循證醫(yī)學(xué)與Meta分析

1、盡可能搜集最大量的各種經(jīng)驗事實 ,并把這些事實加以比較 ,然后以最簡單最全面的命題總結(jié)出來。換句話說,我們必須采用歸納法。普朗克 (德國物理學(xué)家 ,18581947)第二十章 循證醫(yī)學(xué)與 Meta 分析隨機對照試驗是過去半個世紀(jì)中醫(yī)療衛(wèi)生領(lǐng)域中的最重要發(fā)展，而未來 20 年的最重要 發(fā)展將是借助 Cochrane 協(xié)作網(wǎng)傳遞隨機對照試驗的系統(tǒng)評價。目前的最重大挑戰(zhàn)之一是為 一線工作的醫(yī)生提供有用的信息，幫助他們采納證據(jù)和實施循證醫(yī)學(xué)。第一節(jié) 循證醫(yī)學(xué)簡介一、循證醫(yī)學(xué)的提出及涵義半個世紀(jì)前， 英國 Sackett 教授首先開始了隨機對照臨床試驗， 率先把嚴(yán)格的數(shù)理統(tǒng)計 理論應(yīng)用于臨床研究中， 此

2、后英國流行病學(xué)專家 Archie Cochrane 教授于 1979 年提出各專 業(yè)應(yīng)將所有的隨機對照試驗(RCT資料收集起來進(jìn)行系統(tǒng)評價(systematic review , SR),并隨著新的試驗的出現(xiàn)隨時更新， 為臨床醫(yī)療實踐提供可靠依據(jù)。 這一觀點得到世界醫(yī)學(xué)界 的強烈反響,于上世紀(jì) 80 年代出現(xiàn)了跨國合作,對心血管、癌癥、消化道疾病等常見病的 療法進(jìn)行系統(tǒng)評價, 這些評價報告對改進(jìn)臨床實際工作和指導(dǎo)臨床研究課題的方向,產(chǎn)生重大影響,被認(rèn)為是臨床學(xué)發(fā)展史上的一個重要里程碑,也由此導(dǎo)致了循證醫(yī)學(xué)的誕生。那么什么是循證醫(yī)學(xué)呢？循證醫(yī)學(xué)是以科學(xué)證明的最佳臨床研究為依據(jù),謹(jǐn)慎、明確 和確切

3、地做出醫(yī)療決策。 在大規(guī)模臨床試驗結(jié)果基礎(chǔ)上, 同時注重結(jié)合醫(yī)生個人專業(yè)知識和 臨床經(jīng)驗, 考慮病人的情況后做出的醫(yī)療決策, 目的是更好地解決臨床實際問題, 包括發(fā)病 與危險因素、 疾病的早期診斷與提高診斷的準(zhǔn)確性、 疾病的正確合理治療與應(yīng)用有療效的措 施、疾病預(yù)后的判斷與改善預(yù)后以及提高病人生存質(zhì)量等內(nèi)容。 循證醫(yī)學(xué)將試驗結(jié)果和結(jié)論 應(yīng)用到某個疾病的治療中, 使治療方案更趨合理化。 它的最大特點是評價治療方式的有效性 及安全性時,以患者的“預(yù)后”為指標(biāo),進(jìn)行大規(guī)模的隨機對照研究。循證醫(yī)學(xué)實踐由三部分內(nèi)容組成：第一部分是病人,病人的知識、態(tài)度、行為及所處 的社會背景對治療決策是有影響的,因此病

4、人需要參與到治療決策中來；第二部分是醫(yī)生, 醫(yī)生面臨著疾病的診斷和治療, 要正確診療疾病, 除了豐富的臨床經(jīng)驗和已掌握的醫(yī)學(xué)理論 知識之外, 還需要因地制宜地解決病人的疑難問題, 不斷地更新知識以及掌握新技能； 第三 部分內(nèi)容就是需要發(fā)掘和掌握當(dāng)前研究的最佳證據(jù)。 這三部分內(nèi)容的有機結(jié)合可以取得對病 人診治的最佳效果。二、循證醫(yī)學(xué)的一些特點 循證醫(yī)學(xué)是在臨床實踐中醫(yī)生對病人的診治決策, 建立在最新、 最佳的研究證據(jù)、 臨床 經(jīng)驗和病人的選擇三方面恰當(dāng)結(jié)合的基礎(chǔ)上。 循證醫(yī)學(xué)強調(diào)研究證據(jù), 但其不是片面強調(diào)研 究證據(jù), 還需醫(yī)生的豐富實踐經(jīng)驗和病人的主動參與。 循證醫(yī)學(xué)中所要求的證據(jù)是 “最佳研

