丙型肝炎防治指南更新版

1、丙型肝炎防治指南更新版（全文）2015年10月，丙型肝炎防治指南（2015更新版）在北京發(fā)布。新 版指南對丙型肝炎的流行病學數(shù)據(jù)進行了更新，提出對丙型肝炎高危人群 進行篩查和管理、增加了丙型肝炎的發(fā)病機制、強調(diào)了對于HCV RNA敏 感性的檢測、增加了對肝臟纖維化的無創(chuàng)檢測、重申了治療慢性丙型肝炎 的目的。新版指南還根據(jù)不同基因型和不同疾病階段（有無肝硬化等），通 過清晰的表格把國外現(xiàn)有的抗病毒治療方案列出來，便于醫(yī)師查找。此外, 新版指南還對肝硬化失代償、有腎臟損害等丙型肝炎感染的特殊人群的抗 病毒治療給予了用藥推薦。除了以往的以干擾素為基礎(chǔ)的治療方案以外， 這一次更多地介紹了口服抗病毒藥物

2、。為方便廣大臨床醫(yī)師日常學習和參 考，本刊將指南中的推薦意見、術(shù)語表和重要圖表制作成了適合手機閱讀 的版本，讀者可掃描右邊的二維碼下載使用。為規(guī)范丙型肝炎的預防、診斷和抗病毒治療，中華醫(yī)學會肝病學分會 和感染病學分會根據(jù)丙型肝炎病毒（HCV）感染的特點、國內(nèi)外最新的循證 醫(yī)學證據(jù)和藥物的可及性,于2015年組織國內(nèi)有關(guān)專家修訂了丙型肝 炎防治指南。完善的病毒學檢測是慢性HCV感染篩查、監(jiān)測、診斷和治療的基礎(chǔ)。 根據(jù)我國社會和經(jīng)濟發(fā)展情況，還需要積極發(fā)展適宜于資源有限地區(qū)HCV RNA定量和HCV基因分型的檢測試劑。政府、社會組織、學術(shù)團體、制 藥企業(yè)共同努力，以達到新型抗病毒治療的可及和可負擔

3、。本指南旨在幫助醫(yī)師在丙型肝炎診斷、治療和預防中做出合理決策, 但不是強制性標準，也不可能包括或解決丙型肝炎診治中的所有問題。因 此，臨床醫(yī)師在面對具體患者時,應根據(jù)自己的專業(yè)知識、臨床經(jīng)驗和可 利用的醫(yī)療資源，制定全面合理的診療方案。我們將根據(jù)國內(nèi)外的有關(guān)進展情況，繼續(xù)對本指南進行不斷修訂和完O本指南中的證據(jù)等級分為A、B、C三個級別，推薦等級分為1和2級 別（表1，根據(jù)GRADE分級修訂）。*1掙總盤見的iOK尊級1疔涇炭堤煽irWiAHIA AtfUi| VI心屮笛*ktXLXrftft.iff/iMVtt心戶2丸4中期叭 (cmpkl* LYK. rKVK)Mr站 12 說 K：V R

4、M 4葉機仍吋劇恤療魏 12 AH M：V RX AtmliKMlTn2 h4U仍U|C、KXAaJM第分直衿(嚴帝貯擁2 M IKV RN.A收諭療 |下障Buk.MU M*m Uf IIC IlNA |jLcnr(twiiItCVRXAMKRiCkc矣 flhShbrw妙 PiUM*4l*R 諭訂川 卜山虎WCVI2 1水*卑處(廠化實好玄空再hKu? ta *24. M(A| HCT KVA 珂 M什坡血龍仿嶺lf?tt4rUl2l3|ft24 WIWAurtbypa-al rw|*xwBSi It 冋推7；為Him faSV24IL不可JNJtflUWII禹iUkatHCYttMttM

5、.IM ANA術(shù)語及其定義2流行病學和預防2.1流行病學丙型肝炎呈全球性流行，不同性別、年齡、種族人群均對HCV易感。據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)統(tǒng)計，全球HCV的感染率約為2.8%，約1.85億 人感染HCV ,每年因HCV感染導致的死亡病例約35萬例1,2,3。但是, 由于HCV感染具有隱匿性，多數(shù)感染者并不知道感染HCV,因此，全球 確切的慢性丙型肝炎發(fā)病率尚不清楚4。2006年全國血清流行病學調(diào)查顯示，我國159歲人群抗-HCV流行 率為0.43% ,在全球范圍內(nèi)屬HCV低流行地區(qū),由此推算，我國一般人 群HCV感染者約560萬，如加上高危人群和高發(fā)地區(qū)的HCV感染者, 約1 000萬例。

