中成藥上市后再評(píng)價(jià)基礎(chǔ)研究的若干問(wèn)題(PDF76頁(yè))

1、中藥新藥臨床前和上市后再評(píng)價(jià)藥效學(xué)研究的若干問(wèn)題a藥品臨床價(jià)值評(píng)價(jià)的目的k l指導(dǎo)和規(guī)范臨床合理用藥，研究無(wú)止境要用新的科學(xué)技術(shù)通過(guò)評(píng)價(jià)的方式對(duì)一個(gè)藥品的實(shí) 況進(jìn)行分析評(píng)價(jià)，使得該藥在臨床上得以準(zhǔn)確的應(yīng)用。2.發(fā)揮醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)研究的橋梁作用，快速有效服務(wù)臨床工作運(yùn)用醫(yī)藥學(xué)的最新學(xué)術(shù)水平，從藥效毒理，有效物 質(zhì)基礎(chǔ)，質(zhì)量控制等方面，有利于全面提升已上市的藥 品的科技含量，提供新的生物科技信息。中藥研發(fā)和評(píng)價(jià)技術(shù)平臺(tái)琳索符合中醫(yī)藥特點(diǎn)的研究方法，構(gòu)建現(xiàn)代新藥發(fā)現(xiàn)和評(píng)價(jià)的技術(shù)體系-基于中醫(yī)理論和臨床特點(diǎn)的現(xiàn)代中藥新藥發(fā)現(xiàn)模式 一基于重要整體作用特點(diǎn)和現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)理論和技術(shù)的中藥篩選方法研究-適合中藥多成

2、分和復(fù)雜作用特點(diǎn)的中藥評(píng)價(jià)技術(shù)研究“中藥研制的特點(diǎn)和現(xiàn)狀特點(diǎn)：有中醫(yī)醫(yī)學(xué)理論指導(dǎo)及長(zhǎng)期臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)臨床優(yōu)勢(shì)與特色較突出問(wèn)題： 立項(xiàng)依據(jù)不夠充分 中藥功效體現(xiàn)不足 臨床前藥效學(xué)研究結(jié)果支持 力度不夠 研究薄弱，多成分，作用靶 點(diǎn)和機(jī)理研究尚不充分 針對(duì)臨床適應(yīng)癥腦缺血急性期用藥-mcao模型72 小時(shí)內(nèi)各項(xiàng)指標(biāo)腦缺血恢復(fù)期期用藥（肢體功能障 礙、中風(fēng)后抑郁、血管性癡呆）- mcao模型造模后3天至3個(gè)月內(nèi)針 對(duì)具體疾病的主要指標(biāo)。 肝纖維化用藥-肝纖維化組織形態(tài) 學(xué)結(jié)果不妥善的藥效指標(biāo)舉例 腦缺血急性期用藥-抗氧化指標(biāo) 肝纖維化用藥-一體外溶栓指標(biāo) 流感用藥-體外抗菌指標(biāo)針對(duì)疾病模型進(jìn)行有效性研

3、究缺血性腦病研究方法關(guān)鍵問(wèn)題：臨床定位準(zhǔn)確缺血性腦卒中病理機(jī)制善的治療手段，仍可有75%的存活者遺留有不同程度的殘疾，是缺血性腦卒中是一種嚴(yán)重威脅 人類(lèi)特別是中老年人健康的常見(jiàn) 病，即使應(yīng)用目前最先進(jìn)、最完成人致殘的首要原因。缺血性腦卒中病理機(jī)制復(fù)雜過(guò)程腦缺血：能量耗竭，酸中毒炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)細(xì)胞凋亡自由損傷內(nèi)源性保護(hù)機(jī)制：熱休克蛋白、 營(yíng)養(yǎng)因子、內(nèi)源性抗氧化劑等興奮性氨基酸毒性：一氧化氮毒 性時(shí)間窗分期與病理改變趙建國(guó)主編.腦梗死,北京：人民衛(wèi)生出版社，2006 超早期：1-6 h,病理改變可逆。 急性期（壞死期）：6-48 h,病變組織變軟、壞死，神經(jīng)細(xì)胞大片 消失，腦損傷進(jìn)行性加重。 恢復(fù)早