5、 究證據(jù)”,包括關(guān)于診斷、治療、預(yù)后、預(yù)防和康復(fù)護理等方面的高質(zhì)量臨床研究數(shù)據(jù)和結(jié) 論。循證醫(yī)學(xué)的研究證據(jù)可擴展到多種研究方法所提供的研究結(jié)論， 但人們最為關(guān)注的是由 隨機對照試驗研究所供的研究證據(jù)。 循證醫(yī)學(xué)對臨床試驗中隨機對照研究的研究證據(jù)評價的 要求是：在明確研究對象的納入條件和排除條件的前提下，有足夠大的樣本，隨機化分組， 并有研究條件齊同的對照， 實施中遵循盲法原則。 循證醫(yī)學(xué)的研究方法往往是多中心大規(guī)模 的、前瞻性的并隨機雙盲的研究， 而非傳統(tǒng)的對藥物療效評價的方法， 循證醫(yī)學(xué)的研究方法 需對病人進(jìn)行長時間的隨訪觀察， 一般多為跨國、 數(shù)十甚至上百家醫(yī)療中心參加的研究， 因 此可以

6、認(rèn)為所得到的研究結(jié)論更可靠。臨床醫(yī)師的經(jīng)驗證據(jù)與循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)不完全相同, 循證醫(yī)學(xué)證據(jù)在取舍標(biāo)準(zhǔn)、 方法及證據(jù)的社會含義方面有較大的變化。隨機對照臨床試驗（RCT） 既是一種臨床研究最佳方法，也是評判一個臨床研究的金標(biāo)準(zhǔn)。 最佳證據(jù)的來源， 包括收集高質(zhì)量的臨床研究成果， 對現(xiàn) 代基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究成就、專著和專輯等資料進(jìn)行嚴(yán)格評價后獲得。同時，循證醫(yī)學(xué)的基礎(chǔ)學(xué)科 臨床流行病學(xué)強調(diào)以人群整體作為研究對象，而不是以單個的人， 更不是動物。 因此循證醫(yī)學(xué)認(rèn)為從臨床試驗中獲取證據(jù)較動物實驗具有更重要 的意義。 循證醫(yī)學(xué)十分重視治療措施對于患者的生活質(zhì)量、 功能狀態(tài)、 病死率和衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué) 指標(biāo)的評價。它尤

7、其強調(diào)證據(jù)的可靠性， 即證據(jù)必然來源于設(shè)計嚴(yán)謹(jǐn)、 方法科學(xué)、 結(jié)論可靠 的臨床研究報告。從隨機對照臨床試驗（RCT中所獲取的證據(jù)，被認(rèn)為真實性和可靠性是最強的。 而對多個隨機對照試驗進(jìn)行系統(tǒng)評價和 Meta- 分析的綜合結(jié)論比單個的隨機對照試 驗具有更強的說服力。三、循證醫(yī)學(xué)與 Meta 分析開展循證醫(yī)學(xué)的一條途徑是對臨床研究資料進(jìn)行二次分析評價，即撰寫系統(tǒng)評價，為循證醫(yī)學(xué)實踐者提供最佳研究證據(jù)。在分析評價中，一種稱做Meta 分析（也稱薈萃分析）的方法可將若干個單中心隨機對照試驗的數(shù)據(jù)結(jié)果進(jìn)行綜合分析。在循證醫(yī)學(xué)中臨床研究證據(jù)的論證強度分級，按其質(zhì)量和可靠程度可分為五級，其可 靠性依次降低。

8、一級：按照特定病種的特定療法，收集所有質(zhì)量可靠的隨機對照試驗（RCT后所作的系統(tǒng)評價 /Meta 分析。二級：單個樣本量足夠的 RCT結(jié)果。 三級：設(shè)有對照組但未用隨機方法分組。 四級：無對照的病例觀察。五級：專家意見。 循證醫(yī)學(xué)中，提供最佳研究證據(jù)的方法是撰寫系統(tǒng)評價。什么是系統(tǒng)評價呢？系統(tǒng)評 價是循證醫(yī)學(xué)的主要分析方法之一， 它是用系統(tǒng)、 明確的方法針對某一特定的臨床問題的相 關(guān)研究進(jìn)行鑒定、 選擇和嚴(yán)格評價， 從符合納入的研究中提取并分析資料， 得出綜合性的研 究結(jié)論。在系統(tǒng)評價中如果采用統(tǒng)計學(xué)的方法對資料進(jìn)行定量的綜合即為Meta 分析，當(dāng)資料不適合作定量合并時，也可對資料進(jìn)行定性的綜

9、合，即不用Meta 分析的方法，稱為定性的系統(tǒng)評價。 因此系統(tǒng)評價有定量和定性之分， 可見系統(tǒng)評價與 Meta 分析不完全等同， Meta 分析強調(diào)對同一問題的研究結(jié)果進(jìn)行定量的合并分析，但它可以是系統(tǒng)的， 也可以是不系統(tǒng) 的。在進(jìn)行綜述時， 全面地收集全世界所有已發(fā)表或未發(fā)表的臨床科研結(jié)果與數(shù)據(jù)， 篩選出 符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)者，進(jìn)行 Meta 分析(一種定量合成的方法 )，以得出綜合可靠的結(jié)論稱之為定 量的系統(tǒng)評價。那么什么是 Cochrane 系統(tǒng)評價呢？ Cochrane 系統(tǒng)評價是系統(tǒng)地對醫(yī)療保健干預(yù)措施 的獲益和危險的可靠證據(jù)進(jìn)行更新的概括， Cochrane 系統(tǒng)評價旨在幫助人們在實際工

