高尿酸血癥與痛風(fēng)

1、高尿酸血癥和痛風(fēng)高尿酸血癥和痛風(fēng)提 綱背景與流行病學(xué)痛風(fēng)與高尿酸血癥的定義臨床表現(xiàn)輔助檢查痛風(fēng)診斷治療方案及原則進一步需要探討的問題背景發(fā)病率各地不一常常出現(xiàn)誤診治療不規(guī)范飲食治療的誤區(qū)何時給予降尿酸治療存在爭議降尿酸治療的目標與療程存在爭議發(fā)病機制尚未完全清楚流行病學(xué)亞洲地區(qū)發(fā)病率逐年升高，30歲以上的成年人高尿酸血癥的患病率為男件25.8，女性15.0，有11.5的男性和3的女性高尿酸血癥患者發(fā)展為痛風(fēng) （臺灣19911992）痛風(fēng)發(fā)病率逐年上升由0.34%(1998年上海） 1.33%（2004年南京）朱深銀等，醫(yī)藥導(dǎo)報，朱深銀等，醫(yī)藥導(dǎo)報，2006邵繼紅等邵繼紅等. 疾病控制雜志疾病控

2、制雜志, 2004痛風(fēng)的定義持續(xù)、顯著的高尿酸血癥，在多種因素影響下，過飽和狀態(tài)的單水尿酸鈉（MSU）微小結(jié)晶析出，沉積于關(guān)節(jié)內(nèi)、關(guān)節(jié)周圍、皮下、腎臟等部位，引發(fā)急、慢性炎癥和組織損傷，出現(xiàn)臨床癥狀和體征痛風(fēng)的屬性 代謝性疾病 Metabolic disease 風(fēng)濕性疾病 Rheumatic disease 晶體相關(guān)性疾病 Crystal related arthropathies 嘌呤代謝紊亂使 尿酸排泄減少尿酸產(chǎn)生過多 高尿酸血癥 尿酸鹽晶體沉積 痛風(fēng)痛風(fēng)痛風(fēng)的發(fā)病機制痛風(fēng)異質(zhì)性的（heterogenous)疾病 痛風(fēng)性急性關(guān)節(jié)炎高尿酸血癥 痛風(fēng)石形成及慢性關(guān)節(jié)炎 腎臟病變：慢性尿酸鹽腎

3、病 急性尿酸性腎病 泌尿系統(tǒng)尿酸性結(jié)石高尿酸血癥的定義高尿酸血癥（Hyperuricimia,HUA)：正常嘌呤飲食狀態(tài)下，非同日兩次空腹SUA水平：男性420mol/L，女性360mol/L。5-5-磷酸核糖磷酸核糖+ATP+ATP1-焦磷酸焦磷酸-5-磷酸核糖磷酸核糖腺苷酸腺苷酸次黃嘌呤核苷酸次黃嘌呤核苷酸鳥苷酸鳥苷酸黃嘌呤黃嘌呤尿酸尿酸次黃嘌呤次黃嘌呤腺嘌呤腺嘌呤鳥嘌呤鳥嘌呤8-羥基腺嘌呤羥基腺嘌呤2,8-二羥基腺嘌呤二羥基腺嘌呤從頭合成從頭合成補救、合成補救、合成降解降解PRPSHGPRTAPRTXORXORPRPS 磷酸核糖焦磷酸合成酶磷酸核糖焦磷酸合成酶 HGPRT 次黃嘌呤鳥嘌呤

4、磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶 XOR 黃嘌呤氧化還原酶黃嘌呤氧化還原酶 APRT 腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶 尿酸的產(chǎn)生尿酸的產(chǎn)生血尿酸水平升高的原因排出減少合成增加混合成年人的成年人的高尿酸血癥高尿酸血癥排出減少占排出減少占90 無高尿酸血癥無痛風(fēng)高尿酸血癥是痛風(fēng)最重要的生化基礎(chǔ)尿酸鹽結(jié)晶沉積是高尿酸血癥的結(jié)果痛風(fēng)發(fā)生率與血尿酸水平顯著正相關(guān)高尿酸血癥痛風(fēng) 5%18.8%高尿酸血癥發(fā)展為痛風(fēng) 1%痛風(fēng)患者血尿酸始終不高 1/3急性發(fā)作時血尿酸不高 高尿酸血癥既不能確診也不能排除痛風(fēng) 高尿酸血癥生化類型 痛風(fēng)臨床疾病痛風(fēng)病程分期 無癥狀高尿酸血癥期 急性發(fā)作期 間歇

