用的機(jī)制化學(xué)致癌作用的機(jī)制表觀遺傳表觀遺傳變異變異DNA損傷損傷增殖異常增殖異常凋亡抑制凋亡抑制11化

5、學(xué)致癌學(xué)說：化學(xué)致癌學(xué)說：一、親電子劑學(xué)說二、體細(xì)胞突變學(xué)說三、癌基因?qū)W說四、癌變的階段學(xué)說12體細(xì)胞突變學(xué)說體細(xì)胞突變學(xué)說 理論依據(jù)：理論依據(jù)：j致癌物活化代謝后生成的致癌物活化代謝后生成的DNA加合物誘導(dǎo)基因突變；加合物誘導(dǎo)基因突變；k大多數(shù)的致癌物在致突變實(shí)驗(yàn)中呈陽性；大多數(shù)的致癌物在致突變實(shí)驗(yàn)中呈陽性；lDNA修復(fù)缺陷可以導(dǎo)致腫瘤發(fā)生，如著色性干皮病、修復(fù)缺陷可以導(dǎo)致腫瘤發(fā)生，如著色性干皮病、毛細(xì)血管擴(kuò)張性共濟(jì)失調(diào)等；毛細(xì)血管擴(kuò)張性共濟(jì)失調(diào)等；m在許多腫瘤組織中發(fā)生染色體畸變或基因組不穩(wěn)定在許多腫瘤組織中發(fā)生染色體畸變或基因組不穩(wěn)定性；性；n腫瘤細(xì)胞來源于單細(xì)胞克??；腫瘤細(xì)胞來源于單細(xì)

6、胞克?。籲癌基因的突變以及抑癌基因突變或缺失在腫瘤細(xì)胞癌基因的突變以及抑癌基因突變或缺失在腫瘤細(xì)胞中普遍存在，而且突變的基因型可以通過細(xì)胞分裂中普遍存在，而且突變的基因型可以通過細(xì)胞分裂傳遞給子代細(xì)胞。傳遞給子代細(xì)胞。 13腫瘤細(xì)胞群體來自單一細(xì)胞的克隆腫瘤細(xì)胞群體來自單一細(xì)胞的克隆 最初一個(gè)關(guān)鍵基因或一系列事件導(dǎo)致某一細(xì)最初一個(gè)關(guān)鍵基因或一系列事件導(dǎo)致某一細(xì)胞向腫瘤方向轉(zhuǎn)化，形成不可控制的細(xì)胞增殖，胞向腫瘤方向轉(zhuǎn)化，形成不可控制的細(xì)胞增殖，最后形成腫瘤。最后形成腫瘤。腫瘤發(fā)生的單克隆學(xué)說腫瘤發(fā)生的單克隆學(xué)說14癌變的二階段學(xué)說癌變的二階段學(xué)說： 細(xì)胞必須發(fā)生兩次突變才能形成腫瘤。遺傳性腫瘤的

7、第一次突變發(fā)生在生殖細(xì)胞內(nèi)，并遺傳給后代，后代體細(xì)胞又一次發(fā)生突變，使細(xì)胞轉(zhuǎn)化。遺傳性視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤遺傳性視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤散發(fā)性視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤散發(fā)性視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤雙側(cè)早發(fā)家族性單側(cè)晚發(fā)散發(fā)性Knudson： two hit hypothesis 化學(xué)致癌物誘發(fā)的腫瘤與特定的基因改變有關(guān)化學(xué)致癌物誘發(fā)的腫瘤與特定的基因改變有關(guān) 與化學(xué)致癌物類型有關(guān)與化學(xué)致癌物類型有關(guān) 烷化劑引起烷化劑引起G A置換置換 苯并芘引起苯并芘引起G T顛換顛換 與腫瘤類型有關(guān)與腫瘤類型有關(guān) 肺癌肺癌 K-Ras基因常見基因常見G T顛換顛換 結(jié)腸癌結(jié)腸癌K-Ras基因常見基因常見G A置換置換 原發(fā)肝癌原發(fā)肝癌P53基