10、作中 進(jìn)行決策。其制作是通過 Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的 Review Manager(RevMan) 軟件進(jìn)行的，在 該軟件的手冊中有一套固定的格式可供系統(tǒng)評價者使用。 Cochrane 系統(tǒng)評價完成后在 Cochrane 圖書館上發(fā)表。醫(yī)學(xué)實踐中當(dāng)某種療法的多個臨床試驗顯示療效不一致時，或當(dāng)單個的樣本量都偏小 不能顯示出統(tǒng)計學(xué)差異時， 或當(dāng)大規(guī)模的臨床試驗花費太大不可能開展及臨床中計劃開展新 的臨床試驗時，可開展系統(tǒng)評價的研究。以往的實踐證明隨機對照試驗及 Meta 分析的許多 研究結(jié)果，對改進(jìn)臨床實踐及指導(dǎo)臨床研究課題的方向，具有重要的臨床指導(dǎo)意義。目前循證醫(yī)學(xué)的系統(tǒng)評價發(fā)展迅速，已

11、日趨廣泛地應(yīng)用于各種臨床科研。系統(tǒng)評價的 制作成功使人們更確切地了解各種臨床診療方法的應(yīng)用場合及應(yīng)用效果， 幫助醫(yī)生決定在不 同的病人群體、 不同的應(yīng)用背景下如何選擇最佳治療方案。 循征醫(yī)學(xué)的內(nèi)容十分豐富， 目前 研究的領(lǐng)域涵蓋著病因?qū)W、診斷試驗、治療性臨床試驗、藥物不良反應(yīng)、疾病預(yù)后、臨床經(jīng) 濟學(xué)、衛(wèi)生技術(shù)評估、臨床決策分析等方方面面的研究評價。第二節(jié) Meta 分析一、 Meta 分析的含義Meta 分析方法是近年來發(fā)展起來的一種分析方法， 1976 年由 Glass 命名，最初主要用 于心理治療的評價。上世紀(jì) 80 年代后不斷完善，現(xiàn)已廣泛用于臨床研究。 Meta 分析的定義 為對具有相

12、同目的相互獨立的多個研究結(jié)果進(jìn)行定量綜合分析，被稱之為“分析的分析”。 它是一種對研究結(jié)果進(jìn)行齊性檢驗并對其合并的一種統(tǒng)計方法。1991 年， Fleiss 和 Gross 對其的定義如下： “Meta 分析是一類統(tǒng)計方法，用來比較和 綜合針對同一科學(xué)問題所取得的研究結(jié)果。 比較和綜合的結(jié)論是否有意義， 取決于這些研究 是否滿足特定的條件。 ”這一定義不僅明確了 Meta 分析的目的是比較和綜合多個同類研究結(jié) 果，而且明確指出 Meta 分析與其它統(tǒng)計方法一樣，對資料也有一定要求，而不是不論什么 研究的結(jié)果均能進(jìn)行 Meta 分析。二、發(fā)展概況19 世紀(jì) 30 年代，人們研究開發(fā)了一些統(tǒng)計學(xué)技

13、術(shù)來用于不同研究資料的合并，如 Tippett于 1931 年、 Fisher 于 1932 年及 Cochran 于 1937 年等均提出合并資料的方法，然而過了相 當(dāng)長的時間后， Meta 分析才被引用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域研究對干預(yù)效果的評價，其中有些例子見于1966年和1977年。Meta分析由Glass1976年首次提出，Thomas C Chalmers在1982年對該 方法產(chǎn)生了疑慮，而正是 Thomas C Chalmers 和他的小組提出累積性 Meta 分析的概念。累 積性 Meta 分析只需將每一項新的隨機試驗結(jié)果累加到已知的針對某病某干預(yù)的隨機臨床試 驗 Meta 分析結(jié)果中。這也

14、是 Cochrane 協(xié)作網(wǎng)蘊藏的基本理念之一。 以此， 用戶和醫(yī)療衛(wèi)生 提供者能夠以最新的干預(yù)效果對評價不斷地進(jìn)行更新。三、應(yīng)用 Meta 分析的基本步驟Meta 分析本質(zhì)上是一種觀察性研究，包括提出問題，收集文獻(xiàn)、評價研究過程和提取 分析數(shù)據(jù)，撰寫綜述報告等基本研究過程。完整的Meta 分析研究，應(yīng)包括下面幾個步驟：(一) 提出問題，并制定研究的計劃。在醫(yī)學(xué)科研中，開展一項研究前均需要做出詳實 的研究計劃，這樣才能保證科研的質(zhì)量和研究的順利完成。 Meta 分析同樣需要先做出一份 研究設(shè)計方案。研究方案的首要內(nèi)容是明確研究目的，提出研究問題，此過程即文獻(xiàn)復(fù)習(xí)過程。 Meta 分析課題一般來

