氯吡格雷片說明書

1、硫酸氫氯卩比格雷片說明書【藥品名稱】通用名稱：硫酸氫氯毗格雷片商品名稱：硫酸氫氯毗格雷片(泰嘉)英文名稱： Clopidogrel Hydroge nsulfate Tablets拼音全碼：LiuSua nQi ngLvBiGeLeiPia n( Taijia)【主要成份】硫酸氯毗格雷。其化學(xué)名為：甲基(+ ) -S- &-鄰氯苯基-6, 7-二氫嚎吩3, 2-c毗喘-5 (4H )-乙酸酯硫酸氫鹽。成份】分子式：C16H16C1N0 2S H2SO4分子量：419. 90【性 狀】本品為白色或類白色圓形薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類白色【適應(yīng)癥】用于以下患者的預(yù)防動脈粥樣硬化血栓形成事件:心

2、肌梗死患者（從幾天到小于35天），缺血性卒中患者（從7天到小于6個月）或確診外周 動脈性疾病的患者。急性冠脈綜合征的患者非ST段抬高性急性冠脈綜合征（包括不穩(wěn)定性心絞痛或非Q波心肌梗死），包括經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)后置入支架的患者，與阿司匹林合用。用于ST段抬高性急性冠脈綜合征患者，與阿司匹林聯(lián)合，可合并在溶栓治療中使用。【規(guī)格】75mg X7s （按 C16H16C1N02S 計）【用法用量】成人和老年人：通常推薦成人75mg 日一次口服給藥，但根據(jù)年齡、體重、癥狀可50mg 一日一次口服給 藥，與或不與食物同服。對于急性冠脈綜合征的患者：非ST段抬高性急性冠脈綜合征（不穩(wěn)定性心絞痛或非Q波心肌

3、梗死），應(yīng)以單次負荷量氯 毗格雷300mg開始，然后以75mg每日一次連續(xù)服藥（合用阿司 匹林75325mg/日）。由于服 用較高劑量的阿司匹林有較高的出血危險性，故推薦阿司匹林的劑量不應(yīng)超過lOOmg。最佳療 程尚未正式確定。臨床試驗資料支持用藥12個月，用藥3個月后表現(xiàn)出最大效果。ST段抬高性急性心肌梗死：應(yīng)以單次負荷量氯毗格雷300mg開始，然后以75mg每日一次，合用阿司匹林，可合用或不合用溶栓劑。對于年齡超過75歲的患者，不使用氯毗格雷負荷量。在癥狀出現(xiàn)后應(yīng)盡早開始聯(lián)合治療，并至少用 藥4周。目 前還沒有研究對聯(lián)合使用氯毗格雷和阿司匹林超過4周的獲益進行確證。兒童和未成年人尚無在兒童

4、中使用的經(jīng)驗?！静涣挤磻?yīng)】臨床研究經(jīng)驗：己在4, 2000多例患者中對氯毗格雷的安全性進行了評價，其中9000例患者治療不少于1年。包括了在CAPRIE. CURE、CLARITY和COMMIT研究中觀察 到的臨床相關(guān)不良 反應(yīng)數(shù)據(jù)。在CAPRIE研究中，與阿司匹林325mg/H相比，氯毗格雷75mg/日的耐受性較好。 在該研究中，氯毗格雷的總體耐受性與阿司匹林相似，與年齡、性別及種族無關(guān)。從國外臨床研究中，發(fā)生率0.1%的不良反應(yīng)，所有嚴重的及與該藥物相關(guān)的不良反應(yīng)在下面 按照世界衛(wèi)生組織分類列出。不良反應(yīng)的發(fā)生頻率定義為：常見(1/100 , 1/1000 , 1/10000 , 1/10

5、00) o 在每個頻率分組中，不良反應(yīng)按照其嚴重程度遞減排序。中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)異常:-不常見：頭癇、頭昏和感覺異常。-罕見：眩暈。胃腸道系統(tǒng)異常：常見：腹瀉、腹癇和消化不良。-不常見：胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎、嘔吐、惡心、便秘、胃腸脹氣。血小板、出血和凝血異常：-不常見：岀血時間延長和血小板減少。皮膚和附屬器異常：-不常見：皮疹和瘙癢。白細胞和RES （網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)）異常：不常見：白細胞減少、嗜中性粒細胞減少和嗜酸性粒細胞增多。上市后經(jīng)驗：上市后報告中：出血為最常見的反應(yīng)，并且報告最多的是發(fā)生在治療開始的第一個月內(nèi)。岀血：報道有些出血患者伴有致死性后果（特別是顱內(nèi)、胃腸道和腹膜后出血）；嚴

