主要組織相容性抗原系統(tǒng)PPT學(xué)習(xí)教案

1、會(huì)計(jì)學(xué)1主要組織相容性抗原系統(tǒng)主要組織相容性抗原系統(tǒng)第1頁/共40頁1980諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者：諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者：Baruj Benacerraf : USA ,Harvard Medical School Jean Dausset : France, Universit de Paris, Laboratoire Immuno-Hmatologie George D. Snell : USA, Jackson Laboratory 第2頁/共40頁第3頁/共40頁6 monthsTransplant rejection is due to an antigen-specific

2、 immune responsewith immunological memory.Immunological basis of graft rejectionPrimary rejection of strain skine.g. 10 daysSecondary rejection of strain skine.g. 3 daysPrimary rejection ofstrain skine.g. 10 daysNave mouseLycTransfer lymphocytesfrom primed mouse排斥反應(yīng)的本質(zhì)是免疫應(yīng)答排斥反應(yīng)的本質(zhì)是免疫應(yīng)答特異性特異性記憶性記憶性第4

3、頁/共40頁基本概念基本概念組織相容性抗原（組織相容性抗原（histicompatibility antigen): 代表個(gè)體特異性的引起排斥反應(yīng)的同種異型抗原，也代表個(gè)體特異性的引起排斥反應(yīng)的同種異型抗原，也稱移植抗原。稱移植抗原。主要組織相容性抗原系統(tǒng)（主要組織相容性抗原系統(tǒng)（major histocompatibility antigen): 在眾多的組織相容性抗原系統(tǒng)中，能引起強(qiáng)烈而迅速在眾多的組織相容性抗原系統(tǒng)中，能引起強(qiáng)烈而迅速排斥反應(yīng)的抗原系統(tǒng)，稱為，也叫主要組織相容性系排斥反應(yīng)的抗原系統(tǒng)，稱為，也叫主要組織相容性系統(tǒng)（統(tǒng)（major histocompatibility sys

4、tem,MHS)。主要組織相容性抗原復(fù)合體（主要組織相容性抗原復(fù)合體（major histocompatibility complex,MHC): 編碼編碼MHS的基因在同一染色體上呈一組緊密連鎖的基的基因在同一染色體上呈一組緊密連鎖的基因群，將這一連鎖群統(tǒng)稱為。因群，將這一連鎖群統(tǒng)稱為。第5頁/共40頁MHS廣泛分布于脊椎動(dòng)物所有有核細(xì)胞的表面，化學(xué)廣泛分布于脊椎動(dòng)物所有有核細(xì)胞的表面，化學(xué)成分是脂蛋白或糖蛋白；成分是脂蛋白或糖蛋白；MHS不僅參與移植排斥反應(yīng)，而且在機(jī)體免疫應(yīng)答過不僅參與移植排斥反應(yīng)，而且在機(jī)體免疫應(yīng)答過程中具有重要的調(diào)節(jié)作用；程中具有重要的調(diào)節(jié)作用；MHS在不同物種動(dòng)物中

5、的名稱不同，其中小鼠的在不同物種動(dòng)物中的名稱不同，其中小鼠的MHS稱為稱為H-2系統(tǒng)，人的系統(tǒng)，人的MHS稱為人類白細(xì)胞抗原（稱為人類白細(xì)胞抗原（human leucocyte antigen,HLA)。MHC位于同一染色體上，具有控制同種移植排斥反應(yīng)位于同一染色體上，具有控制同種移植排斥反應(yīng)、免疫應(yīng)答和免疫調(diào)節(jié)等功能。、免疫應(yīng)答和免疫調(diào)節(jié)等功能。MHC在不同物種中處于的染色體位置不同，其中小鼠在不同物種中處于的染色體位置不同，其中小鼠的的MHC又稱又稱H-2復(fù)合體，位于復(fù)合體，位于17號(hào)染色體上，而人類的號(hào)染色體上，而人類的HLA則位于第則位于第6號(hào)染色體上。號(hào)染色體上。基本特點(diǎn)基本特點(diǎn)第6