6、全國各地抗-HCV陽性率有一定差異，以長江為界，北方 (0.53%)高于南方(0.29%)?？?HCV陽性率隨年齡增長而逐漸上升，1 4 歲組為0.09% , 5059歲組升至0.77%。男女間無明顯差異。HCV 1 b和2a基因型在我國較為常見，其中以1 b型為主(56.8%),其 次為2型(24.1%)和3型(9.1 %),未見基因4型和5型報告，6型相對較 少(6.3%);在西部和南部地區(qū)，基因1型比例低于全國平均比例，西部基 因2型和3型比例高于全國平均比例，南部(包括中國香港和澳門地區(qū))和 西部地區(qū)，基因3型和6型比例高于全國平均比例?；旌匣蛐蜕僖?約 2.1%),多為基因1型混合

7、2型。我國HCV感染者白細胞介素(IL)-28B 基因型以rsl2979860 CC型為主(84.1%),而該基因型對聚乙二醇干擾素 (Peg IFN)甜亢病毒治療應答較好6。HCV主要經(jīng)血液傳播，主要有：(1)經(jīng)輸血和血制品、單采血漿還輸血 細胞傳播。我國自1993年對獻血員篩查抗-HCV,2015年開始對抗-HCV 陰性獻血員篩查HCV RNA ,經(jīng)輸血和血制品傳播已很少發(fā)生。但是,在 目前就診的患者中，大多有1993年以前接受輸血或單采血漿還輸血細胞 的歷史。(2)經(jīng)破損的皮膚和黏膜傳播。這是目前最主要的傳播方式。包括 使用非一次性注射器和針頭、未經(jīng)嚴格消毒的牙科器械、內(nèi)鏡、侵襲性操 作

8、和針刺等。在某些地區(qū)，因靜脈注射毒品導致HCV傳播占60% 90%。 些可能導致皮膚破損和血液暴露的傳統(tǒng)醫(yī)療方法也與HCV傳播有關(guān)； 共用剃須刀、共用牙刷、文身和穿耳環(huán)孔等也是HCV潛在的經(jīng)血傳播方 式。與HCV感染者性接觸和有多個性伴侶者，感染HCV的危險性較高。 同時伴有其他性傳播疾病者，特別是感染人類免疫缺陷病毒(HIV)者，感染 HCV的危險性更高?？?HCV陽性母親將HCV傳播給新生兒的危險性約2% ,若母親在分 娩時HCV RNA陽性,則傳播的危險性可高達4% 7% ;合并HIV感染 時，傳播的危險性增至20%。HCV高載量可能増加傳播的危險性。接吻、擁抱、噴嚏、咳嗽、食物、飲水、

9、共用餐具和水杯、無皮膚破 損及其他無血液暴露的接觸一般不傳播HCV。22預防目前尚無有效的預防性丙型肝炎疫苗可供使用。丙型肝炎的預防主要 采取以下措施：(1) 嚴格篩選獻血員：嚴格執(zhí)行中華人民共和國獻血法，推行無償獻血。通過檢測血清 抗-HCV、ALT和H CVRNA,嚴格篩選獻血員。(2) 預防經(jīng)皮膚和黏膜傳播:推行安全注射和標準預防，嚴格執(zhí)行醫(yī)院感染控制規(guī)范和消毒 技術(shù)規(guī)范，使用一次性注射器。對牙科器械、內(nèi)鏡等醫(yī)療器具應嚴格消 毒。醫(yī)務人員接觸患者血液及體液時應戴手套。對靜脈吸毒者進行心理咨 詢和安全教育,勸其戒毒。不共用剃須刀及牙具等，理發(fā)用具、穿刺和文 身等用具應嚴格消毒。(3) 預防

10、性接觸傳播:對男男同性和有多個性伴侶者應定期檢查，加強管理。建議HCV感染 者使用安全套。對青少年應進行正確的性教育。(4) 預防母嬰傳播:對HCV RNA陽性的孕婦，應避免羊膜腔穿刺，盡量縮短分娩時間， 保證胎盤的完整性,減少新生兒暴露于母血的機會。(5) 對高危人群篩查：根據(jù)中華人民共和國衛(wèi)生行業(yè)標準丙型病毒性肝炎篩查及管理對 丙型肝炎高危人群進行篩查及管理。3病原學HCV屬于黃病毒科(flaviviridae)肝炎病毒屬(hepacivirus genus),其 基因組為單股正鏈RNA ,由約9.6x103個核苜酸組成。HCV基因組含有 個開放讀框(ORF)，編碼10余種結(jié)構(gòu)和非結(jié)構(gòu)(N

11、S)蛋白(NS2、NS3、 NS4A、NS4B、NS5A 和 NS5B) , NS3/4A、NS5A 和 NS5B 是目前直接 抗病毒藥物(direct-acting antiviral agent, DAA)的主要靶位。HCV 基因 易變異，目前可至少分為6個基因型及多個亞型7;按照國際通行的方法, 以阿拉伯數(shù)字表示HCV基因型z以小寫的英文字母表于基因亞型(如1a、 2b、3c等)。HCV基因型與PeglFNo合利巴韋林(RBV)方案(PR),以及 DAA的治療應答存在相關(guān)性。針對NS3/4A、NS5A和NS5B的DAA可 能具有基因型特異性。因為HCV易變異,感染宿主后,經(jīng)一定時期，HC