5、發(fā)作期 慢性痛風(fēng)石病變期痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎（Gouty arthritis) 痛風(fēng)最常見的、最初的臨床表現(xiàn) 尿酸鈉沉積在關(guān)節(jié)滑膜、軟骨、骨、周圍軟組織痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)病機制 尿酸鹽微結(jié)晶可趨化白細胞，吞噬后釋放炎性因子（如IL-1等）和水解酶導(dǎo)致細胞壞死釋放出更多的炎性因子引起關(guān)節(jié)軟骨溶解和軟組織損傷急性發(fā)作。痛風(fēng)急性發(fā)作誘因飲酒飲酒 出血出血高嘌呤飲食高嘌呤飲食 急性痛（感染）急性痛（感染）創(chuàng)傷創(chuàng)傷 藥物藥物手術(shù)（術(shù)后手術(shù)（術(shù)后3 35 5天）天） 放療放療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎受累關(guān)節(jié)跖趾關(guān)節(jié)跖趾關(guān)節(jié) 膝膝足背足背 腕腕踝踝 指指足跟足跟 肘肘痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎臨床特點急、快、重、單一（戲劇性）、非對

6、稱第一跖趾關(guān)節(jié)多見，數(shù)日可自行緩解反復(fù)發(fā)作，間期正常痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎臨床特點反復(fù)發(fā)作逐漸影響多個關(guān)節(jié)大關(guān)節(jié)受累時可有關(guān)節(jié)積液最終造成關(guān)節(jié)畸形痛風(fēng)性腎病慢性高尿酸血癥腎病：早期蛋白尿和鏡下血尿，逐漸出現(xiàn)，夜尿增多，尿比重下降。最終由氮質(zhì)血癥發(fā)展為尿毒癥。急性高尿酸腎?。憾唐趦?nèi)出現(xiàn)血尿酸濃度迅速增高，尿中有結(jié)晶、血尿、白細胞尿，最終出現(xiàn)少尿、無尿，急性腎功衰竭死亡。尿酸性腎結(jié)石：2025并發(fā)尿酸性尿路結(jié)石，患者可有腎絞痛、血尿及尿路感染癥狀。痛風(fēng)發(fā)作間歇期與痛風(fēng)石痛風(fēng)發(fā)作間歇期：僅表現(xiàn)為血尿酸濃度增高，無明顯臨床癥狀。此期如能有效控制血尿酸濃度，可減少和預(yù)防急性痛風(fēng)發(fā)作。痛風(fēng)石形成：最常見關(guān)節(jié)內(nèi)及其附

7、近，如軟骨、粘液囊及皮下組織處。典型部位是耳輪，也常見拇跖、指腕、膝肘等處。痛風(fēng)臨床表現(xiàn)輔助檢查血尿酸、相關(guān)血脂、血糖尿尿酸、PH值關(guān)節(jié)液鑒別晶體、炎性組織學(xué)檢查尿酸鹽結(jié)晶X線骨質(zhì)破壞輔助檢查 血尿酸血尿酸119-416umol/L（女性368）急性發(fā)作時也可正常降至正?？蓽p少關(guān)節(jié)炎發(fā)作關(guān)節(jié)液檢測量增多，外觀白色量增多，外觀白色細胞數(shù)增多細胞數(shù)增多結(jié)晶結(jié)晶偏振光顯微鏡偏振光顯微鏡下被白細胞吞下被白細胞吞 噬或游離、噬或游離、針狀、負性雙折光針狀、負性雙折光影像學(xué)X X線：線： B B超：超： 早期正常 靜脈腎盂造影 軟組織腫脹 關(guān)節(jié)軟骨邊緣破壞 骨質(zhì)鑿蝕樣缺損 骨髓內(nèi)痛風(fēng)石沉積X X線檢查臨床

8、診斷標準臨床診斷標準 1、急性關(guān)節(jié)炎一次以上的發(fā)作 2、1天內(nèi)炎癥達高峰 3、單關(guān)節(jié)炎發(fā)作 4、發(fā)紅復(fù)蓋關(guān)節(jié) 5、1MTP疼痛或腫脹 6、單側(cè)1MTP關(guān)節(jié)發(fā)作 7、單側(cè)跗關(guān)節(jié)發(fā)作 8、痛風(fēng)石（證實或可疑） 9、高尿酸血癥10、X線關(guān)節(jié)內(nèi)偏心性腫脹11、線皮質(zhì)下囊腫無侵蝕12、發(fā)作時關(guān)節(jié)液中MSUM微結(jié)晶13、發(fā)作時關(guān)節(jié)液微生物培養(yǎng)陰性 須滿足至少須滿足至少6 6條或以上標準條或以上標準 綜合性治療綜合性治療綜合性高尿酸血癥的治療急性期治療間歇期治療并發(fā)癥的治療 改善生活方式積極治療與血尿酸升高相關(guān)的代謝性危險因素 避免應(yīng)用使血尿酸升高的藥物 應(yīng)用降低血尿酸的藥物高尿酸血癥的治療建議無癥狀高尿酸