15、自臨床研究或流行病學(xué)研究中的不確定或有爭議的問題， 比如一些臨床治療 方案的研究結(jié)論不一致， 一些預(yù)防干預(yù)措施的收益難以確定， 眾說不一； 人群研究中對疾病 病因的研究結(jié)論不明確等等， 在這種情況下， 需對多個研究結(jié)果進(jìn)行綜合和評價。 在研究目 的中應(yīng)明確提出研究因素、 研究對象和試驗效應(yīng)， 利于研究的順利進(jìn)行， 也為人們應(yīng)用研究 結(jié)果時提供必要的參考。(二) 收集文獻(xiàn) 收集的文獻(xiàn)主要是原始研究文獻(xiàn)。全面系統(tǒng)和完整地收集與研究目 的相關(guān)的文獻(xiàn)是 Meta 分析有別于傳統(tǒng)綜述的重要一點。制定研究計劃時就應(yīng)初步確定檢索 策略，遺漏文獻(xiàn)可能會對結(jié)果的評價產(chǎn)生重要影響。 收集文獻(xiàn)的方法形式很多， 如人

16、工檢索、 光盤檢索或互聯(lián)網(wǎng)檢索等。下面是部分常用的醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫：1. Medline 數(shù)據(jù)庫：此數(shù)據(jù)庫是檢索國外醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)的首選檢索工具。 Medline 數(shù)據(jù)庫提 供了多種檢索入口，特別是可以用規(guī)范化的主題詞進(jìn)行檢索，有著較好的查全率和查準(zhǔn)率。 在網(wǎng)上檢索 Medline 數(shù)據(jù)庫，其數(shù)據(jù)每周更新，且免費使用。還可利用美國國立圖書館提供 的網(wǎng)絡(luò)檢索系統(tǒng) PubMed 網(wǎng)址為： /PubMed 。2. 中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫( CBMdisc )：是檢索中國國內(nèi)文獻(xiàn)的首選檢索工具。它的 檢索方式與 Medline 數(shù)據(jù)庫相似。此數(shù)據(jù)庫存收錄了 19

17、80 年以來中國的 100 多萬條醫(yī)學(xué)文 獻(xiàn)記錄，但其缺點是更新較慢。3. Cochrane 圖書館 ( Cochrane Library )：是由 Cochrane 協(xié)作網(wǎng)出版的電子出版物， 用于 臨床醫(yī)生、臨床科研和教學(xué)工作者、醫(yī)療衛(wèi)生行政部門有關(guān)人員等，其主要包括以下內(nèi)容：(1) Cochrane 系統(tǒng)評價資料庫 (Cochrane database of systematic review, CDSR) ：該庫收集 了各 Cochrane 系統(tǒng)評價組在統(tǒng)一工作手冊指導(dǎo)下對各種健康干預(yù)措施作出的系統(tǒng)評價，包 括全文 (complete review) 和研究方案 (protocol) 。

18、(2) 療效評價文摘庫 (database abstracts of reviews of effectiveness, DARE) ：該庫包括非 Cochrane 協(xié)作網(wǎng)成員發(fā)表的系統(tǒng)評價的摘要和目錄。(3) Cochrane 臨床對照試驗注冊資料庫和 Cochrane 臨床對照試驗資料庫 (CCTR) ：資料 來源于專業(yè)臨床試驗資料庫和在 MEDLINE 上被檢索出來的臨床試驗報告， 還包括協(xié)作網(wǎng)成CENTROL 資料庫員從有關(guān)醫(yī)學(xué)雜志、 會議論文集和其他來源中收集到的臨床試驗報告等。主要為各 Cochrane 系統(tǒng)評價組提供所有可能與系統(tǒng)評價相關(guān)的研究信息，幫助系統(tǒng)評價組 檢索有關(guān)研究報

19、告。除了這些常用的數(shù)據(jù)庫外， 一些醫(yī)學(xué)期刊也提供部分免費的全文服務(wù)，如 BMJ 、JAMA等。手工檢索也常作為數(shù)據(jù)庫檢索的重要補充。此外，還有很多文獻(xiàn)如專著、會議論文、學(xué) 位論文、政府出版物等，為保證查全，應(yīng)盡可能地收集這些文獻(xiàn)。如果是臨床試驗的課題， 還應(yīng)考慮向國內(nèi)外各種臨床試驗資料庫索取資料， 特別是這些資料庫中可能有一些是未發(fā)表 的陰性結(jié)果， 如果未能檢出， 可能導(dǎo)致發(fā)表偏倚， 對 Meta 分析的結(jié)論會產(chǎn)生比較大的影響。（三）選擇符合納入研究的文獻(xiàn)首先需確定文獻(xiàn)的納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)。 在制定文獻(xiàn)納入和剔除標(biāo)準(zhǔn)時， 應(yīng)盡可能減少選擇偏倚， 使分析結(jié)果有較好的可重復(fù)性。 這些標(biāo)準(zhǔn)的制 定需