8、因常見基因常見 249G T顛換顛換 結(jié)腸癌結(jié)腸癌P53基因常見基因常見 G A置換置換16 不同器官來源、不同組織類型、臨床階段不同器官來源、不同組織類型、臨床階段以至同一種腫瘤在不同地區(qū)所見的遺傳變化是以至同一種腫瘤在不同地區(qū)所見的遺傳變化是不同的。不同的。 多種環(huán)境致癌物，致癌因子或條件可協(xié)同多種環(huán)境致癌物，致癌因子或條件可協(xié)同作用：作用：體內(nèi)：體內(nèi)：活性氧或感染等活性氧或感染等 + 體外：體外：致癌致癌物物 累積作用累積作用或或協(xié)同效應(yīng)協(xié)同效應(yīng) 個(gè)體的不同遺傳背景對腫個(gè)體的不同遺傳背景對腫 瘤的發(fā)生發(fā)展有瘤的發(fā)生發(fā)展有重要影響：重要影響：DNA修復(fù)能力缺陷修復(fù)能力缺陷腫瘤易感腫瘤易感

9、17什么是癌基因（什么是癌基因（oncogene）?n細(xì)胞中與細(xì)胞中與v-src基因近緣的基因；基因近緣的基因；n指機(jī)體內(nèi)正常細(xì)胞所具有的能致癌的遺傳指機(jī)體內(nèi)正常細(xì)胞所具有的能致癌的遺傳信息，即癌基因的原型；信息，即癌基因的原型；n在正常情況下，原癌基因呈靜止?fàn)顟B(tài)，對在正常情況下，原癌基因呈靜止?fàn)顟B(tài)，對細(xì)胞無害且具有重要生物學(xué)功能，如調(diào)節(jié)細(xì)胞無害且具有重要生物學(xué)功能，如調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、分化、增殖等功能。細(xì)胞生長、分化、增殖等功能。癌基因突變學(xué)說癌基因突變學(xué)說18癌基因的分類與功能癌基因的分類與功能按功能分：按功能分：1 1、生長因子家族、生長因子家族 v-Sisv-Sis2 2、跨膜酪氨酸激酶、

10、跨膜酪氨酸激酶 v-Rosv-Ros3 3、膜相關(guān)酪氨酸激酶、膜相關(guān)酪氨酸激酶 v-Srcv-Src4 4、絲氨酸、絲氨酸- -蘇氨酸激酶蘇氨酸激酶 v-Rafv-Raf5 5、RASRAS家族家族 v-H-Ras, v-K-Rasv-H-Ras, v-K-Ras6 6、核蛋白、核蛋白-v-Myc, v-Fos-v-Myc, v-Fos19按細(xì)胞內(nèi)定位和生物學(xué)功能分類按細(xì)胞內(nèi)定位和生物學(xué)功能分類：1. 生長因子生長因子, Int-22. 生長因子受體生長因子受體, EGFR3. 信號傳導(dǎo)分子信號傳導(dǎo)分子, Fas4. 轉(zhuǎn)錄因子轉(zhuǎn)錄因子, Myc5. 細(xì)胞凋亡基因細(xì)胞凋亡基因, Bcl-26.

11、細(xì)胞周期蛋白細(xì)胞周期蛋白, CDK420正常功能： 1與細(xì)胞生長有關(guān) 可促進(jìn)生長 2潛在致癌性特定條件下： 原癌基因Proto-Oncogene 化學(xué)致癌物、病毒、放射線等 突變Mutation “激活”Activation 重排Rearrangement 過量表Over-expression 癌基因Oncogene 擴(kuò)增Amplification 3個(gè)體生長、發(fā)育所必需 “看家基因”House Keeper Genes 進(jìn)化上高度保守性 4僅在特定組織中具有潛在的致癌性 促進(jìn)生長的功能 癌基因激活與腫瘤發(fā)生癌基因激活與腫瘤發(fā)生21抑癌基因抑癌基因(Tumor Suppressor Gene）

12、n又稱腫瘤抑制基因（又稱腫瘤抑制基因（tumor suppressor gene），指對細(xì)胞生長、），指對細(xì)胞生長、增殖和分化起負(fù)性調(diào)節(jié)的基因增殖和分化起負(fù)性調(diào)節(jié)的基因;n參與參與DNA修復(fù)和細(xì)胞凋亡等過程。修復(fù)和細(xì)胞凋亡等過程。22抑癌基因：抑癌基因：P53P53基因生物學(xué)特性基因生物學(xué)特性 P53 P53 是細(xì)胞生長周期中的是細(xì)胞生長周期中的負(fù)調(diào)節(jié)因子，與細(xì)胞周期的調(diào)負(fù)調(diào)節(jié)因子，與細(xì)胞周期的調(diào)控、控、DNADNA修復(fù)、細(xì)胞分化、細(xì)修復(fù)、細(xì)胞分化、細(xì)胞凋亡等重要的生物學(xué)功能有胞凋亡等重要的生物學(xué)功能有關(guān)。關(guān)。23低氧低氧P53DNA損傷損傷（如輻射）（如輻射）癌基因的癌基因的激活激活P21抑