6、重皮膚出血（紫瘢）、肌肉-骨骼岀血（關(guān)節(jié)積血、血腫）、眼睛岀血（結(jié)膜、眼內(nèi)、視網(wǎng)膜）、鼻出血、呼吸道出血（咯血、肺岀血）、血尿和手術(shù)傷口岀血均已有報道；已有患者服用氯毗格雷+阿司 匹林，或氯毗格雷+阿司匹林+肝素引起嚴重出血的報道。上市報告中已有以下不良反應(yīng)被報道?！胺浅：币姟敝赴l(fā)生率1/10000。在每個頻率分組中，不良反應(yīng)按照其嚴重程度遞減排序。血液和淋巴系統(tǒng)異常：非常罕見：血栓性血小板減少性紫瘢(TTP) (1/200000).嚴重的血小板減少癥(血小板計 數(shù)w 30 X109 /L)、粒細胞減少、粒細胞缺乏癥，再生障礙性貧血/全血細胞減少癥和貧血。免疫系統(tǒng)異常：-非常罕見：過敏反應(yīng)，血

7、清病。精神異常：非常罕見：意識混亂、幻覺神經(jīng)系統(tǒng)異常：非常罕見：味覺紊亂血管異常：非常罕見：脈管炎、低血壓。呼吸、胸、縱膈異常：非常罕見：支氣管痙攣、間質(zhì)性肺炎。胃腸道異常：-非常罕見：胰腺炎、結(jié)腸炎(包括潰瘍性或淋巴細胞性結(jié)腸炎)、口腔炎。肝膽異常:非常罕見：急性肝衰竭、肝炎。皮膚和皮下組織異常：-非常罕見：血管（神經(jīng)性）水腫、發(fā)泡性皮炎（多形性紅斑），紅斑疹，尊麻疹，濕疹，扁 平苔癬。骨骼肌、結(jié)締組織和骨異常：非常罕見:關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)炎、肌痛。腎和尿道異常：非常罕見：腎小球腎炎。一般情況：非常罕見：發(fā)熱。實驗室檢查：非常罕見；肝功能試驗異常，血肌軒水平增高?！窘伞?對本品活性物質(zhì)或任一成

8、份過敏。2嚴重的肝臟損害。3活動性病理性出血，如消化性潰瘍或顱內(nèi)出血。4 哺乳?！咀⒁馐马棥坑捎诔鲅脱簩W(xué)不良反應(yīng)的危險性，在治療過程中一旦出現(xiàn)出血的臨床癥狀，就應(yīng)立即考慮進行血細胞計數(shù)和/或其它適當(dāng)?shù)臋z查。與其它抗血小板藥物一樣，因創(chuàng)傷、外 科手術(shù)或其它病理狀態(tài)使岀血危險性增加的病人和接受阿司匹林、非笛體抗炎藥、肝素、血小板糖蛋白u b/JI| a （GP n b/Jlla）拮抗劑或溶栓藥物治療的病人應(yīng) 慎用氯毗格雷。病人應(yīng)密切隨訪，注意岀血包括隱性出血的任何體征，特別是在治療的最初幾 周和/或心臟介入治療、外科手術(shù)之后。因可能使出血加重，不推薦氯毗格雷與華法林合用。在需要進行擇期手術(shù)的患

9、者，如抗血小板治療并非必須，則應(yīng)在術(shù)前停用氯毗格雷7天以上。 氯毗格雷延長出血時間，患有出血性疾?。ㄌ貏e是胃腸、眼內(nèi)疾?。┑幕颊呱饔?。應(yīng)告訴患 者，當(dāng)他們服用氯毗格雷（單用或與阿司匹林合用）時止血時間可能比往常長，同時病人應(yīng)向 醫(yī)生報告異常出血情況（部位和出血時間）。在安排任何手術(shù)前和服用任何新藥前，病人應(yīng) 告知醫(yī)生，他們正在服用氯毗格雷。應(yīng)用氯毗格雷后極少出現(xiàn)血栓性血小板減少性紫癲（TTP）,有時在用藥后短時間內(nèi)岀現(xiàn)。其 特征為血小板減少、微血管病性溶血性貧血，伴有神經(jīng)學(xué)表現(xiàn)、腎功能損害或發(fā)熱。TTP可能 威脅病人的生命，需要立即采取血漿置換等緊急治療。因缺乏有關(guān)研究數(shù)據(jù)，急性缺血性卒中（短