12、V 感染者體內(nèi)同時存在的、由多種不同序列組成的、具有很高同源性的HCV 變異株群體稱為準種(quasispecies),具有某些特定位點變異的準種可能 影響DAA治療的敏感性,并可能和治療失敗有關(guān)8。HCV對一般化學消毒劑敏感，甲醛熏蒸等均可滅活HCV ; 100C 5 min或6CTC 10 h、高壓蒸氣等物理方法也可滅活HCV。4自然史及發(fā)病機制4.1自然史暴露于HCV后1 3周，在外周血可檢測到HCV RNA9O急性HCV 感染者出現(xiàn)臨床癥狀時，僅50% 70%抗-HCV陽性，3個月后約90%的 患者抗-HCV陽轉(zhuǎn)。大約最高50%的急性HCV感染者可自發(fā)清除病毒， 多數(shù)發(fā)生于出現(xiàn)癥狀后的

13、12周內(nèi)10。病毒血癥持續(xù)6個月仍未清除者 為慢性HCV感染丙型肝炎慢性化率為55% 85%。病毒清除后抗-HCV 仍可陽性。HCV感染慢性化的預測指標包括:男性、感染時年齡25 歲、感染后無明顯癥狀、種族（非洲裔美國人）、HIV感染者、免疫抑制患 者。宿主的一些遺傳背景也可能影響慢性化,包括IL-28B基因、人類白 細胞抗原（HLA） I類分子HLA B57、II類分子HLA DRB1和DQB1的等 位基因多態(tài)性f可影響HCV清除12,13,14。例如,IL-28B基因在 rs12979860位點CC型有利于病毒清除,而TT型病毒清除率很低。HCV感染進展多緩慢,感染后20年，兒童和年輕女性

14、肝硬化發(fā)生率 為2%4%15,中年因輸血感染者為18% 30%16,單采血漿還輸血 細胞感染者為1.4%10.0%17,18,般人群為5%15%16O感染 HCV時年齡在40歲以上、男性、嗜酒（50g/d以上）、合并感染HIV并導 致免疫功能低下者可促進疾病進展19,20。肥胖、胰島素抵抗、合并HBV 感染、非酒精性脂肪肝、肝臟高鐵載量、合并血吸蟲感染、肝毒性藥物和 壞境污染所致的有毒物質(zhì)、遺傳因素等也可促進疾病進展21,22,23?；?線時肝組織炎癥壞死程度，以及纖維化分期是進展為肝硬化的最佳預測因 素。HCV相關(guān)肝細胞癌(HCC)的發(fā)生率在感染30年后為1 %3% ,主要 見于肝硬化和進展

15、期肝纖維化患者，一旦發(fā)展成為肝硬化,HCC的年發(fā)生 率為2%4%24。上述促進丙型肝炎疾病進展的因素及糖尿病均可促進 HCC的發(fā)生。輸血后丙型肝炎患者的HCC發(fā)生率相對較高。肝硬化和HCC是慢性丙型肝炎患者的主要死因。肝硬化失代償?shù)哪臧l(fā) 生率為3%4%。一旦發(fā)生肝硬化，10年生存率約為80% ,如出現(xiàn)失代 償，10年的生存率僅為25%。HCC在診斷后的第1年，死亡的可能性為 33%25O丙型肝炎的自然史見圖1。丙型肝炎的自然史4.2發(fā)病機制丙型肝炎肝損害的主要原因是HCV感染后引起的免疫學應答，其中細 胞毒性T淋巴細胞(CTL)起重要作用26。CTL通過其表面的T淋巴細胞受 體識別靶細胞的主要

16、組織相容性抗原復合物I類分子和病毒多肽復合物, 殺傷病毒感染的靶細胞，引起肝臟病變。丙型肝炎慢性化機制還尚未闡明，考慮是宿主免疫、遺傳易感性和病 毒共同作用的結(jié)果。早期的固有免疫應答是機體抗病毒的第一道防線27; 后期HCV特異性T淋巴細胞免疫應答在決定感染結(jié)局方面有重要作用。 丙型肝炎患者每天可產(chǎn)生1012個病毒28,在能檢測到免疫應答幾周之 前，病毒載量可達到最大值29。HCV可破壞固有免疫應答，其復制能力 超過了 CD8+ T淋巴細胞的清除能力，容易發(fā)展為慢性感染。體液免疫在保護和清除HCV中作用微弱。HCV包膜糖蛋白E2的高變 異區(qū)域1易導致抗原表位改變，產(chǎn)生變異株逃避體液免疫30。慢