13、制周期蛋白依賴性抑制周期蛋白依賴性激酶激酶（CDK)阻斷細(xì)胞周期運(yùn)行阻斷細(xì)胞周期運(yùn)行DNA修復(fù)修復(fù) DNADNA不能修復(fù)不能修復(fù)細(xì)胞重新進(jìn)入細(xì)胞周期細(xì)胞重新進(jìn)入細(xì)胞周期細(xì)胞凋亡細(xì)胞凋亡24Exon Codon PAH adductsCigarette mutationsSmoky coal mutations5154156157158159+7237245248249+8273+Cancer Research 61:6679-6681, 2001 P53 P53 基因突變熱點(diǎn)基因突變熱點(diǎn)人類腫瘤人類腫瘤P53基因突變熱點(diǎn)和頻率基因突變熱點(diǎn)和頻率26非致突變致癌機(jī)制：非致突變致癌機(jī)制：表表觀遺傳

14、變異觀遺傳變異 細(xì)胞異常增生細(xì)胞異常增生免疫抑制免疫抑制激素調(diào)控異常激素調(diào)控異常過氧化酶體增殖劑激活受體過氧化酶體增殖劑激活受體 27表觀遺傳的主要調(diào)控方式表觀遺傳的主要調(diào)控方式 DNA甲基化甲基化 組蛋白修飾組蛋白修飾 染色質(zhì)重塑染色質(zhì)重塑 非編碼非編碼RNA (microRNA, siRNA)28Feinberg A, Nature. 2007 May 24;447(7143):433-40表觀遺傳調(diào)控表觀遺傳調(diào)控29整個(gè)基因組整個(gè)基因組的普遍低甲的普遍低甲基化基化部分基因啟部分基因啟動子區(qū)動子區(qū)CpG島高甲基化島高甲基化基因的異?；虻漠惓＜せ罨蛞种萍せ罨蛞种苹蚪M不穩(wěn)定基因組不穩(wěn)定性增

15、加性增加印記丟失印記丟失腫瘤細(xì)胞腫瘤細(xì)胞DNADNA甲基化特征和后果甲基化特征和后果30與化學(xué)致癌相關(guān)的分子事件與化學(xué)致癌相關(guān)的分子事件 基因突變基因突變端粒調(diào)控與細(xì)胞永生化端粒調(diào)控與細(xì)胞永生化細(xì)胞增殖細(xì)胞增殖細(xì)胞周期調(diào)控紊亂細(xì)胞周期調(diào)控紊亂細(xì)胞凋亡與腫瘤發(fā)生細(xì)胞凋亡與腫瘤發(fā)生31人體細(xì)胞人體細(xì)胞 轉(zhuǎn)化試驗(yàn)轉(zhuǎn)化試驗(yàn) ST人體細(xì)胞人體細(xì)胞動物細(xì)胞動物細(xì)胞正常細(xì)胞正常細(xì)胞永生化細(xì)胞永生化細(xì)胞轉(zhuǎn)化細(xì)胞轉(zhuǎn)化細(xì)胞Hahn WC Nature, 1999 細(xì)胞永生化是癌變過程中的重要階段細(xì)胞永生化是癌變過程中的重要階段 細(xì)胞周期失調(diào)、端粒酶活化、癌抑基因失活細(xì)胞周期失調(diào)、端粒酶活化、癌抑基因失活端粒假說端

16、粒假說33n TelomereGenetic Clock34n Telomerase352. 細(xì)胞周期失調(diào)細(xì)胞周期失調(diào) 細(xì)胞周期關(guān)卡細(xì)胞周期關(guān)卡(cell cycle check point)36S SM MG2G2G1G1Cell cycle靜止期(G0)37G2G2G1G1S SM MCell cyclecyclinscyclinsCDKcyclinsCDKCDKI38G2G2G1G1S SM MCell cycleDPE2FDNA synthesis-related genesE2FRbPE2FCyclin D1CDK4RbPPPPPRbPPPPPE2FE2FE2FE2FDPE2FDNA