6、頁/共40頁第7頁/共40頁第8頁/共40頁第9頁/共40頁HLA復(fù)合體及其編碼的產(chǎn)物復(fù)合體及其編碼的產(chǎn)物HLA復(fù)合體位于復(fù)合體位于6號(hào)染色體的短臂上，其分布號(hào)染色體的短臂上，其分布范圍大約范圍大約36004000 kb，確認(rèn)了，確認(rèn)了224個(gè)座位，個(gè)座位，其中其中128個(gè)為功能性基因。個(gè)為功能性基因。根據(jù)基因和編碼產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)和功能的不同，根據(jù)基因和編碼產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)和功能的不同，將將HLA復(fù)合體分為三個(gè)區(qū)域，即復(fù)合體分為三個(gè)區(qū)域，即、類類基因區(qū)。基因區(qū)。第10頁/共40頁第11頁/共40頁類基因區(qū)包含類基因區(qū)包含A、B、C、E、F、G、H等位點(diǎn)；編碼化學(xué)結(jié)構(gòu)相似但抗原特異性不等位點(diǎn)；編碼化學(xué)結(jié)構(gòu)

7、相似但抗原特異性不同的同的HLA-A、B、C肽鏈，作為肽鏈，作為HLA-類分類分子的重鏈，與子的重鏈，與15號(hào)染色體上號(hào)染色體上2微球蛋白基微球蛋白基因編碼產(chǎn)物，通過共價(jià)鍵結(jié)合后，成為因編碼產(chǎn)物，通過共價(jià)鍵結(jié)合后，成為HLA-類抗原。類抗原。I類基因類基因A、B、C位點(diǎn)的基因編碼產(chǎn)物為位點(diǎn)的基因編碼產(chǎn)物為HLA-I類抗原分子的類抗原分子的(鏈鏈)。第12頁/共40頁HLA-HLA-類基因及其編碼產(chǎn)物類基因及其編碼產(chǎn)物 Class IIClass IIIClass I DP DQ DR C4B C4A B1 C2 HSP TNF B C A E F MIC G H 每個(gè)基因編碼的產(chǎn)物為每個(gè)基因編

8、碼的產(chǎn)物為HLA-HLA-類分子的類分子的鏈，與鏈，與22微球蛋白組成異二聚體，表達(dá)在細(xì)胞膜上。微球蛋白組成異二聚體，表達(dá)在細(xì)胞膜上。類基因區(qū)包括類基因區(qū)包括3 3個(gè)主要的基因座位個(gè)主要的基因座位 B, C B, C 和和 A A，以及新確定的基因座位。，以及新確定的基因座位。a a2a3a3a1a1b b2 2m編碼基因位于編碼基因位于1515號(hào)染色體號(hào)染色體第13頁/共40頁HLA-類分子類分子的三維空間構(gòu)型圖的三維空間構(gòu)型圖第14頁/共40頁類基因區(qū)包含類基因區(qū)包含HLA-DP、DQ、DR等亞區(qū)，等亞區(qū)，每個(gè)亞區(qū)中又包含多個(gè)基因位點(diǎn)。每個(gè)亞區(qū)中每個(gè)亞區(qū)中又包含多個(gè)基因位點(diǎn)。每個(gè)亞區(qū)中的每

9、個(gè)位點(diǎn)可以編碼不同的產(chǎn)物，這些產(chǎn)物兩的每個(gè)位點(diǎn)可以編碼不同的產(chǎn)物，這些產(chǎn)物兩兩之間呈非共價(jià)鍵結(jié)合后共同組成兩之間呈非共價(jià)鍵結(jié)合后共同組成HLA-類抗類抗原。原。類基因類基因DP、DQ、DR的編碼產(chǎn)物為雙肽鏈的編碼產(chǎn)物為雙肽鏈(鏈和鏈和鏈鏈),稱為稱為HLA-類分子。類分子。第15頁/共40頁Class II RING DP DM LMP2 LMP7 DQ DR B2 A2 B1 A1 A B TAP1 TAP2 B2 A2 B3 B1 A1 B* A 每個(gè)座位的基因可分為每個(gè)座位的基因可分為A A和和B B兩類基因，如兩類基因，如DPADPA，DPBDPB，編碼產(chǎn)物分別為，編碼產(chǎn)物分別為和和鏈