9、血癥合并心血管疾病診治建議中國專家共識高尿酸血癥的治療建議：飲 食 控 制飲食控制： 低嘌呤飲食（ 特別要避免動物內(nèi)臟、海鮮！） 多吃新蔬菜，水果（豆類適量） 避免酒精飲料（ 特別要避免飲用啤酒?。?多飲水:每日飲水量1.5升以上，保證每日尿量達2000-2500ml, 增加尿酸排泄?？梢杂美虻囊嬖静萁邓岵韬娃裁字鄟斫的蛩?，少喝熱性的飲料等。堅持運動，控制體重 無癥狀高尿酸血癥合并心血管疾病診治建議中國專家共識積極治療與血尿酸升高相關(guān)的代謝性危險因素 積極控制與HUA相關(guān)的心血管危險因素如高血脂癥、高血壓、高血糖、肥胖和吸煙，應(yīng)作為HUA治療的重要組成部分 避免應(yīng)用使血尿酸升高的藥物 如噻

10、嗪類利尿劑、環(huán)胞菌素、他克莫司、尼古丁、吡嗪酰胺、煙酸等。對于需服用利尿劑且合并HUA的患者，避免應(yīng)用噻嗪類利尿劑，同時堿化尿液、多飲水，保持每日尿量在2000ml以上。對于高血壓合并HUA患者，首選噻嗪類利尿劑以外的降壓藥物。 增加尿酸排泄的藥物 包括苯溴馬?。⒓永桑⒈鞘?、磺吡酮等，代表藥物為苯溴馬?。⒓永桑?。 丙磺舒、磺吡酮只能用于腎功能正常的HUA患者苯溴馬?。⒓永桑┛捎糜贑cr20ml/min的腎功能不全患者 代表藥物:苯溴馬隆用法：成人起始劑量50mg(1片)每日一次，1-3周后根據(jù)血尿酸水平調(diào)整劑量至50或100mg/d，早餐后服用。有腎功能不全時（Ccr60ml/

11、min）推薦劑量為50mg/日一次。注意事項：a.應(yīng)用時須堿化尿液應(yīng)用時須堿化尿液，尤其已有腎功能不全，注意定期監(jiān)測清晨第一次尿PH值，將尿PH維持在6.2-6.9之間。同時保證每日飲水量1500ml以上。b.注意監(jiān)測肝腎功能。c.該類藥物由于促進尿酸排泄，可能引起尿酸鹽晶體在尿路沉積，有尿酸結(jié)石的患者屬于相對禁忌證。d.療效：通常情況下服用苯溴馬隆6-8天血尿酸值達到357umol/l(6mg/dl)左右，堅持服用可維持體內(nèi)血尿酸水平正常。堿 化 尿 液為防治尿酸結(jié)石的重要措施。堿化尿液可使尿酸結(jié)石溶解。 - 尿液pH 6.5時，大部分尿酸以陰離子尿酸鹽的形式存在 將尿pH維持在6.5-6.

12、9范圍最為適宜。常用的堿性藥物為碳酸氫鈉。抑制尿酸合成代表藥物為別嘌呤醇用法：成人初始劑量一次50mg，一日12次，每周可遞增50100mg，至一日200300mg，分23次服，一日最大量不得大于600mg。 Ccr60ml/min，別嘌呤醇推薦劑量為50mg-100mg/日Ccr15ml/min 禁用 注意事項：別嘌呤醇常見的不良反應(yīng)為過敏，重度過敏者（遲發(fā)性血管炎，剝脫性皮炎）常致死，禁用。腎功能不全增加重度過敏的發(fā)生危險，應(yīng)用時應(yīng)注意監(jiān)測。服用期間定期查肝腎功能、血常規(guī)，肝腎功能和血細胞進行性下降停用。嚴重肝功能不全和明顯血細胞低下者禁用。治療目標血尿酸血尿酸357umol/l(6mg/