10、于7天）患者不推薦使用氯毗格雷。腎功能損害患者應(yīng)用氯毗格雷的經(jīng)驗有限，所以，這些患者應(yīng)慎用氯毗格雷。對于可能有出血傾向的中度肝臟疾病患者，由于對這類病人使用氯毗格雷的經(jīng)驗 有限，因此應(yīng) 慎用氯毗格雷?；加泻币姷倪z傳性疾病一一半乳糖不耐癥,Lapp乳糖酶缺乏癥或葡萄糖-半乳糖吸收不良的患者不應(yīng)使用此藥。服用氯毗格雷后，未見對駕駛或機械操作產(chǎn)生影響?！驹袐D及哺乳期婦女用藥】懷孕期因尚無妊娠期服用氯毗格雷的臨床資料，謹慎起見，應(yīng)避免給懷孕期婦女使用 波立維。動 物實驗無直接或間接的證據(jù)表明氯毗格雷對懷孕，胚胎/胎兒的發(fā)育，分娩或出生后成長存在 有害作用。哺乳期對大鼠的研究表明氯毗格雷和/或其代謝物從

11、乳汁中排泄，但不清楚本藥是否從人的乳汁中 排泄?！緝和盟帯可袩o在兒童中使用的經(jīng)驗?！纠夏暧盟帯繀⒁姟居梅ㄓ昧俊??！舅幬锵嗷プ饔谩咳A法林：因能增加出血強度，不提倡波立維與華法林合用（見注意事項）。 糖蛋白U b/JI|a拮抗劑：在創(chuàng)傷、外科手術(shù)或其它有出血傾向并使用糖蛋白U b/川8拮抗劑 的病人，慎用硫酸氫氯毗格雷片（見注意事項）。乙酰水楊酸邙可司匹林）:阿司匹林不改變氯毗格雷對由ADP誘導(dǎo)的血小板聚 集的抑制作用， 但氯毗格雷增強阿司匹林對膠原誘導(dǎo)的血小板聚集的抑制作用。氯毗格雷與阿司匹林之間可能 存在藥效學(xué)相互作用，使出血危險性增加，所以，兩藥合用時應(yīng)注意觀察。然而，已有氯毗格 雷與阿司

12、匹林聯(lián)用一年以上者。肝素：在健康志愿者進行的研究顯示，氯毗格雷不改變肝素對凝血的作用，不必改變肝素的 劑量。合用肝素不影響氯毗格雷對血小板聚集的抑制作用。氯毗格雷與肝素之間可能存在藥效 學(xué)相互作用，使出血危險性增加，所以，兩藥合用時應(yīng) 注意觀察。溶栓藥物：在急性心肌梗死的病人中，對氯毗格雷與纖維蛋白特異性或非特異性的溶栓劑和肝 素聯(lián)合用藥的安全性進行了評價。臨床出血的發(fā)生率與溶栓劑、肝素和阿司匹林聯(lián)合用藥者相似。非笛體抗炎劑（NSAIDs ）:在健康志愿者進行的臨床試驗中，氯毗格雷與荼普生合用使胃腸道 隱性出血增加。由于缺少氯毗格雷與其他非笛體抗炎藥相互作用的研究，所以，是否同所有非 笛體抗炎

13、藥合用均會增加胃腸道出血的危險性事件尚不清楚。因此，非笛體抗炎藥包括Cox-2 抑制劑和氯毗格雷合用時應(yīng)小心。其他聯(lián)合治療：氯毗格雷與阿替洛爾、硝苯地平單藥或同時合用時，未出現(xiàn)有臨床意義的藥效 學(xué)相互作用。此外，氯毗格雷和苯巴比妥、西咪替丁、雌二醇合用對氯毗格雷的藥效學(xué)活性無 顯著影響。氯毗格雷不改變地高辛或茶堿的藥代動力學(xué)。制酸劑不改變氯毗格雷的吸收程度。用人肝微粒體進行的研究表明，氯毗格雷的竣酸代謝物可抑制細胞色素P450（2C9）的活性，這可能導(dǎo)致諸如苯妥英、甲苯磺丁腺、非笛體抗炎藥等通過細 胞色素P450（2C9）代謝的藥物的血漿藥物濃度增加。CAPRIE研究資料表明苯妥英、甲苯磺丁腺

14、可安全地 與氯毗格雷合用。除上述明確的藥物相互作用信息外，對動脈粥樣硬化血栓形成疾病患者常用藥物與氯毗格雷的相互作用進行了研究。然而，在臨床試驗中，患者在服用氯毗格雷的同時接受多種伴隨藥物， 包括利尿藥、B阻滯劑、ACEI、鈣拮抗劑、降脂藥、冠狀血管擴張劑、抗糖尿病藥物（包括胰島素）、抗癲癇藥、激素替代治療和CPH b/川a受體拮抗劑，未發(fā)現(xiàn)有臨床意義的不良相互作用?！舅幬镞^量】氯毗格雷的過量使用可能會引起出血時間的延長以及出血并發(fā)癥。如果發(fā)現(xiàn)出血 應(yīng)該進行適當(dāng) 的處理。尚未發(fā)現(xiàn)針對氯毗格雷藥理活性的解毒劑。如果需要迅 速糾正延長的岀血時間，輸注 血小板可逆轉(zhuǎn)氯毗格雷的作用?！舅幚矶纠怼克幮W(xué)