10、。鏈。b b1b2b2a a1a2a2類基因區(qū)包括類基因區(qū)包括DP,DQDP,DQ，DRDR，DMDM，DODO基因基因座位，以及座位，以及TAPTAP和和LMPLMP基因座位。基因座位。HLA-HLA-類基因及其編碼產(chǎn)物類基因及其編碼產(chǎn)物 同一個(gè)基因位點(diǎn)編碼的一條同一個(gè)基因位點(diǎn)編碼的一條a a和和b b鏈組成鏈組成MHC-MHC-類分子，不同基因位點(diǎn)編碼的類分子，不同基因位點(diǎn)編碼的a a和和b b鏈不能鏈不能配對(duì)。配對(duì)。第16頁/共40頁類基因區(qū)內(nèi)含眾多編碼血清補(bǔ)體成分和類基因區(qū)內(nèi)含眾多編碼血清補(bǔ)體成分和其它血清蛋白的基因，參與免疫應(yīng)答的不其它血清蛋白的基因，參與免疫應(yīng)答的不同階段同階段類基

11、因中與免疫功能有關(guān)的基因有下列類基因中與免疫功能有關(guān)的基因有下列幾類：幾類：編碼補(bǔ)體成分編碼補(bǔ)體成分C2、C4、Bf的基因的基因編碼腫瘤壞死因子編碼腫瘤壞死因子(TNF)編碼熱休克蛋白編碼熱休克蛋白70(HSP70)的基因的基因第17頁/共40頁HLA-類和類和類抗原的分子結(jié)構(gòu)類抗原的分子結(jié)構(gòu)1、肽結(jié)合區(qū)：結(jié)合多肽、肽結(jié)合區(qū)：結(jié)合多肽2、免疫球蛋白樣區(qū)：結(jié)合、免疫球蛋白樣區(qū)：結(jié)合CD4或或CD83、跨膜區(qū)：錨定在細(xì)胞膜上、跨膜區(qū)：錨定在細(xì)胞膜上4、胞內(nèi)區(qū)：信號(hào)傳遞、胞內(nèi)區(qū)：信號(hào)傳遞第18頁/共40頁I類抗原分子類抗原分子 II類抗原分子類抗原分子肽結(jié)合區(qū)：結(jié)合多肽肽結(jié)合區(qū)：結(jié)合多肽免疫球蛋白樣

12、區(qū)：免疫球蛋白樣區(qū)：結(jié)合結(jié)合CD4或或CD8跨膜區(qū)：錨定在跨膜區(qū)：錨定在細(xì)胞膜上細(xì)胞膜上胞內(nèi)區(qū)：信號(hào)傳遞胞內(nèi)區(qū)：信號(hào)傳遞第19頁/共40頁MHC I類分子的結(jié)構(gòu)類分子的結(jié)構(gòu)結(jié)合多肽結(jié)合多肽結(jié)合結(jié)合CD8第20頁/共40頁MHC II類分子的結(jié)構(gòu)類分子的結(jié)構(gòu)結(jié)合多肽結(jié)合多肽結(jié)合結(jié)合CD4第21頁/共40頁HLA-類分子抗原結(jié)合區(qū)的三維圖類分子抗原結(jié)合區(qū)的三維圖第22頁/共40頁HLA-類分子抗原結(jié)合區(qū)的三維圖類分子抗原結(jié)合區(qū)的三維圖第23頁/共40頁HLA- ,類分類分子抗原肽復(fù)合物的子抗原肽復(fù)合物的三維圖三維圖第24頁/共40頁HLA- ,類分子抗原肽復(fù)合物的三維圖類分子抗原肽復(fù)合物的三維圖第