4、期（軟化期）：3-14 d,病變組織變軟液化，星型細(xì)胞增生,血管側(cè)支循環(huán)重建及神經(jīng)組織修復(fù)重塑啟動(dòng)。神經(jīng)功能障礙明顯。 恢復(fù)期：3-4 w后，液化壞死組織清除，卒中囊、膠質(zhì)瘢痕形成。 后遺癥：可持續(xù)數(shù)月至1-2年，可出現(xiàn)由缺血性腦損傷引起的癡呆、 抑郁。急性期評(píng)價(jià)指標(biāo)腦梗死范圍(2)神經(jīng)癥狀(3)腦血流量(cbf)或區(qū)域性腦血流量(icbf)(4)腦組織含水量(5)腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)(6)腦組織生化指標(biāo)：包括能量代謝和毒性產(chǎn)物，如三磷酸腺昔(atpase)、磷酸肌酸(per)、乳酸(la)、dru酸脫氫酶(ldh)、自由脂肪酸(ffa)、脂質(zhì)過(guò)氧化物(lpo)、興奮性氨基酸(eaa)及基因表達(dá)等。(

5、7)腦電圖(eeg)：用于全腦缺血時(shí)，確定腦缺血的形成及再灌 腦血流恢復(fù)正常的時(shí)間。(8)神經(jīng)細(xì)胞病變程度：應(yīng)進(jìn)行定性、定量組織學(xué)觀測(cè)。(2)急性期評(píng)價(jià)指標(biāo)神經(jīng)癥狀評(píng)分normalsham shamvehiclevehiclinfarct size of rats with tmcao (ttcstaining)梓醇用于恢復(fù)期評(píng)金行為學(xué)檢測(cè)形態(tài)學(xué)檢測(cè)i橫木行走抓握力量i免疫組化染色i 超微結(jié)構(gòu) l組織特殊染色分子生物學(xué)檢測(cè)i.iipi3k 和 aktbcl2和ba雨gf和trka、vegffgf bdnf和trke(1)恢復(fù)期評(píng)價(jià)指標(biāo)一行為學(xué)實(shí)驗(yàn)(橫木行走)藥物對(duì)腦缺血損傷大鼠不同時(shí)間點(diǎn)神經(jīng)評(píng)

6、分的影響*p0.05/*p0.01 vs model group； #p0.01 vs sham group14d3d7d10d藥物對(duì)腦缺血損傷大鼠不同時(shí)間點(diǎn)橫木行走能力的影響*p0.05,*p0.01 vs model group： #p0.01 vs sham group(1)恢復(fù)期評(píng)價(jià)指標(biāo)一行為學(xué)實(shí)驗(yàn)(抓握力量)梓醇對(duì)腦缺血損傷大鼠不同時(shí)間點(diǎn)抓握力量的影響*p0.05/*p0.01 vs model group； #p0.01 vs sham group(1)恢復(fù)期評(píng)價(jià)指標(biāo)行為學(xué)實(shí)驗(yàn)(觸覺(jué)刺激實(shí)驗(yàn))00(15(1300麗福1 5(f1 nrf3d7dlod14dsham modelctp

7、 15mg/t gctp 30mga gctp 60mg乃 g nbp 70mg/kg bc 7mg/kg梓醇對(duì)腦缺血損傷大鼠不同時(shí)間點(diǎn)揭除膠布潛伏期的影響*p0.05,*p0.01 vs model group； #pna.s = 353-octo-l 1 fn.5o positive ciutahweb: stlllig klkgtli;中a： biilliiles of presiiapiic ineinbi ammeasurement of synapse indexes0： bullules before presynaptic membrapd： post-synaptic den