20、從研究對象、研究設(shè)計類型、暴露和干預(yù)措施、研究結(jié)局、研究開展的時間、發(fā)表的語 種及樣本大小、 隨訪的年限等方面加以考慮和限定。 之后需列出所有檢索的文獻(xiàn)， 根據(jù)制定 的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行選擇和判斷，對于排除的文獻(xiàn)要說明排除理由及對總的結(jié)果有無影 響。（四）提取納入文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)信息，制定綜合分析方案。從納入文獻(xiàn)中提取的信息必須 是可靠、有效和無偏的，提取的信息應(yīng)包括基本信息、研究特征、結(jié)果測量等內(nèi)容。為保證 數(shù)據(jù)收集的質(zhì)量， 最好由兩人以上獨立進(jìn)行文獻(xiàn)選擇和資料提取工作。 在提取信息時， 應(yīng)考 慮效應(yīng)指標(biāo)的選取，在進(jìn)行 Meta 分析時，應(yīng)明確對哪些效應(yīng)指標(biāo)進(jìn)行合并。（五）納入研究的質(zhì)量評價。 納

21、入研究的質(zhì)量評價是對 Meta 分析結(jié)果進(jìn)行敏感性分析 時判斷文獻(xiàn)權(quán)重的依據(jù)， 可用于考察和解釋研究間的異質(zhì)性及研究結(jié)果的差異。 臨床流行病 學(xué)的文獻(xiàn)質(zhì)量評價方法包括內(nèi)在的真實性、外在真實性和影響結(jié)果解釋的因素等三個方面。 研究的內(nèi)在真實性是最重要的， 主要是考察各個研究是否存在偏倚及其影響程度， 納入文獻(xiàn) 的質(zhì)量高低可以用權(quán)重表示， 也可以用量表或評分系統(tǒng)進(jìn)行系統(tǒng)評分。 但目前文獻(xiàn)質(zhì)量的評 價尚缺乏一個“金標(biāo)準(zhǔn)” ，各種評分系統(tǒng)有待在實踐中進(jìn)一步驗證和完善。（六）資料的統(tǒng)計分析 統(tǒng)計學(xué)處理是 Meta 分析最重要的步驟之一， 這種定量合并的 方式是 Meta 分析有別于一般意義上的文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。

22、統(tǒng)計分析內(nèi)容主要包括：1. 對收集到的各項研究結(jié)果進(jìn)行同質(zhì)性檢驗。2. 使用目前得到公認(rèn)的隨機效應(yīng)模型或固定效應(yīng)模型計算各項研究結(jié)果合并后的指標(biāo)和統(tǒng)計量等， 如事件發(fā)生率、 相對危險度 /特異危險度 （RR/OR） 等，并檢驗其結(jié)果 是否一致。3. 計算各種效應(yīng)指標(biāo)的可信區(qū)間。這些內(nèi)容將在下一節(jié)中詳細(xì)述及。（七）結(jié)果分析與討論 Meta 分析的結(jié)果常包括各種效應(yīng)指標(biāo)， 如標(biāo)準(zhǔn)化的均數(shù)差值、 相對危險度、相關(guān)系數(shù)、生存率等等。對 Meta 分析的結(jié)果，不僅要看其數(shù)值的大小，還需要做更多的分析討論。這些分析討 論主要在下面幾個方面：1. 當(dāng)納入的研究存在異質(zhì)性時， 應(yīng)討論異質(zhì)性的來源及其對效應(yīng)合并

23、值的影響。 異質(zhì)性 的主要來源有研究納入和剔除標(biāo)準(zhǔn)不一致， 各個研究的基線水平、 干預(yù)措施和結(jié)局變量不同 等。對有明顯異質(zhì)性的研究，如可得到原始資料， 可深入討論異質(zhì)性的來源，并采用多重回 歸模型進(jìn)行分析。2. 討論是否需做亞組分析。3. 討論各種偏倚的識別和控制：在Meta 分析的各個步驟中，均有可能產(chǎn)生偏倚。在看Meta 分析結(jié)果時應(yīng)考慮偏倚的影響。4. 對 Meta 分析結(jié)果的實際意義進(jìn)行討論。在報告 Meta 分析的結(jié)果時，應(yīng)結(jié)合研究背 景和實際意義進(jìn)行討論，必要時可比較大樣本的單獨研究與 Meta 分析結(jié)果的一致性。第三節(jié) Meta 分析的統(tǒng)計分析方法及軟件實現(xiàn)Meta 分析根據(jù)效應(yīng)