13、25頁/共40頁組織組織MHC I類分子類分子MHC II類分子類分子T細(xì)胞細(xì)胞B細(xì)胞細(xì)胞巨噬細(xì)胞巨噬細(xì)胞其他抗原提呈細(xì)胞其他抗原提呈細(xì)胞胸腺上皮細(xì)胞胸腺上皮細(xì)胞中性粒細(xì)胞中性粒細(xì)胞肝細(xì)胞肝細(xì)胞腎臟細(xì)胞腎臟細(xì)胞腦細(xì)胞腦細(xì)胞紅細(xì)胞紅細(xì)胞+-+/-+-HLA-、類抗原的分布類抗原的分布第26頁/共40頁引起移植排斥反應(yīng)：引起移植排斥反應(yīng)： HLA抗原本身就是激發(fā)機(jī)體對(duì)移植物產(chǎn)生強(qiáng)抗原本身就是激發(fā)機(jī)體對(duì)移植物產(chǎn)生強(qiáng)烈和快速排斥反應(yīng)的主要相容性抗原系統(tǒng)。烈和快速排斥反應(yīng)的主要相容性抗原系統(tǒng)。抗原呈遞作用：抗原呈遞作用： 外來抗原被抗原呈遞細(xì)胞攝取和處理后，必外來抗原被抗原呈遞細(xì)胞攝取和處理后，必須與須

14、與MHC- 、類分子的肽結(jié)合區(qū)結(jié)合形成類分子的肽結(jié)合區(qū)結(jié)合形成抗原肽抗原肽MHC分子復(fù)合體，該復(fù)合體經(jīng)轉(zhuǎn)運(yùn)表分子復(fù)合體，該復(fù)合體經(jīng)轉(zhuǎn)運(yùn)表達(dá)于抗原呈遞細(xì)胞的表面，才能被相應(yīng)的淋巴達(dá)于抗原呈遞細(xì)胞的表面，才能被相應(yīng)的淋巴細(xì)胞識(shí)別，從而啟動(dòng)免疫應(yīng)答反應(yīng)。細(xì)胞識(shí)別，從而啟動(dòng)免疫應(yīng)答反應(yīng)。第27頁/共40頁Cell surfacepeptidesof AgAntigen recognition by T cells requires peptide antigens andpresenting cells that express MHC moleculesYTT cellresponseNo T ce

15、llresponseNo T cellresponseNo T cellresponseNo T cellresponseSolublenative AgCell surfacenative AgSoluble peptidesof AgCell surface peptides of Ag presented by cells that express MHC antigens第28頁/共40頁抗原遞呈細(xì)胞（抗原遞呈細(xì)胞（antigen presenting cell，APC）：這類）：這類細(xì)胞能夠攝取、加工、處理抗原并將抗原信息遞呈給細(xì)胞能夠攝取、加工、處理抗原并將抗原信息遞呈給淋巴細(xì)胞。

16、淋巴細(xì)胞。專職專職APC：主要包括巨噬細(xì)胞，樹突狀細(xì)胞和：主要包括巨噬細(xì)胞，樹突狀細(xì)胞和B細(xì)胞。細(xì)胞。能夠遞呈能夠遞呈MHC II 分子和抗原肽復(fù)合物。分子和抗原肽復(fù)合物?？乖f呈：指抗原遞呈細(xì)胞將抗原加工處理、降解為抗原遞呈：指抗原遞呈細(xì)胞將抗原加工處理、降解為多肽片段，并與多肽片段，并與MHC分子結(jié)合為多肽：分子結(jié)合為多肽：MHC分子復(fù)分子復(fù)合物，而轉(zhuǎn)移至細(xì)胞表面，并與合物，而轉(zhuǎn)移至細(xì)胞表面，并與T細(xì)胞表面的細(xì)胞表面的TCR結(jié)合，結(jié)合，成為成為TCR/抗原肽：抗原肽：MHC分子三元體，再被分子三元體，再被遞呈遞呈給給T淋淋巴細(xì)胞的全過程。巴細(xì)胞的全過程。第29頁/共40頁YTMHC dir

17、ects the response of T cells toforeign antigensGraft rejection is an unnatural immune responseYTAgYTAgAnti responseNo anti responseMHC antigens PRESENT foreign antigens to T cellsCells that present antigen are ANTIGEN PRESENTING CELLSYTYTYTYTYBlockinganti-MHCantibodyYYY第30頁/共40頁制約免疫細(xì)胞間的相互作用制約免疫細(xì)胞間的相