17、 synthesis-related genes39細(xì)胞增殖與腫瘤發(fā)生細(xì)胞增殖與腫瘤發(fā)生40細(xì)胞凋亡與腫瘤細(xì)胞凋亡與腫瘤凋亡概念凋亡概念 凋亡凋亡（apoptosis)是活體內(nèi)單個(gè)細(xì)胞的死亡。與基因調(diào)節(jié)有關(guān)，是活體內(nèi)單個(gè)細(xì)胞的死亡。與基因調(diào)節(jié)有關(guān)，也稱為程序性細(xì)胞死亡也稱為程序性細(xì)胞死亡(programmed cell death, PCD)，是由于細(xì)胞增殖與是由于細(xì)胞增殖與/或細(xì)胞死或細(xì)胞死亡調(diào)控功能失調(diào)所致。亡調(diào)控功能失調(diào)所致。細(xì)胞死亡的模式細(xì)胞死亡的模式壞死凋亡 凋亡的生理意義凋亡的生理意義n確保胚胎發(fā)生、確保胚胎發(fā)生、器官發(fā)育器官發(fā)育n調(diào)控正常細(xì)胞調(diào)控正常細(xì)胞的數(shù)量的數(shù)量n機(jī)體自身保護(hù)

18、機(jī)體自身保護(hù)和防御機(jī)制和防御機(jī)制凋亡的病理意義凋亡的病理意義n凋亡過度凋亡過度 Alzheimer病、病、肌萎縮肌萎縮n凋亡不足凋亡不足 惡性腫瘤惡性腫瘤42化學(xué)致癌物分類化學(xué)致癌物分類 致癌物致癌物：（：（carcinogencarcinogen） 組組1 1： 確證的人類致癌物確證的人類致癌物: :人類流行病人類流行病+ +動動 物物致癌致癌 組組2A2A：動物致癌物：動物致癌物( (可能致癌物可能致癌物) )：充分的動物：充分的動物實(shí)驗(yàn)證據(jù)實(shí)驗(yàn)證據(jù) 組組2B2B：可疑致癌物：動物實(shí)驗(yàn)與人類流行病不：可疑致癌物：動物實(shí)驗(yàn)與人類流行病不確證確證 組組3 3： 組組4 4： 非致癌物：目前無致

19、癌證據(jù)非致癌物：目前無致癌證據(jù)43 國際癌癥研究中心（國際癌癥研究中心（International agency for International agency for research on cancerresearch on cancer，IARCIARC）最新公布的對人致癌）最新公布的對人致癌性總評價(jià)表顯示，性總評價(jià)表顯示，已確證的人類致癌物為已確證的人類致癌物為107107種。種。 http:/monographs.iarc.fr/ENG/Classification/index.phpAgents Classified by the IARC Monographs, Volumes

20、 1100（May, 2010）致癌物（致癌物（IARC)字母順序字母順序.pdfnGroup 1 Carcinogenic to humans 107 agentsnGroup 2A Probably carcinogenic to humans 58 nGroup 2B Possibly carcinogenic to humans 249 nGroup 3 Not classifiable as to its carcinogenicity to humans 512 nGroup 4 Probably not carcinogenic to humans 1 44 致癌物分類（續(xù)）致癌

21、物分類（續(xù)） 按按作用機(jī)制作用機(jī)制 誘導(dǎo)突變致癌物：以誘導(dǎo)突變致癌物：以DNA為作用靶子的致癌物；為作用靶子的致癌物； 非誘導(dǎo)突變致癌物非誘導(dǎo)突變致癌物: 不改變不改變DNA堿基序列堿基序列 按按作用模式機(jī)制作用模式機(jī)制 直接致癌物直接致癌物(direct carcinogens) 間接致癌物間接致癌物(indirect carcinogens) 促癌物（促癌物（promotor）：如）：如TPA 45已知致癌物或生產(chǎn)方式已知致癌物或生產(chǎn)方式 靶器官靶器官黃曲霉毒素黃曲霉毒素 肝（肺）肝（肺）4-氨基酚氨基酚 膀胱膀胱砷及砷化合物砷及砷化合物 肺、皮膚肺、皮膚石棉石棉 肺、胸膜、腹膜（胃腸、咽