13、dl)357umol/l(6mg/dl)心血管疾病合并高尿酸血癥診治建議中國專家共識 HUA治療目標值：血尿酸8mg/dl給予藥物治療；無心血管危險因素或心血管疾病的HUA，血尿酸值9mg/dl給予藥物治療。積極控制無癥狀HUA患者并存的心血管危險因素。無癥狀高尿酸血癥合并心血管疾病診治建議流程圖 無癥狀高尿酸血癥無痛風(fēng)發(fā)作但合并心血管危險因素或心血管疾病 無痛風(fēng)發(fā)作無心血管危險因素或心血管疾病血清尿酸值7-8mg/dl血清尿酸值8mg/dl以上血清尿酸值7-9mg/dl血清尿酸值9mg/dl以上生活指導(dǎo) 3-6月 無效 藥物治療 藥物治療聯(lián)合生活指導(dǎo)生活指導(dǎo)3-6月 無效 藥物治療藥物治療聯(lián)

14、合生活指導(dǎo)危險因素包括：高血壓，糖耐量異?；蛱悄虿。咧Y，代謝綜合征，心血管疾病包括：冠心病，腦卒中，心力衰竭，腎功能異常痛風(fēng)的治療 遺傳因素家族易感性 （不可控）環(huán)境因素生活方式相關(guān) （可控） 最佳治療方案 非藥物治療非藥物治療+ +藥物治療藥物治療治療目的1. 迅速有效地控制痛風(fēng)急性發(fā)作2. 預(yù)防急性關(guān)節(jié)炎復(fù)發(fā)，預(yù)防痛風(fēng)石的沉積，保護腎功能、預(yù)防心血管疾病及腦血管疾病的發(fā)病。3. 糾正高尿酸血癥，阻止新的MSU晶體沉積 促使已沉積的晶體溶解，逆轉(zhuǎn)和治愈痛風(fēng) 理想血尿酸值為理想血尿酸值為300 umol/L300 umol/L以下以下一般治療一般治療 低嘌呤飲食 多飲水 堿化尿液 急性期

15、休息 避免外傷，受涼，勞累 避免使用影響尿酸排泄的藥物 相關(guān)疾病的治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的治療（1）按照痛風(fēng)自然病程，分期進行藥物治療沒有任何一種藥物同時具有抗炎癥和降尿酸的作用藥物選擇： 非甾體抗炎藥（NSAIDs) 秋水仙堿(colchicine) 糖皮質(zhì)激素（glucocorticoids)AGA禁用降尿酸藥：降尿酸藥物不僅沒有抗炎止痛作用，而且還會使血尿酸下降過快，促使關(guān)節(jié)內(nèi)痛風(fēng)石表面溶解，形成不溶性結(jié)晶而加重炎癥反應(yīng)急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的治療（2）及早、足量使用，癥狀緩解后減停急性發(fā)作時，不開始給予降尿酸藥已服用降尿酸藥者出現(xiàn)急性發(fā)作不需停藥間歇發(fā)作期及慢性期的降尿酸治療生活方式調(diào)整預(yù)防性

16、使用小劑量秋水仙堿或NSAIDs在開始降尿酸治療的同時,進行降尿酸藥物治療最小有效劑量，1個月-6個月 降尿酸藥物應(yīng)用指征高尿酸血癥急性痛風(fēng)一次以上發(fā)作痛風(fēng)石形成慢性痛風(fēng)石性關(guān)節(jié)炎（影像學(xué)證實）尿酸性腎石病，腎功能受損發(fā)作時關(guān)節(jié)液中MSUM微結(jié)晶滿足以上1個條件即可 安全合理使用降尿酸藥物急性發(fā)作平熄長期甚至終身使用長期甚至終身使用監(jiān)測不良反應(yīng)目標水平：維持長期穩(wěn)定，血尿酸目標水平：維持長期穩(wěn)定，血尿酸 6.0mg/dl 6.0mg/dl 使痛風(fēng)石吸收，血尿酸使痛風(fēng)石吸收，血尿酸 5.0mg/dl 5.0mg/dl降尿酸藥降尿酸藥物物抑制尿酸生成的藥物抑制尿酸生成的藥物黃嘌呤氧化酶抑制劑黃嘌呤氧化酶抑制劑嘌呤類：嘌呤類：別嘌醇、奧昔嘌醇別嘌醇、奧昔嘌醇非嘌呤類：非嘌呤類：Febuxostat促進尿酸排泄的促進尿酸排泄的藥物藥物促尿酸腎臟排泄藥：促尿酸腎臟排泄藥：苯溴馬隆、丙磺舒、苯磺唑酮苯溴馬隆、丙磺舒、苯磺唑酮促尿酸腸道排泄藥：活性炭類的吸附劑促尿酸腸道排泄藥：活性炭類的吸附劑促進尿酸分解的藥物促進尿酸分解的藥物尿酸氧化酶尿酸氧化酶 降尿酸藥物（1）降尿酸藥物（2） 治療流程治療流程需要進一步討論的問題需要進行全國范圍的HUA和痛風(fēng)的流行病學(xué)調(diào)查