24、指標(biāo)選擇的不同， 可分為對離散型資料和連續(xù)型資料等的合并計算。 下面結(jié)合軟件分別加以介紹。一、M eta 分析資料合并計算步驟和分析模型的選擇（一） Meta 分析研究資料的統(tǒng)計學(xué)合并分析步驟。一般可分為下面幾個步驟：1. 每個獨立研究中效應(yīng)指標(biāo)和統(tǒng)計量的計算。2. 選擇適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計分析模型。3. 對各研究進(jìn)行齊性檢驗。4. 計算合并效應(yīng)的大小及可信區(qū)間的估計。5. 進(jìn)行合并后效應(yīng)的假設(shè)檢驗。（二） Meta 分析的原理及模型選擇Meta 分析的效應(yīng)合并時的變異來自于研究內(nèi)的變異和研究間的變異。如果變異主要來 自于研究的內(nèi)部，則可選用 Meta 統(tǒng)計分析的固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。如果變異中研究間的

25、 不同所占的比例較大，則需選用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行分析。較常用的固定效應(yīng)模型的 Meta 分析方法有 Mantel-Haenszel 統(tǒng)計方法 （ 僅適用于效應(yīng)指 標(biāo)為OR）、Peto法和General-Variance-Based統(tǒng)計方法。固定效應(yīng)模型的統(tǒng)計方法要求Meta分析中的各個研究的總體效應(yīng)指標(biāo)（如：兩組均數(shù)的差值等 ）是相等的，并稱為齊性（Homogeneity） 。隨機模型對效應(yīng)指標(biāo)沒有齊性要求。有些研究的研究目的是相同的。 但由于它們的觀察指標(biāo)往往采用不同的檢測方法而使各 個研究的結(jié)果無法進(jìn)行直接的比較。 因此這些效應(yīng)指標(biāo)通過標(biāo)化后就有可能進(jìn)行比較及進(jìn)行 Meta分析。在具體運用M

26、eta分析方法可采用下列分析策略：如果各個研究的效應(yīng)指標(biāo)是齊性的，則選用固定效應(yīng)模型統(tǒng)計方法：(1)效應(yīng)指標(biāo)為OR,采用Mantel Haenszel統(tǒng)計方法及Peto法。(2)效應(yīng)指標(biāo)為兩個均數(shù)的差值、兩個率 的差值、回歸系數(shù)、對數(shù)RR等近似服從正態(tài)分布的效應(yīng)指標(biāo)，則采用General-Variacne-Based方法進(jìn)行Meta統(tǒng)計分析。如果各個研究的效應(yīng)指標(biāo)不滿足齊性條件或者研究背景無法用固定效應(yīng)模型解釋，則采用隨機模型進(jìn)行Meta統(tǒng)計分析。常用分析方法是D-L法。為了使讀者較容易地掌握Meta分析方法，以下將結(jié)合CHISS軟件的Meta分析操作命令，通過實例介紹 Meta分析步驟和軟件

27、操作以及相應(yīng)的統(tǒng)計分析結(jié)果的解釋。二、離散型資料的 Meta分析方法及軟件實現(xiàn)離散型資料的Meta分析方法即研究資料的效應(yīng)指標(biāo)為OR值時的合并。下面舉例說明。例20-1 為了研究阿斯匹林(Aspirin )預(yù)防心肌梗塞(Ml)后死亡的發(fā)生情況，美國在 1976年1988年間進(jìn)行了 7個關(guān)于Aspirin預(yù)防MI后死亡的研究，其結(jié)果見下表20-1,在 這些研究中6次研究結(jié)果表明 Aspirin組與安慰劑組的 MI后死亡率的差別無統(tǒng)計意義，只 有一個研究的結(jié)果表明 Aspirin在預(yù)防MI后死亡有效并且差別有統(tǒng)計學(xué)意義。現(xiàn)根據(jù)表20-1所提供的資料作 Meta分析。表20-1Aspirin預(yù)防心肌

28、梗塞后死亡的研究結(jié)果研究編號Aspirin 組安慰劑組P值*OR觀察人數(shù)死亡人數(shù)死亡率 Pe(%)觀察人數(shù)死亡人數(shù)死亡率Pc(%)1615497.976246710.740.0940.7202758445.80771648.300.0570.681383210212.2685012614.820.1250.80343173210.093093812.300.3820.80158108510.494065212.810.2290.7986226724610.8522572199.700.2041.13378587157018.288600172020.000.0040.895注：OR PePc。