22、部）肺、胸膜、腹膜（胃腸、咽部）硫酸嘌呤硫酸嘌呤 淋巴系統(tǒng)、間質(zhì)、肝膽系統(tǒng)、皮膚淋巴系統(tǒng)、間質(zhì)、肝膽系統(tǒng)、皮膚苯苯 造血系統(tǒng)造血系統(tǒng)聯(lián)苯胺聯(lián)苯胺 膀胱膀胱N-N-雙（雙（2-氯乙基）氯乙基）-2-苯胺苯胺 膀胱膀胱雙氯甲醚及工業(yè)級氯甲甲醚雙氯甲醚及工業(yè)級氯甲甲醚 肺肺1,4,丁二醇丁二醇-二甲磺酸鹽二甲磺酸鹽 造血系統(tǒng)造血系統(tǒng)口服避孕藥（復(fù)合）口服避孕藥（復(fù)合） 肝肝口服避孕藥（連續(xù)）口服避孕藥（連續(xù)） 子宮子宮氡及其裂變產(chǎn)物氡及其裂變產(chǎn)物 肺肺含石棉纖維的滑石含石棉纖維的滑石 肺肺硫替哌硫替哌 造血系統(tǒng)造血系統(tǒng)Treosulphan 造血系統(tǒng)造血系統(tǒng)氯乙烯氯乙烯 肝、血管（肺、腦、淋巴系統(tǒng)）

23、肝、血管（肺、腦、淋巴系統(tǒng)）酒精飲料酒精飲料 咽、食管、肝、喉、口腔（乳房）咽、食管、肝、喉、口腔（乳房）含非那西丁的退熱劑含非那西丁的退熱劑 膀胱、腎膀胱、腎含煙草的檳榔含煙草的檳榔 口腔、咽喉、食管口腔、咽喉、食管煤焦油瀝青煤焦油瀝青 皮膚、肺、膀胱（咽、口腔）皮膚、肺、膀胱（咽、口腔）煤焦油煤焦油 皮膚、肺（膀胱）皮膚、肺（膀胱）46礦物油（輕度處理或不處理）礦物油（輕度處理或不處理） 皮膚（肺、膀胱、胃腸道）皮膚（肺、膀胱、胃腸道）頁巖油頁巖油 皮膚（胃腸道）皮膚（胃腸道）煙炱煙炱 皮膚、肺皮膚、肺 煙草制品（無煙）煙草制品（無煙） 口腔、咽、食管口腔、咽、食管煙草制品（有煙）煙草制品

24、（有煙） 肺、膀胱、口腔、咽喉、食管、胰、腎肺、膀胱、口腔、咽喉、食管、胰、腎鋁生產(chǎn)鋁生產(chǎn) 肺、膀胱（淋巴系統(tǒng)）肺、膀胱（淋巴系統(tǒng)）金胺生產(chǎn)金胺生產(chǎn) 膀胱（前列腺）膀胱（前列腺）鞋制造與修理鞋制造與修理 鼻腔、造血系統(tǒng)（咽、肺、肝、胃、腸鼻腔、造血系統(tǒng)（咽、肺、肝、胃、腸 道、膀胱）道、膀胱）煤氣生產(chǎn)煤氣生產(chǎn) 皮膚、肺、膀胱皮膚、肺、膀胱焦煤生產(chǎn)焦煤生產(chǎn) 皮膚、肺、腎皮膚、肺、腎硬木家具生產(chǎn)硬木家具生產(chǎn) 鼻腔鼻腔鋼鐵冶煉鋼鐵冶煉 肺（胃腸、生殖泌尿系統(tǒng)、造血系統(tǒng)）肺（胃腸、生殖泌尿系統(tǒng)、造血系統(tǒng)）異丙醇生產(chǎn)異丙醇生產(chǎn) 鼻腔（咽）鼻腔（咽）品紅生產(chǎn)品紅生產(chǎn) 膀胱膀胱職業(yè)油漆工職業(yè)油漆工 肺肺橡膠