17、性HCV 感染者肝臟、骨髓、外周血中都可以看到B淋巴細胞克隆性擴增，這與混 合性冷球蛋白血癥、非霍奇全淋巴瘤有關(guān)31。5實驗室檢查5.1 HCV血清學檢測5.1.1抗體檢測抗-HCV檢測化學發(fā)光免疫分析法(CIA),或者酶免疫法(EIA)可用于 HCV感染者的篩查?？焖僭\斷測試可以被用來初步篩查抗-HCV32O對 于抗體陽性者,應進一步檢測HCV RNA ,以確定是否為現(xiàn)癥感染。血清 抗-HCV滴度趣高，HCV RNA檢出的可能性越大33,34。一些自身免疫 性疾病患者可出現(xiàn)抗-HCV假陽性，血液誘析和免疫功能缺陷或合并HIV 感染者可出現(xiàn)抗-HCV假陰性，急性丙型肝炎患者可因為抗-HCV檢測

18、處 于窗口期出現(xiàn)抗-HCV陰性。因此，HCV RNA檢測有助于確診這些患者 是否存在HCV感染。5.1.2抗原檢測在缺乏HCV RNA檢測條件時,可考慮進行HCV核心抗原的檢測，用 于慢性HCV感染者的實驗室診斷35。5.2 HCV RNA、基因型和變異檢測5.2.1 HCV RNA定量檢測HCV RNA定量檢測應當采用基于PCR擴增、靈敏度和精確度高并且 線性范圍廣的方法，其檢測結(jié)果采用IU/mL表示。HCV RNA定量檢測適 用于HCV現(xiàn)癥感染的確認、抗病毒治療前基線病毒載量分析,以及抗病 毒治療過程中及治療結(jié)束后的應答評估。在應用PR治療方案時，高靈敏 度的HCV RNA檢測試劑有助于更

19、準確鑒定RVR，從而為確定抗病毒治療 療程提供更可靠的依據(jù)36。在應用DAA的治療方案中，絕大多數(shù)患者 在短期治療后，HCV RNA迅速降低甚至低于檢測下限。在這樣的情況下, 高靈敏度的HCV RNA檢測試劑的臨床預測價值(如預測治療失敗)的重要 性還需要進一步研究37。5.2.2 HCV基因分型HCV基因分型的方法有分子生物學和血清學兩大類，前者包括DNA 測序法、型特異性引物擴增法、基因芯片、探針雜交等，后者是合成HCV 特異性多肽來檢測其特異性的抗體，以區(qū)分基因型，但不能區(qū)分亞型。分 子生物學分型方法主要是基于5*-UTR但5-UTR可以用于檢測1 5型, 不適合用于亞型的檢測及1型與6

20、型的區(qū)分乙38。如果其他試劑不能區(qū) 分亞型，可以采用基于核心區(qū)或NS5B區(qū)的DNA測序法39。HCV基因 分型應當在抗病毒治療前進行。在PR治療基因1型、2/3型患者中，不同基因型患者RBV的用量不 同，應答指導的治療(RGT)的調(diào)整策略也不一樣40;在DAA治療方案 中，HCV基因型及亞型的檢測是確定不同DAAs方案的基礎(chǔ)，但隨舂泛 基因型DAA及DAAs組合的應用，基因型對方案選擇的作用有可能逐漸 不那么重要41 5.2.3 HCV耐藥相關(guān)基因檢測DAA單藥治療容易導致耐藥的發(fā)生，目前檢測耐藥相關(guān)基因突變的方 法有DNA測序法,包括PCR產(chǎn)物直接測序法、新一代深度測序方法 39,42,以及

21、體外表型分析法，即測定抑制病毒復制所需的藥物濃度,如 EC50或EC90。目前已確認的耐藥相關(guān)突變位點主要有：(1)NS3/4A靶 點相關(guān)：V36M、T54A、Q80K、R155K、A156T 和 D168V。(2)NS5A 靶點相關(guān)：M28T、Q30E/H/R、L31M、H58D 和 Y93H/N。(3)NS5B 靶 點相關(guān):S282T、C316N/H/F、M414T、A421V、P495L/S 和 S556G 等43。1a型HCV感染患者如果在基線時存在Q80K耐藥突變株，對 Simeprevir聯(lián)合PR治療應答不佳44。因此，對于1 a型HCV感染者采 用上述聯(lián)合治療時建議在治療前檢測耐

22、藥突變是否存在32,45;但對于未 采用Simeprevir聯(lián)合PR治療1 a型HCV感染者,及其他基因型感染者， 目前認為沒有必要在抗病毒治療前進行病毒的耐藥檢測,因為目前的硏究 結(jié)果顯不,即使預存耐藥株的存在也不會對DAAs冶療療效有顯者影響 【46。5.2.4 宿主IL-28B基因分型常用的IL-28B基因分型檢測方法包括DNA直接測序、TaqMan SNP 探針法等。在含Peg IFNc69治療方案中宿主IL-28B基因的多態(tài)性與SVR 相關(guān),特別是在感染了基因1型或4型病毒的患者中更加明顯，但在基因 2和3型病毒感染者中的作用還存有爭議35,47。IL-28B的rs12979860