29、可以證明：OR1 對應(yīng) PEPc； OR1 對應(yīng) PE0.1，因此可近似認(rèn)為OR是齊性的。如果OR齊性，則用 Mantel Haenszel方法計算總體 ORMH的95%可信區(qū)間以及檢驗 H0：總體 ormh = 1 綜合效應(yīng)的統(tǒng)計檢驗H。：總體OR = 1; H1 :總體OR=1設(shè)綜合效應(yīng)的統(tǒng)計檢驗水平 ：=0.05，對應(yīng)的Man tel Hae nszel卡方=10.82 ,自由度為1, 相應(yīng)的P值=0.00100.05，因此可以推斷綜合分析中總體OR不等于1, OR的Man tel HaenszeI估計值=0.8968，相應(yīng)的95%可信區(qū)間為（0.8405，0.9570），因此在95%可

30、信程度下 推斷綜合分析的總體 OR1（即總體OR1的概率大于0.95）。4. 結(jié)論Pc由于本研究的OR =&1 _Pe/ 1 -FC，因此可以推斷：Aspiring組的死亡率低于安慰劑組的死亡率，并且差別有統(tǒng)計意義。結(jié)論：服用Aspiring有助于降低心肌梗塞后的死亡率。（二）應(yīng)用CHISS軟件運算1.進(jìn)入數(shù)據(jù)模塊：打開已有數(shù)據(jù)文件b20-1 .DBF.點擊 數(shù)據(jù)t文件t打開數(shù)據(jù)庫表 t找到文件名：b20-12.進(jìn)入評價模塊，進(jìn)行統(tǒng)計計算。點擊 評價t 評價方法t Meta分析t兩組OR勺值合并。 在如下的結(jié)構(gòu)中選擇相應(yīng)的變量。暴露組病例：暴露發(fā)生數(shù)對照：暴露未發(fā)生數(shù).DBF t確認(rèn)病例:對照

31、:未暴露組 未暴露發(fā)生數(shù) 未暴露未發(fā)生數(shù)T確認(rèn)3進(jìn)入結(jié)果模塊，查看結(jié)果。 以下內(nèi)容為Peto法計算結(jié)果：Meta分析，病例-對照研究OR!的合并與齊性檢驗（Peto法）。檢驗假設(shè)：H0：總體OR=1; H1:總體OR1表20-3 Peto 法計算結(jié)果：OR值標(biāo)準(zhǔn)誤 95%置信區(qū)間固定效應(yīng)模型合并 OR 0.89680.03310.84050.9570齊性檢驗：卡方 =9.968P=0.126（P a時，支持隨機效應(yīng)模型的假定，說明結(jié)果嚴(yán)重不一致；否則，支持固定效應(yīng)模型 的假定。）Man tel-Hae nszel 法計算結(jié)果：Meta分析，病例-對照研究OR!的合并與齊性檢驗。表 20-4 M

32、a ntel-Hae nszel 法計算結(jié)果 模型：yi=l n（ ORi）= 口+eiOR值 標(biāo)準(zhǔn)誤 95%置信區(qū)間固定效應(yīng)模型合并 OR 0.89690.03310.84050.9571隨機效應(yīng)模型合并 OR 0.87630.06310.77430.9917齊性檢驗：卡方 =9.946P=0.127（P a時，支持隨機效應(yīng)模型的假定，說明結(jié)果嚴(yán)重不一致；否則，支持固定效應(yīng) 模型的假定。）4. 結(jié)論：服用Aspiring有助于降低心肌梗塞后的死亡率。例20-2 現(xiàn)有三個關(guān)于 HbsAg與乙肝病的病例對照研究結(jié)果如下表： 試進(jìn)行綜合評價。表20-5 HbsAg與乙肝病的病例對照研究結(jié)果研究HB

33、sAg( +)HBsAg()病例對照病例對照1441712392251221803551014128解題步驟：1. 進(jìn)入數(shù)據(jù)模塊：打開已有數(shù)據(jù)文件b20-2.DBF.點擊 數(shù)據(jù)T文件T打開數(shù)據(jù)庫表 T找到文件名：b20-2 .DBFT確認(rèn)2. 進(jìn)入評價模塊，進(jìn)行統(tǒng)計計算點擊評價t評價方法t Meta分析t兩組OR勺值合并按下列所示選取變量：暴露組未暴露組病例：暴露發(fā)生數(shù)病例：未暴露發(fā)生數(shù)對照：暴露未發(fā)生數(shù)對照：未暴露未發(fā)生數(shù)T確認(rèn)3進(jìn)入結(jié)果模塊，查看結(jié)果表20-6病例-對照研究Meta分析結(jié)果。模型：yi=ln(ORi)= 口+eiOR值 標(biāo)準(zhǔn)誤 95%置信區(qū)間卡方 P 值固定效應(yīng)模型合并 O