15、特性：氯毗格雷是一種血小板聚集抑制劑，選擇性地抑制二磷酸腺昔（ADP）與它的血小板受體的結(jié) 合及繼發(fā)的ADP介導(dǎo)的糖蛋白GPU b/川&復(fù)合物的活化，因此可 抑制血小板聚集。氯毗格雷 必須經(jīng)生物轉(zhuǎn)化才能抑制血小板的聚集。氯毗格雷還能阻斷其它激動劑通過釋放ADP引起的血 小板聚集。氯毗格雷對血小板ADP受體的作用是不可逆的，因此暴露于氯毗格雷的血小板的整 個生命周期都受到影響，血小板正常功能的恢復(fù)速率同血小板的更新一致。氯毗格雷75 mg,每日一次重復(fù)給藥，從第一天開始明顯抑制ADP誘導(dǎo)的血小板聚集，抑制作 用逐步增強并在37天達到穩(wěn)態(tài)。在穩(wěn)態(tài)時，每天服用氯毗格 雷75 mg的平均抑制水平為 4

16、0%60%,般在中止治療后5天內(nèi)血小板聚集 和出血時間逐漸回到基線水平。毒理學(xué)研究：在大鼠和狒狒進行的臨床前研究中，最常見的反應(yīng)為肝臟變化。這些肝臟變化是由于藥品對肝 代謝酶影響的結(jié)果，給藥劑量為人體服用75 mg/天氯卩比格雷獲得 暴露量的25倍。人體接受治 療劑量的氯毗格雷對肝臟代謝酶沒有作用。大鼠和狒狒服用非常高劑量氯毗格雷，對胃耐受性有影響（胃炎，胃潰瘍和/或嘔吐）。以每天高達77 mg/kg的劑量，小鼠服用78周，大鼠服用104周的氯 毗格雷沒有發(fā)現(xiàn) 致癌的證據(jù)。此劑量的血藥濃度較人類的推薦劑量（每天75mg ）大25倍。經(jīng)過一系列體內(nèi)和體外試驗證實氯毗格雷無基因毒性作用。氯毗格雷對

17、雌性大鼠和雄性大鼠的生育能力沒有影響，對大鼠和兔子均無致畸作用。哺乳大鼠 服用氯毗格雷可輕微延緩幼仔的發(fā)育。藥代動力學(xué)研究表明氯毗格雷和/或其代謝物從乳汁中排 泄。因此，不排除氯毗格雷有直接或間接作用。5-15【藥代動力學(xué)】多次口服氯毗格雷75mg以后，氯毗格雷吸收迅速。母體化合物的血漿濃度很 低，一般在用藥2 小時后低于定量限（0.00025 mg/L ）。根據(jù)尿液中氯毗格雷代謝物排泄量計算，至少有50% 的藥物被吸收。氯毗格雷主要由肝臟代謝。血中主要代謝產(chǎn)物是竣酸鹽衍生物，其對血小板聚集 也無影響，占 血漿中藥物相關(guān)化合物的85%。多次口服氯毗格雷75 mg以后，血藥濃度約在1小時后達峰（

18、約為 3 mg/l ） o氯毗格雷是一種前體藥。氯毗格雷經(jīng)氧化生成2-氧基-氯毗格雷，繼之水解水解形成活性代謝 物（一種硫醇衍生物）。氧化作用主要由細胞色素P450同功酶2B6和3A4調(diào)節(jié)，1A1、1A2和2C19也有一定的調(diào)節(jié)作用。體外已經(jīng)分離出 這種活性硫醇代謝 物顯示它可迅速、不可逆地與血小板受體結(jié)合，從而抑制血小板聚集。但在血漿中未檢測到此種代謝物。在50-150 mg范圍內(nèi)，氯毗格雷的主要循環(huán)代謝物的藥代動力學(xué)為線性（血漿濃度與劑量成正比）。體外試驗顯示，氯毗格雷及其主要循壞代謝物與人血漿蛋白呈可逆性結(jié)合（分別為98%和94% ）,在很廣的濃度范圍內(nèi)為非飽和狀態(tài)。人體口服叱標(biāo)記的氯毗格雷以后，在5天內(nèi)約50%由尿液排出，約46%由糞 便排出，一次和重 復(fù)給藥后，血漿中主要循環(huán)代謝產(chǎn)物的消除半衰期為8小時。氯毗格雷75 mg每日一次，重復(fù)給藥后，嚴重腎損害病人（肌酹清除率 ml/min ）的主要循環(huán)代謝物的血漿濃度低于中度腎損害的病人（肌肝清除率30-60 ml/min ）和健康志愿者。與健康受試者相比，盡管對ADP誘導(dǎo)的血小板 聚集的14抑 制較