18、互作用MHC限制性限制性 只有當(dāng)表達(dá)有抗原肽只有當(dāng)表達(dá)有抗原肽MHC復(fù)合物的復(fù)合物的APC，與起識(shí)，與起識(shí)別和反應(yīng)作用的別和反應(yīng)作用的T細(xì)胞表面所表達(dá)的細(xì)胞表面所表達(dá)的MHC分子相同時(shí)分子相同時(shí)，二者才能彼此作用而啟動(dòng)免疫應(yīng)答過程。，二者才能彼此作用而啟動(dòng)免疫應(yīng)答過程。T細(xì)胞表面的細(xì)胞表面的TCR在識(shí)別抗原肽的過程中，其表面的在識(shí)別抗原肽的過程中，其表面的CD4/CD8分子必須同時(shí)識(shí)別分子必須同時(shí)識(shí)別APC上的上的MHC-/ 類分類分子的子的Ig樣區(qū)。樣區(qū)。CD4分子結(jié)合分子結(jié)合MHC II類分子類分子CD8分子結(jié)合分子結(jié)合MHC I類分子類分子第31頁/共40頁T細(xì)胞能夠識(shí)別細(xì)胞能夠識(shí)別T細(xì)

19、胞表面的細(xì)胞表面的MHC單倍單倍體型為體型為MHC A APC細(xì)胞表面的細(xì)胞表面的MHC單單倍體型為倍體型為MHC A 第32頁/共40頁T細(xì)胞不能夠識(shí)別細(xì)胞不能夠識(shí)別T細(xì)胞表面的細(xì)胞表面的MHC單倍單倍體型為體型為MHC A APC細(xì)胞表面的細(xì)胞表面的MHC單單倍體型為倍體型為MHC B 第33頁/共40頁誘導(dǎo)胸腺內(nèi)前誘導(dǎo)胸腺內(nèi)前T細(xì)胞的分化細(xì)胞的分化在在T細(xì)胞的發(fā)育過程中，胸腺深皮質(zhì)區(qū)的細(xì)胞的發(fā)育過程中，胸腺深皮質(zhì)區(qū)的CD4+CD8+雙陽雙陽性細(xì)胞同胸腺皮質(zhì)上皮細(xì)胞表達(dá)的性細(xì)胞同胸腺皮質(zhì)上皮細(xì)胞表達(dá)的MHC-或或類分子相類分子相互作用后，選擇成熟為互作用后，選擇成熟為“單陽性單陽性”細(xì)胞，

20、這種細(xì)胞又同細(xì)胞，這種細(xì)胞又同胸腺內(nèi)巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞表達(dá)的自身抗原肽胸腺內(nèi)巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞表達(dá)的自身抗原肽MHC- /類分子復(fù)合物結(jié)合形成自身耐受細(xì)胞。其中形成自類分子復(fù)合物結(jié)合形成自身耐受細(xì)胞。其中形成自身耐受的身耐受的T細(xì)胞才能分化成熟為對(duì)非己抗原產(chǎn)生應(yīng)答的免細(xì)胞才能分化成熟為對(duì)非己抗原產(chǎn)生應(yīng)答的免疫疫T細(xì)胞。細(xì)胞。第34頁/共40頁HLA在醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用在醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用HLA與同種器官移植的關(guān)系：與同種器官移植的關(guān)系： 供受體間供受體間HLA的相似性越強(qiáng)，器官移植的成活率越的相似性越強(qiáng)，器官移植的成活率越高。通常最佳的移植物配對(duì)關(guān)系順序?yàn)橥央p生高。通常最佳的移植物配對(duì)關(guān)系順序?yàn)橥央p生同同胞兄妹胞兄妹近親近親遠(yuǎn)親遠(yuǎn)親無親緣者。無親緣者。HLA與輸血反應(yīng)的關(guān)系：與輸血反應(yīng)的關(guān)系： 多次接收輸血者會(huì)發(fā)生非溶血性輸血反應(yīng)，與受者多次接收輸血者會(huì)發(fā)生非溶血性輸血反應(yīng)，與受者血液中存在的抗白細(xì)胞和抗血小板血液中存在的抗白細(xì)胞和抗血小板HLA抗原的抗體抗