34、R 14.6440.2529.1024.43 20.24 0.000隨機效應(yīng)模型合并 OR 14.9140.6014.6048.402y-Mea n=2.702Sy =0.3607Sy=0.6006齊性檢驗：卡方 =11.368P=0.045(P W a時，支持隨機效應(yīng)模型的假定，說明結(jié)果嚴(yán)重不一致；否則，支持固定效應(yīng) 模型的假定。)4.結(jié)論：綜合分析3個研究結(jié)果，HbsAg陽性發(fā)生乙肝病的危險性是HbsAg陰性的14.91倍，OR的95%可信區(qū)間為(4.6, 48.40),差異有統(tǒng)計學(xué)意義。三、連續(xù)型變量資料的 Meta分析方法及軟件的實現(xiàn)主要討論兩均數(shù)差資料的合并。例20-3:在對氟與兒童

35、骨發(fā)育關(guān)系的文獻(xiàn)綜合研究中，收集了11份研究結(jié)果，試對其進(jìn)行綜合評價。表20-7 11項研究女童n掌骨皮質(zhì)厚度 (mm)一亠高氟區(qū)適氟區(qū)例數(shù) 均數(shù) 標(biāo)準(zhǔn)差 例數(shù) 均數(shù) 標(biāo)準(zhǔn)差1262.260.32422.330.332552.390.31402.490.323462.500.30502.670.354452.640.26502.900.455452.810.35452.930.366522.950.46553.270.377463.150.39423.480.488453.470.46513.730.549453.630.38453.810.4010423.810.41454.160.4211

36、443.990.56254.180.41解題步驟:1.進(jìn)入數(shù)據(jù)模塊：打開已有數(shù)據(jù)文件b20-3.DBF.點擊 數(shù)據(jù)t文件t打開數(shù)據(jù)庫表 t找到文件名：b20-3.DBFt確認(rèn)2 進(jìn)入評價模塊進(jìn)行統(tǒng)計計算CHISS軟件的實現(xiàn)：點擊 評價t 評價方法tMeta分析t兩組均值差值合并 按下列所示選取變量：第一組第二組例數(shù)：試驗組例數(shù)例數(shù)：對照組例數(shù)均數(shù)：試驗組均數(shù)均數(shù)：對照組均數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差：試驗組標(biāo)準(zhǔn)差標(biāo)準(zhǔn)差：對照組標(biāo)準(zhǔn)差T確認(rèn)3 進(jìn)入結(jié)果模塊，查看結(jié)果表20-8 兩均數(shù)差值的 Meta分析模型：di=(Mean2i-Mean1i)/s i =各+ei例數(shù) 均數(shù) 標(biāo)準(zhǔn)差 標(biāo)準(zhǔn)誤 95%置信區(qū)間卡方 P值

37、對照組均數(shù)4903.2390.7200.033試驗組均數(shù)4913.0630.6780.031固定效應(yīng)模型差數(shù)981-0.5410.1980.065-0.67-0.41 8.3 0.000隨機效應(yīng)模型差數(shù)981-0.5410.1980.000-0.54-0.54總體效應(yīng)方差：0.000隨機效應(yīng)方差：0.046齊性檢驗：卡方=9.241P=0.509(P a時，支持隨機效應(yīng)模型的假定，說明結(jié)果嚴(yán)重不一致；否則，支持固定效應(yīng) 模型的假定。)4 結(jié)論：綜合分析11份研究結(jié)果，高氟區(qū)比適氟區(qū)兒童n掌骨皮質(zhì)厚度平均相差0.541倍的標(biāo)準(zhǔn)差，即0.107mm,均數(shù)差數(shù)的95%可信區(qū)間為(0.41, 0.67

38、 ),差異有統(tǒng)計學(xué)意義。例20-4為了研究某減肥藥的療效，現(xiàn)以身高體重指數(shù)BMI為療效觀察指標(biāo)，為了避免其它的混雜作用，故限定所有研究對象均為45歲至55歲的健康女性(其它體檢指標(biāo)均正常)。研究問題為：通過一個療程的治療，該藥物是否能降低 45歲至55歲的健康女性的 BMI?表20-96個研究的結(jié)果表所收集 研究結(jié)果的 編號(No.)均數(shù)(mea nE)治療組標(biāo)準(zhǔn)差(Se)樣本量(nE)均數(shù)(mea nc)對照組兩個樣 -本均數(shù)的差值d兩個樣本 均數(shù)差值的 標(biāo)準(zhǔn)誤seP值標(biāo)準(zhǔn)差(Sc)樣本量(nc)128.03.33029.02.8351.00.7661590.1910225.52.93427.42.7311.90.6946320.0083326.52.73227.52.9311.00.7064720.1615427.83.43329.82.6312.00.7539020.0107527.23.03028.12.932-0.90.7502080.2345628.02.86029.23.150-1.20.5682140.0353在這6個研究中，研究結(jié)果表明：有3組BMI的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)，但是另外 3組BMI的差異無統(tǒng)計學(xué)意義。因此存在較大的爭議，所以有必要通過Meta分析綜合這6個研究的結(jié)果。總體效應(yīng)指標(biāo)為治療組