8、sity；l： length of synapse active zone、對(duì)腦損傷大鼠 保護(hù)作用及機(jī)理對(duì)腦缺血、出血損傷大鼠 的保護(hù)作用對(duì)腦缺血、出血大鼠凋亡相關(guān)蛋白、血腦屏障通透性相關(guān)蛋白的影響對(duì)腦出血大鼠mapk通遞響，對(duì)原代培養(yǎng)大鼠皮層神經(jīng)元) 損傷的保護(hù)作用及機(jī)理的研 究(血清、腦脊液藥理)(1)對(duì)擬缺糖缺氧、谷氨酸 誘導(dǎo)原代皮層神經(jīng)元損傷的 保護(hù)作用(2)對(duì)原代皮層神經(jīng)元嚏粒體膜電庇、cai的影對(duì)腦損傷大鼠腦血管生成和神經(jīng)發(fā)生的影響 (1)對(duì)神經(jīng)發(fā)生的影響腦缺血7d時(shí)，腦皮層、紋狀體、側(cè)腦室下區(qū)域、海馬齒狀回區(qū)域的神經(jīng)細(xì)胞數(shù)目有所增加;安宮牛黃各個(gè)劑量可以進(jìn)一步增加神經(jīng)細(xì)胞數(shù)目;圖

9、7 agnh對(duì)mcao大鼠紋狀體(cpu )新生細(xì)胞數(shù)目的影響 (2)對(duì)血管生成的影響腦缺血7d時(shí)，腦皮層、紋狀體血管數(shù)目明顯增加;安宮牛黃丸可以進(jìn)一步增加皮層血管數(shù)目。圖8 agnh對(duì)mcao大鼠紋狀體(cpu)新生血管數(shù)目的影響安宮牛黃丸改善腦損傷、促清醒的作用及機(jī)制膽堿遞質(zhì)系統(tǒng)損傷h皮層chat丑|皮層m-r皮層gsa/giat 腦干chat 口 腦干ach m 腦干m-r腦干gsa/gia i皮層 na+-k+-atplps腦損傷神經(jīng)遞質(zhì)的共同作用基礎(chǔ)遞質(zhì)釋放synapsin i i腦干 na+-k+-atp皮層神經(jīng)元損浪單胺遞質(zhì)系統(tǒng)損傷突觸結(jié)構(gòu)i psd ih突觸間隙ih皮層ne t

10、 用 皮層5-th u5-hitt突觸傳遞障礙，皮質(zhì)網(wǎng)絡(luò)處理功能紊亂膽堿5ht能神經(jīng)阻斷卜 腦干ne t m 腦干5-th t 5-hitt廿 皮層dopac i突觸傳遞改善皮質(zhì)網(wǎng)絡(luò)處理功能恢復(fù)意識(shí)及行為覺(jué)醒腦電圖激活(p t5 )意識(shí)障礙或昏迷腦電圖慢化,（p 15 f）與“清熱解毒”功效相關(guān)的生物學(xué)指標(biāo)“清熱解毒”功效抑制炎癥反應(yīng)毒損肺絡(luò)（與呼吸僻病相關(guān)）毒損腦絡(luò)（腦病相關(guān)）a 炎性疾病 （as多臟器纖維化）血栓性疾?。ńM織缺血所致炎癥級(jí)連反應(yīng)）背景2009 h1n1 infflienza1918 spain 2005 h5n1 avaininfluenzainfluenza甲型流感病毒大

11、流行在人 類(lèi)，哺乳動(dòng)物和禽類(lèi)中引 起高發(fā)病率和 高死亡率。2013 h7n9 avaininfluenzaegg-basednationalvaccineprepafednttso奧司他韋神經(jīng)氨酸酶 知1割卻iawanmdinef金剛烷胺m2離子通道抑制劑治療呼吸道病毒感染的研究?jī)?nèi)容退熱抗炎 抗肺纖維抗多臟衰作用/注意：不同疾病檢測(cè)部位和指標(biāo)有所區(qū)別非選擇性抗炎作用（角叉菜膠足腫脹、二甲苯耳腫脹） 不是主要。觀察指標(biāo)感患雷酵小鼠肺流感病毒肺炎模型 肺指數(shù)、死亡率抑制呼吸道炎癥血清、肺組織與炎癥有關(guān) 細(xì)胞因子急性期：no、eos. il-1 il-4 ifn-y、tnf-a等感染中后期：tnf-