23、的CC基因型、rs8099917的TT基因型以及rs12980275的AA基因型 與HCV感染的自發(fā)清除和干擾素治療應答良好具有相關(guān)性43,48o在 DAA治療方案中，宿主IL-28B基因的多態(tài)性對治療應答反應沒有預測價 值。6肝纖維化的無創(chuàng)性診斷目前常用的方法包括血清學和影像學兩大類。血清學方法通常是指包 括多種臨床指標的模型。其中APRI和FIB-4簡單易行，但敏感度和特異 度不高49。6.1 APRI 評分為天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)和血小板(PLT)比率指數(shù)(aspartate aminotransferase-to-platelet ratio index, APRI)，可用于肝硬

24、化的評估 50。成人中APRI評分2 ,預示患者已經(jīng)發(fā)生肝硬化。APRI計算公式為 (AST/ULN)x 100/PLT(109/L) , ULN 為正常值上限。6.2 FIB-4 指數(shù)基于ALT、AST. PLT和患者年齡的FIB-4指數(shù)可用于顯著肝纖維化(相 當于METAVIR F2)的診斷。成人中FIB-4指數(shù)3.25 ,預示患者已經(jīng) 發(fā)生顯著肝纖維化。FIB-4二(年齡xAST)m(PLT x ALT的平方根)。6.3 瞬時彈性成像(transient elastography , TE)TE作為一種較為成熟的無創(chuàng)檢查，其優(yōu)勢為操作簡便、重復性好，能 夠較準確地識別輕度肝纖維化和進展性

25、肝纖維化或早期肝硬化；但其測定 成功率受肥胖、肋間隙大小及操作者的經(jīng)驗等因素影響，其測定值受肝臟 炎癥壞死、膽汁淤積及脂肪變等多種因素影響。肝硬度測定(LSM)14.6 kPa診斷為肝硬化，LSM 7.3 kPa可 診斷顯著肝纖維化51。TE對慢性丙型肝炎肝纖維化分期的診斷較為可 靠，對肝硬化的診斷更準確。已有較多的硏究報道TE和血清學標志物用 于診斷HCV和HIV-HCV合并感染者的顯著肝纖維化/肝硬化,幫助篩選 出需優(yōu)先治療的患者49。兩者聯(lián)合檢測可以提高診斷準確性49。其他還有聲輻射力脈沖成像/點的剪切波彈性成像(ARFI/pSWE)和二 維剪切波彈性成像(2D-SWE)，似乎可以克服T

26、E在B巴胖和腹水患者中的缺 點，可作為替代方法，但是,質(zhì)量標準尚未很好建立49。核磁下彈性成 像(MRE)昂貴、耗時，目前更適合于硏究49。推薦意見1 :可以采用血清學和/或TE等無創(chuàng)診斷方法幫助判斷是否 存在肝硬化或纖維化。目前的無創(chuàng)方法對于肝硬化的診斷效能優(yōu)于顯著肝 纖維化。(A1)推薦意見2:血清學和瞬時彈性成像等影像學無創(chuàng)指標聯(lián)合應用，可 以提高顯著肝纖維化的診斷準確率。當兩者結(jié)果不一致時,建議進行肝活 組織檢查明確診斷。(A1)7影像學診斷目前常用的影像學診斷方法包括腹部超聲(US)檢查、電子計算機斷層 成像(CT)和核磁共振(MRI或MR)等，主要目的是監(jiān)測慢性丙型肝炎的臨 床進展

27、、了解有無肝硬化、發(fā)現(xiàn)占位性病變和鑒別其性質(zhì),尤其是監(jiān)測和 診斷HCC。7.1腹部超聲(US)檢查操作簡便、直觀、無創(chuàng)性和價廉，US檢查已成為肝臟檢查最常用的重 要方法。該方法可以協(xié)助判斷肝臟和脾臟的大小和形態(tài)、肝內(nèi)重要血管情 況及肝內(nèi)有無占位性病變，但容易受到儀器設(shè)備、解剖部位及操作者的技 術(shù)和經(jīng)驗等因素的限制。7.2電子計算機斷層成像(CT)目前是肝臟病變診斷和鑒別診斷的重要影像學檢查方法，用于觀察肝 臟形態(tài),了解有無肝硬化，及時發(fā)現(xiàn)占位性病變和鑒別其性質(zhì),動態(tài)增強 多期掃描對于HCC的診斷具有高靈敏度和特異度。7.3核磁共振(MRI或MR)無放射性輻射，組織分辨率高，可以多方位、多序列成

28、像，對肝臟的 組織結(jié)構(gòu)變化如出血壞死、脂肪變性及肝內(nèi)結(jié)節(jié)的顯示和分辨率優(yōu)于CT 和US。動態(tài)增強多期掃描及特殊增強劑顯像對鑒別良性和惡性肝內(nèi)占位 性病變優(yōu)于CT52O8病理學診斷肝活組織檢查對丙型肝炎的診斷、炎癥活動度和纖維化分期評價、療 效和預后判斷等方面至關(guān)重要。丙型肝炎的組織病理學與其他病毒性肝炎 相似，可有小葉內(nèi)及匯管區(qū)炎癥等多種病變。其病理學特征包括：肝竇內(nèi) 可見單個核細胞串珠樣浸潤；匯管區(qū)可見淋巴細胞聚集性浸潤，甚至淋巴 濾泡樣結(jié)構(gòu)形成；可見小膽管損傷，甚至小膽管結(jié)構(gòu)破壞，細胞角蛋白9 免疫組織化學染色有助于鑒別；可見肝細胞大小泡混合或大泡性脂肪變， 區(qū)帶分布不明顯，基因3型、1型