25、業(yè)橡膠業(yè) 膀胱、造血系統(tǒng)（肺、胃腸道、皮膚、淋巴系統(tǒng)）膀胱、造血系統(tǒng)（肺、胃腸道、皮膚、淋巴系統(tǒng)）已知致癌物或生產(chǎn)方式已知致癌物或生產(chǎn)方式 靶器官靶器官47化學(xué)毒物致癌性的判別化學(xué)毒物致癌性的判別必須具備兩個(gè)方面的證據(jù)：必須具備兩個(gè)方面的證據(jù)：1. 1. 人群流行病學(xué)調(diào)查人群流行病學(xué)調(diào)查 要求：要求：不同地點(diǎn)不同地點(diǎn)、不同對象不同對象、不同的調(diào)不同的調(diào)查方法查方法2. 2. 動物實(shí)驗(yàn)動物實(shí)驗(yàn) 要求：要求：不同地點(diǎn)不同地點(diǎn)、不同動物種屬不同動物種屬 GLPGLP認(rèn)證實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行認(rèn)證實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行從定性和定量兩個(gè)方面進(jìn)行從定性和定量兩個(gè)方面進(jìn)行48致癌物判斷的基本方法致癌物判斷的基本方法一、短期試驗(yàn)一、

26、短期試驗(yàn) 致突變試驗(yàn)組合致突變試驗(yàn)組合 細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)1. 哺乳動物短期致癌試驗(yàn)：小鼠肺、皮哺乳動物短期致癌試驗(yàn)：小鼠肺、皮膚腫瘤誘導(dǎo)、大鼠乳腺癌誘導(dǎo)、大鼠膚腫瘤誘導(dǎo)、大鼠乳腺癌誘導(dǎo)、大鼠肝轉(zhuǎn)變灶試驗(yàn)肝轉(zhuǎn)變灶試驗(yàn)491485種化學(xué)物致突變試驗(yàn)和致癌試驗(yàn)種化學(xué)物致突變試驗(yàn)和致癌試驗(yàn)結(jié)果一致性比較結(jié)果一致性比較n美國致癌性數(shù)據(jù)庫 The Carcinogenic Potency Database(CPDB) / 50Ames實(shí)驗(yàn)致癌實(shí)驗(yàn)（大鼠）Ames實(shí)驗(yàn)和致癌實(shí)驗(yàn)都進(jìn)行陽性陰性陽性率陽性陰性陽性率Ames陽性致癌陽性二者陽性34355

27、638.1534582529.49343345238共899種共1170種共721種p大鼠試驗(yàn)檢測出的致癌物中Ames試驗(yàn)檢出率為69.0%，Ames試驗(yàn)檢出的致突變物中大鼠致癌試驗(yàn)的檢出率為69.4%。p可見化合物在大鼠實(shí)驗(yàn)中Ames實(shí)驗(yàn)和致癌實(shí)驗(yàn)的一致性較高。51 短期試驗(yàn)注意問題：短期試驗(yàn)注意問題： 陽性結(jié)果意義較大；陽性結(jié)果意義較大； 陰性并不一定安全陰性并不一定安全：一些化合物可對：一些化合物可對于嚙齒類動物具有致癌作用，而于嚙齒類動物具有致癌作用，而Ames試驗(yàn)或其他誘變試驗(yàn)系統(tǒng)則呈現(xiàn)陰性；試驗(yàn)或其他誘變試驗(yàn)系統(tǒng)則呈現(xiàn)陰性； Ames試驗(yàn)與動物試驗(yàn)相關(guān)顯著性最試驗(yàn)與動物試驗(yàn)相關(guān)顯著性最高，特異性也最高，但敏感性最低；高，特異性也最高，但敏感性最低； 如何檢出非誘變性致癌物？如何檢出非誘變性致癌物？52二、動物長期誘癌試驗(yàn)動物長期誘癌試驗(yàn) 在判別化學(xué)物致癌性方面具有很高價(jià)值；在判別化學(xué)物致癌性方面具有很高價(jià)值； 與人群流行病學(xué)研究相比，更適于闡明與人群流行病學(xué)研究相比，更適于闡明 致癌機(jī)理，研究有關(guān)影響因素的作用；致癌機(jī)理，研究有關(guān)影響因素的作用； 可嚴(yán)格控制實(shí)驗(yàn)條件；可嚴(yán)格控制實(shí)驗(yàn)條件； 局限性：結(jié)果外推到人存在不肯定性。局限性：結(jié)果外推到人存在不肯定性。致癌物判斷的基本方法（續(xù)）致癌物判斷的基本方法（續(xù)）53試驗(yàn)動物和條件選擇試驗(yàn)動物和條件選擇（一）動物選擇：