12、a （感染后12小時(shí)達(dá)峰）堿性遷移蛋白（感染后72小時(shí) 達(dá)峰）腦缺血損傷的炎癥機(jī)制總結(jié)the inflammatory mechanism of cerebral ischemia/reperfusion injury晶胞mcr1il .邛tnf-a一核分泌趨化浸潤(rùn)腦組粘附分子超一白細(xì)胞附著化因子表達(dá) 于內(nèi)鯨司再u(mài)il- lp tnf-a他錄旭r神經(jīng)元損傷壞死或凋亡分泌mm白細(xì)胞附著lfa1白潤(rùn)l。白三烯增司bbb功能障txa2 pgs *11=磷脂酶a2激.aa釋放增加cox促進(jìn)白細(xì)胞 活化及粘除子il8 mip課題：參七消痞顆粒的臨床前研究藥學(xué)研究藥理學(xué)研九工制備工藝研究 中試工藝放大 質(zhì)

13、量標(biāo)準(zhǔn) 穩(wěn)定性考察觀察對(duì)cag模型動(dòng)物胃黏膜病變的改善作用觀察對(duì)胃腸運(yùn)動(dòng)障礙動(dòng)物胃腸運(yùn)動(dòng)功能的影響觀察對(duì)胃分泌功能障礙動(dòng)物胃分泌功能的影響觀察一般抗炎鎮(zhèn)痛作用觀察體外抗hp作用胃腸激素c0x-2代謝通路人體內(nèi)最大的激素系統(tǒng)調(diào)控aa代謝，調(diào)控炎癥應(yīng)答幾乎調(diào)節(jié)胃腸道的每一功能與細(xì)胞凋亡、免疫等信號(hào)通路調(diào)節(jié)胃酸分泌調(diào)節(jié)胰液分泌調(diào)節(jié)消化道平滑肌功能調(diào)節(jié)胃腸運(yùn)動(dòng)關(guān)系密切慢性淺表性胃炎-慢性萎縮性 胃炎一胃癌前病變一胃癌 cox-2表達(dá)逐漸增加胃腸道血流的影響胃黏膜保護(hù)作用改善癥狀、抑制病變注意中藥特色特點(diǎn)的藥效學(xué)設(shè)計(jì)抗抑郁藥有效性評(píng)價(jià)三個(gè)主要原則:現(xiàn)實(shí)有效性建連有效性預(yù)測(cè)有效性即動(dòng)物模型與抑郁癥的臨床特

14、征具有相仞性即枸泡動(dòng)物模型理論的合理性即對(duì)抗抑郁藥物的反應(yīng)性學(xué)習(xí)記憶*礙和興提缺失抗抑郁藥物新的研究策略nk-1受體拮抗劑crf拮抗劑gr (glucocorticoid receptor)拮抗劑nmda受體拮抗劑ampa potentiatorscamp信號(hào)激活，e.g. selective pde-4 inhibitors增加神經(jīng)生長(zhǎng)因子作用：減少應(yīng)激物質(zhì)作用效應(yīng)，減輕神經(jīng)元毒性，促進(jìn)神經(jīng)元 發(fā)生更年期綜合征藥效研究思路 1、對(duì)神經(jīng)一內(nèi)分泌一性腺軸調(diào)節(jié)作用 2、調(diào)節(jié)植物神經(jīng)功能 3、對(duì)自由基的影響 4、補(bǔ)充植物性雌激素治療功能性子宮出血藥物研究思路止血作用的研究：藥物對(duì)正常小鼠出、凝血時(shí)間

15、的影響:藥物對(duì)凝血功能障礙小鼠出、凝血時(shí)間的影響:二.對(duì)子宮平滑肌張力的影響三.藥物對(duì)體內(nèi)性激素影響u!對(duì)動(dòng)物子宮內(nèi)膜血流量的影響五淇他藥物對(duì)血瘀模型大鼠血液流變學(xué)的影響藥物抗炎、鎮(zhèn)痛試驗(yàn)tianjin university of traditional chinese medicine基于血脈同治”/理論的構(gòu)建一、中醫(yī)學(xué)對(duì)原發(fā)性高血壓病因病機(jī)的認(rèn)識(shí) 原發(fā)性高血壓，又稱(chēng)高血壓病,是以動(dòng)脈壓升高,尤其是舒張壓升高為特點(diǎn)的全身性、慢性血管性疾病。屬于中醫(yī)學(xué)“頭痛”、“眩暈”等疾病范疇。 早在素問(wèn)至真要大論即有“諸風(fēng)掉眩，皆屬于肝”的記載。 中藏經(jīng)云：“肝氣逆則頭痛、耳聾，頰赤，其脈浮而急，脅支滿(mǎn)，