29、和4型較易見53,54。急性丙型肝炎無 肝纖維化，肝細胞脂肪變較輕或無,般無界面炎(舊稱碎屑樣壞死)，臨 床上除非與其他肝病相鑒別通常不行肝活組織檢查。慢性丙型肝炎病變活動及進展差異較大，且與肝臟酶學變化關(guān)系欠密 切，肝活組織檢查意義重要55,56?？梢姴煌潭鹊膮R管區(qū)周圍界面炎， 匯管區(qū)內(nèi)較常見淋巴細胞聚集性浸潤及淋巴濾泡形成，較易見小膽管損 傷，往往存在不同程度的肝纖維化,包括匯管區(qū)纖維性擴大、纖維間隔形 成等,Masson三色染色及網(wǎng)狀纖維染色有助于肝纖維化程度的評價。明 顯的(significant fibrosis, METAVIR分期二F2)和進展期肝纖維化 (advanced f

30、ibrosis, METAVIR分期nF3)進一步發(fā)展，可出現(xiàn)小葉結(jié)構(gòu)失 常，肝細胞結(jié)節(jié)性再生,假小葉結(jié)構(gòu)形成,即肝硬化。肝細胞及匯管區(qū)內(nèi) 鐵顆粒沉積増加可能與HCV進展及干擾素治療反應相關(guān)57。病毒清除 或抑制，炎癥病變消退，組織學上肝纖維化及肝硬化可呈現(xiàn)不同程度的逆 轉(zhuǎn)5&59,60。慢性丙型肝炎肝組織炎癥壞死的分級(G)、纖維化程度的分期(S)，推薦 采用國際上常用的METAVIR評分系統(tǒng)61。組織學上肝硬化評價可分為 活動期和靜止期，建議采用Laennec肝硬化評分系統(tǒng)，即依據(jù)纖維間隔的 寬窄、硬化結(jié)節(jié)的大小，將METAVIR肝纖維化分期中的F4細分為F4A、 F4B和F4C 62。此

31、外，采用計算機輔助數(shù)字化圖像分析測定肝組織膠原 面積比例(collagen proportionate area , CPA)用于肝纖維化定量評價,在判斷臨床預后、與肝纖維化無創(chuàng)檢測相關(guān)性等方面可能優(yōu)于METAVIR肝纖維化半定量分期63,64。METAVIR評分系統(tǒng)見恐，表 3 MITAMK iF分炳嫌一Eg0( JC)0( X)0iri*nricnt)02(tK2W厲）ICKK)0.11I22iObtk)0.1i3()0.1.23a 載挾榨山 to d*a| i*i表3METAVIR評分系統(tǒng)一肝組織炎癥活動度評分Jft 4 MITAMK iF分筠疣一HWL衆(zhòng)纖強化分訓if彷他i 化wri“

32、無化oa：.#i無”席問隔彩成i圻?夕纖“何穡爭蟻2鄉(xiāng)!R肝恥剛隔形* 杷用織化站3表4METAVIR評分系統(tǒng)一肝組織纖維化分期評分9臨床診斷9.1急性丙型肝炎的診斷9.1.1流行病學史有明確的就診前6個月以內(nèi)的流行病學史，如輸血史、應用血液制品 史或明確的HCV暴露史。9.1.2臨床表現(xiàn)可有全身乏力、食欲減退、惡心和右季肋部疼痛等，少數(shù)伴低熱，輕 度肝腫大，部分患者可出現(xiàn)脾腫大，少數(shù)患者可出現(xiàn)黃疽。部分患者無明 顯癥狀,表現(xiàn)為隱匿性感染。9.1.3實驗室檢查ALT可呈輕度和中度升高，也可在正常范圍之內(nèi)，有明確的6個月以 內(nèi)抗-HCV和（或）HCV RNA檢測陽性結(jié)果的檢測史。HCV RNA可

33、在ALT 恢復正常前轉(zhuǎn)陰，但也有ALT恢復正常而HCV RNA持續(xù)陽性者。有上述1+2 + 3或2 + 3者可診斷。9.2慢性丙型肝炎的診斷9.2.1診斷依據(jù)HCV感染超過6個月，或有6月以前的流行病學史，或發(fā)病日期不明。 抗-HCV及HCV RNA陽性，肝臟組織病理學檢查符合慢性肝炎，或根據(jù) 癥狀、體征、實驗室及影像學檢查結(jié)果綜合分析,亦可診斷。9.2.2病變程度判定肝活檢病理學診斷可以判定肝臟炎癥分級和纖維化分期。HCV單獨感 染極少引起重型,HCV重疊HIV、HBV等病毒感染、過量飲酒或應用肝 毒性藥物時，可發(fā)展為重型肝炎。9.2.3慢性丙型肝炎的肝外表現(xiàn)肝外臨床表現(xiàn)或綜合征可能是機體異

34、常免疫反應所致,包括類風濕性 關(guān)節(jié)炎、眼口干燥綜合征、扁平苔薜、腎小球腎炎、混合型冷球蛋白血癥、 B細胞淋巴瘤和遲發(fā)性皮膚口卜瞅癥等。10治療目標抗病毒治療的目標是清除HCV ,獲得治愈，清除或減輕HCV相關(guān)肝 損害，逆轉(zhuǎn)肝纖維化，阻止進展為肝硬化、失代償期肝硬化、肝衰竭或肝 癌(HCC),提高患者的長期生存率與生活質(zhì)量,預防HCV傳播65。其中 進展期肝纖維化及肝硬化患者HCV的清除可降低肝硬化失代償?shù)陌l(fā)生率, 可降低HCC的發(fā)生率但不能完全避免其發(fā)生，需長期監(jiān)測HCC的發(fā)生情 況；失代償期肝硬化患者HCV的清除有可能降低肝移植的需求，對該部 分患者中長期生存率的影響需進一步硏究；肝移植患者

35、移植前抗病毒治療 可改善移植前的肝功能及預防移植后再感染,移植后抗病毒治療可提高生 存率32。11抗病毒治療的適應證11.1 PR治療的適應證在DAA上市之前,PR方案仍是我國現(xiàn)階段HCV感染者接受抗病毒治 療的主要方案,可應用于所有基因型HCV現(xiàn)癥感染，同時無治療禁忌證 的患者43。該方案的治療禁忌證包括絕對禁忌證和相對禁忌證匿如 患者具有絕對禁忌證，應考慮使用以DAAs為基礎(chǔ)的方案。如患者具有相 對禁忌證,而DAAs藥物獲取困難,則應充分考慮患者的年齡、對藥物的 耐受性、伴隨的非HCV感染相關(guān)的其他疾病的嚴重程度、患者的治療意 愿及HCV相關(guān)肝病進展情況等綜合因素，全面衡量后再考慮是否應用

36、PR 方條。繪Q弟/址K ft Vi M耒幣酬修檸任熹桂氏心如橫JUW女住技肝必m介的先*？STHEin対猶不ft飯底0宦松対受2歲以下幾棗庖爍伯朋倫哎呢l.5x imHkOttlHiiGSiiltl!Brt lilt 13 matt Hb4x105 IU/mL)的初治患者,采用Peg IFNa -2a聯(lián)合RBV治療48周，在治療12周時HCV RNA15 IU/mL的患者, 90.8%的患者可以獲得SVR ;若未達到cEVR者，Peg IFNa-2a聯(lián)合RBV 治療72周和96周，其SVR率差異無統(tǒng)計學意義99。對基因2/3型患 者治療24周,SVR率為90.0% ,基因6型患者SVR率為1

37、00%。因此， 如無RBV的禁忌證,均應采用聯(lián)合治療。12.1治療方案在Peg IFNc合RBV治療過程中應根據(jù)治療中病毒學應答進行RGT , 治療前及治療4、12、24周應采用高靈敏度實時定量PCR方法監(jiān)測HCV RNA以評估病毒學應答來指導治療。12.1.1基因1型或基因6型的治療方案(1)首先推薦使用PR治療，基本療程為48周。在治療過程中應根據(jù)不 同應答給予相應處理，見聖35,94,100。(2)或在醫(yī)師指導下使用DAAs 治療。圖2HCV基因1型患者接受聚乙二醇干擾素(Peg IFN)a聯(lián)合利巴韋林(RBV)治療過程中根據(jù)病毒學應答指導治療12.1.2基因2型、3型治療方案(1)PR

38、治療方案：這是HCV基因2型或3型的首先推薦方案。RBV給 藥劑量為800 mg/d ;但若患者存在低應答的基線因素，如胰島素抵抗、代謝綜合征、重度肝纖維化或肝硬化、年齡較大,RBV則應根據(jù)體質(zhì)量給 藥35,94,100。在接受Peg IFNc合RBV治療過程中應根據(jù)不同應答給 予相應處理，見堅35,94,100。(2)或在醫(yī)師指導下使用DAAs治療。圖3HCV基因2/3型患者接受聚乙二醇干擾素(Peg IFN)a聯(lián)合利巴韋椒RBV) 治療過程中根據(jù)病毒學應答指導治療122接受IFN聯(lián)合RBV治療過程中患者的隨訪和監(jiān)測12.2.1治療前監(jiān)測治療前應檢測肝腎功能、血常規(guī)、甲狀腺功能、自身抗體、血