16、眼眩” 0 丹溪心法力倡痰火致眩學(xué)說(shuō)，云“無(wú)痰則不作眩，痰因火動(dòng)” 景岳全書(shū)則認(rèn)為眩暈“虛者十居八九，兼火兼痰者不過(guò)十中一二耳。”力倡無(wú)虛不作眩的觀點(diǎn)。一、中醫(yī)學(xué)對(duì)原發(fā)性高血壓病因病機(jī)的認(rèn)識(shí)75感受外邪 七情所傷 飲食失調(diào) 勞倦過(guò)度 久病失養(yǎng)肝陽(yáng)上亢臟腑功能失調(diào)氣血陰陽(yáng)虧虛痰濁內(nèi)阻瘀血阻絡(luò)腎精不足頭痛眩暈氣血兩虛腦脈失養(yǎng)高血壓病病位在腦，與心、肝、脾、腎四臟密切相關(guān)二、中醫(yī)學(xué)對(duì)原發(fā)性高血壓辯證論治規(guī)律的認(rèn)識(shí)、 尸身證分翌治則治法常用方劑高血壓病肝火上擾證祛邪 肝陽(yáng)上亢證 痰濁內(nèi)阻證與 瘀血阻絡(luò)證腎精不足證氣血虧虛證扶正4清肝瀉火 平肝潛陽(yáng) 健脾化痰 化瘀開(kāi)竅補(bǔ)腎填精補(bǔ)益氣血龍膽瀉肝湯加減天麻鉤

17、藤飲加減半夏白術(shù)天麻湯加減通竅活血湯加減河車(chē)大造丸加減八珍湯加減四、松齡血脈康膠囊“血脈同治”理論的構(gòu)建憐血脈康膠囊在中醫(yī)藥理論的指導(dǎo)下，針對(duì)高血壓病、高脂血癥肝陽(yáng)上亢濁脂阻絡(luò)，血脈不通的病因病機(jī)，同時(shí)結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)家臨床治療經(jīng)驗(yàn)，創(chuàng)立了 “血脈同治”的治療理念，既符合中醫(yī)理論，又具有現(xiàn)代藥理基礎(chǔ)，體現(xiàn)了中西合璧的創(chuàng)新思路。病機(jī)關(guān)鍵：肝陽(yáng)上亢，濁脂阻絡(luò)，血脈不通血脈同治 標(biāo)本兼顧1 ,平肝潛陽(yáng)，鎮(zhèn)心安神，以改善臨床癥狀2.化濁降脂，使血液得到凈化，改善血液粘稠3.活血祛瘀，使血管恢復(fù)彈性，改善血管老化“血脈同治”與中醫(yī)組方的關(guān)系鍵血濁脂阻絡(luò)脈血脈不通靶器官損害癥肝陽(yáng)上亢高脂血癥血液中過(guò)量、有害的脂

18、質(zhì)蓄積，血液粘稠血管內(nèi)皮損傷、彈性降低頭痛、眩暈、急躁易怒、心悸、失眠治療原則化濁降脂,改善血液粘稠（鮮松葉、葛根）使血管恢復(fù)彈性,改善血管老化標(biāo)本兼顧使血液得到凈化,活血祛瘀,（珍珠層粉）平肝潛陽(yáng),鎮(zhèn)心安神,以改善臨床癥狀“血脈雙治”的西醫(yī)病理生理基礎(chǔ)心絞痛、急性腦缺血的“血脈雙治”與抗凝、抗血栓、血管擴(kuò)張、血管重塑的相關(guān)性血液、血管是不可分割的關(guān)聯(lián)系統(tǒng)。血液為血管提供氧、能 量并運(yùn)輸代謝產(chǎn)物，血管約束血液行于其中。血管本身又是一 個(gè)屏障系統(tǒng)，其通透性改變影響血液與組織液間的物質(zhì)平衡， 其舒、縮又受到神經(jīng)、體液的調(diào)節(jié)。血細(xì)胞、血液成分的變化 會(huì)影響血管舒、縮及屏障功能。血液-血管-神經(jīng)體液調(diào)節(jié)異常（