39、糖、尿常規(guī)、眼底，可檢測IL-28B基因分型。12.2.2生物化學指標檢測治療期間每個月檢查ALT,治療結(jié)束后6個月內(nèi)每2月檢測1次。即使患者HCV未能清除，也應定期復查ALT。12.2.3病毒學檢查在治療過程中采用敏感、準確的HCV RNA檢測方法監(jiān)測療效。在基 線及治療4、12、24、48周以及治療結(jié)束后24周，檢測血清HCV RNA 水平有助于監(jiān)測療效并指導療程的決策。12.2.4不良反應的監(jiān)測所有患者在每次隨訪中均應評估不良反應，包括嚴重乏力、抑郁、失 眠、皮膚反應和呼吸困難等。IFN和RBV對血液學的不良反應包括中性粒 細胞減少、貧血、血小板計數(shù)(PLT)降低?口淋巴細胞減少。在開始

40、治療后的 第1個月內(nèi)應每周檢查1次血常規(guī)，以后間隔4 8周檢查1次直至6個 月，然后每3個月檢查1次，如遇血細胞明顯減低者，可以增加血常規(guī)的 檢測頻率。一過性外周血細胞減少中性粒細胞絕對計數(shù)0.75x109/L和 (或)PLTv 50x109/L,應降低IFNclJ量;1 2周后復查，如恢復,則逐 漸增加至原量。中性粒細胞絕對計數(shù)30.5乂109/1.和(PLT25x109/L, 則應暫停使用IFN。對中性粒細胞明顯降低者,可試用粒細胞集落刺激因 子(G-CSF)或粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)治療。在治療中出現(xiàn)治療相關(guān)的貧血時采取下列步驟處理，在患者無明顯心 血管疾病時，出現(xiàn)血紅

41、蛋白v 100 g/L且n 85 g/L ,或當患者心血管疾病穩(wěn) 定時,在治療期間的任意4周內(nèi)血紅蛋白下降n20 g/L時RBV應減量至 600 mg/d(早晨200 mg，晚上400 mg)。不推薦恢復至最初的用藥劑量。 患者無明顯心血管疾病時，血紅蛋白下降至85 g/L以下，或者患者心血 管疾病穩(wěn)定時,在減量治療4周后血紅蛋白仍持續(xù)低于120 g/L,應該停 用RBV。當恢復正常值后可重新開始使用RBV 600 mg/d，可根據(jù)臨床實 際情況進一步增加到800 mg/d，但不推薦恢復至最初的劑量。所有患者 在治療過程中每12周、治療結(jié)束后每3 6個月檢測甲狀腺功能；如治療 前就已存在甲狀腺

42、功能異常，則應每月檢查甲狀腺功能。對于老年患者， 治療前應做心電圖檢查和心功能判斷。應定期評估精神狀態(tài)，對出現(xiàn)明顯 抑郁癥和有自殺傾向的患者，應停藥并密切防護，給予相應治療 35,94,95,100。推薦意見6 :抗病毒治療前應根據(jù)病毒載量、基因分型、肝纖維化分 期以及有無抗病毒治療禁忌證等綜合評估(A1 )。推薦意見7 :在接受Peg IFNoK合RBV治療過程中應根據(jù)治療中病 毒學應答情況進行個體化治療。治療前及治療4、12、24周應采用高靈敏 度方法監(jiān)測HCV RNA水平,評估病毒學應答情況以指導治療。(B1)推薦意見8 :無論何種基因型，如治療12周HCV RNA下降幅度2 log，或

43、24周仍可檢測到，則考慮停藥(B1)o推薦意見9 :在治療過程中應定期監(jiān)測血液學、生物化學指標、HCVRNA水平，以及不良反應等(B1)。13 PR經(jīng)治未獲得SVR患者經(jīng)過PR抗病毒治療后仍有部分患者不能獲得SVR ,尤其是既往抗病 毒治療方案不規(guī)范，如單用昔通IFN域Peg IFNa ;使用普通IFNofl關(guān)合 RBV 或使用 Peg IFNo合 RBV ,但是晉通 IFNa Peg IFNc|(或)RBV 的劑量不夠、療程不足?？共《局委熚传@得SVR的患者可根據(jù)病毒應答情 況分為以下兩類：病毒學復發(fā)(virological relapse):治療結(jié)束時HCV RNA未檢測到，但是停藥后24

44、周內(nèi)出現(xiàn)HCV RNA陽轉(zhuǎn)。(2)無應答(null response):治療中從未出現(xiàn)過HCV RNA陰性，其中部分患者治療12 周 HCV RNA 下降 m m 1 iiw幵叭NS6AJOAWik.K-W*/叮 1 Blrn r1 K.lnfmhinirhxm片刪1 ft.l /d上用)4CO mjc w4:7an ir.1 ft.!伙川 q fib00 trt InhpawJ； MNees at門脾侔制戸riiai 叭 ri?3 na |umipfn .12 5 MU .2 片.1 /.h .w/ mIh I am irSO 葉 n/iMMA ir.片 KNS5n iHHlUmiliinir5噸片冊1 片2 2V! ( VltSJH)表6