中國腫瘤化療相關(guān)貧血診治專家共識(2019年版)

1、中國腫瘤化療相關(guān)矣血診治專家共識(2019年版)腫瘤化療相關(guān)貧血(chemotherapy-related anemia , CRA )為腫瘤患 者常見的不良反應(yīng)，發(fā)生率與腫瘤類型、治療方案和化療周期等均有關(guān)， 其發(fā)病機制尚未明確。CRA可能導(dǎo)致化療藥物劑量減少、化療時間延遲、 需要輸注紅細胞等，從而增加患者的治療費用、降低化療效果和患者的生 存質(zhì)量、縮短生存時間。CRA的主要治療包括輸注紅細胞、促紅細胞生成 治療和補充鐵劑等?；诮谖墨I和臨床硏究，中國抗癌協(xié)會腫瘤臨床化 療專業(yè)委員會和腫瘤支持治療專業(yè)委員會制定了中國腫瘤化療相關(guān)貧血 診治專家共識(2019年版)，旨在為中國腫瘤學(xué)醫(yī)師提供更

2、為合理的診 療方案，從而幫助患者改善CRA ,提高生存質(zhì)量。腫瘤化療相關(guān)貧血(chemotherapy related ane-mia , CRA )主要是指 腫瘤患者在疾病進展和治療過程中發(fā)生的貧血，特征表現(xiàn)為外周血中單位 容積內(nèi)紅細胞數(shù)減少、血紅蛋白濃度降低或血細胞比容(hematocrit , HT )降至正常水平以下1,2。30%-90%的腫瘤患者合并貧血，其發(fā)生 率和嚴重程度與患者的年齡、腫瘤類型、分期、病程、治療方案、藥物劑 量和化療期間是否發(fā)生感染等因素有關(guān)3。CRA會導(dǎo)致患者出現(xiàn)多臟器 缺血缺氧性改變和免疫力降低，加劇疾病進展，影響患者預(yù)后和生存質(zhì)量 4。出血、溶血、機體營養(yǎng)吸

3、收障礙、遺傳性疾病、腎功能不全、內(nèi)分泌 紊亂、患者接受長期多種治療等均為CRA發(fā)生的主要原因。惡性腫瘤本 身也能通過多種途徑導(dǎo)致或加重貧血4-6，如腫瘤直接侵犯骨髓產(chǎn)生細胞 因子導(dǎo)致鐵吸收障礙，腫瘤侵犯血管或器官導(dǎo)致慢性失血等。多數(shù)情況 CRA屬于低增生、正細胞性貧血，血清鐵和轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度降低，而血清 鐵蛋白水平正?；蛏?。化療藥物可通過阻斷紅系前體細胞的合成直接影響骨髓造血乙8。細胞毒 性藥物的骨髓抑制效應(yīng)可能會在重復(fù)治療周期的過程中蓄積,導(dǎo)致貧血的 發(fā)生率和嚴重程度隨著化療周期延長而增高和加重。鉗類藥物的廣泛應(yīng)用 導(dǎo)致的腎毒性為CRA發(fā)生的另一項重要因素8。上述藥物能促進紅細胞 凋亡，同

4、時造成腎小管細胞損傷，導(dǎo)致內(nèi)源性促紅細胞生成素 (erythropoietin , EPO )減少而致貧血?；熜滤幍拈_發(fā)及其之間的聯(lián) 合應(yīng)用使貧血問題在臨床上日漸凸顯。此外，新的治療模式，如免疫治療 也可能存在貧血風(fēng)險，但相關(guān)研究數(shù)據(jù)有限乙9。有硏究報道了抗程序性 死亡蛋白-1 ( programmed cell death protein-1 , PD-1 )抗體納武利 尤單抗(Nivolumab 帕博利珠單抗(Pembrolizumab )或抗細胞毒 性 T 淋巴細胞抗原-4 ( cytotoxic T lymphocyte-associated protein 4 , CTLA-4 )

5、抗體伊匹單抗(Ipilimumab )用藥后發(fā)生自身免疫性溶血性貧 血的案例10-12.因此，隨著上述新的治療方法在腫瘤治療中的廣泛應(yīng) 用，臨床醫(yī)師應(yīng)熟悉免疫治療藥物的不良反應(yīng)，包括溶血性貧血，及時發(fā) 現(xiàn)并給予相應(yīng)的處理。1 CRA的診斷和分級1.1 外周血血紅蛋白的范圍正常成人外周血血紅蛋白的范圍標(biāo)準(zhǔn)：成年男性120-160 g/L ,成年女 性 110-150 g/L13o1.2 CRA分級參照美國國家癌癥硏究所(Natio-nal Cancer Institute , NCI) 14和世 界衛(wèi)生組織(World Health Organization z WHO )貧血分級標(biāo)準(zhǔn)15, 同

6、時結(jié)合中國國情16，對CRA進行分級和貧血嚴重程度評估。CRA的 分級見表1。2012年中國CRA調(diào)查指出，CRA發(fā)生率為60.83% ,其中輕度貧血為 40.84%，中度貧血為15.67%，重度貧血為3.47%，極重度貧血為0.84%。 不同腫瘤的貧血分布：上消化道癌伴貧血發(fā)生率最高(66.99% ),其次為 乳腺癌(64.29% )和肺癌(60.38% 1.3 CRA的篩查鑒于血紅蛋白水平在健康試驗對象之間差異較大，故難以確定通用的正 常值。美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network , NCCN )專家組建議腫瘤患者血紅蛋白水平G 1

7、0 g/L時提示 應(yīng)進行貧血評估。對于血紅蛋白基線水平高的患者，其降幅二20 g/L時也 應(yīng)予以關(guān)注并評估。CRA可能由多種原因?qū)е拢渲胁糠衷蚩赡芘c腫瘤 無直接關(guān)系。因此，評估的總目標(biāo)是明確貧血的特點并在初始治療前確定 任何潛在的可糾正的基礎(chǔ)性合并癥。1.4 CRA的初始評估貧血的特征性檢查包括全血細胞計數(shù)和確定是否存在其他細胞缺乏癥的 指標(biāo)。外周血涂片形態(tài)學(xué)檢查的圖像分析對判斷紅細胞的大小、形狀和血 紅蛋白含量較為重要。CRA的初始評估包括病史問診、體格檢查和實驗室 檢查等。詳細的病史問診和體格檢查是必須的。病史包括癥狀的發(fā)作和持 續(xù)時間、合并癥、家族史和是否使用過任何抗腫瘤藥物或放療暴

8、露史。常 見主訴有暈厥、頭痛、眩暈、胸痛、工作和日?；顒臃αΓ黠@的皮膚、 黏膜蒼白，以及女性患者月經(jīng)異常，可能有黃疸的癥狀表現(xiàn)。區(qū)分腫瘤相 關(guān)性乏力和健康個體乏力的關(guān)鍵特征為前者難以通過休息緩解。但是，上 述臨床表現(xiàn)無法判斷貧血類型。臨床醫(yī)師還需要注意潛在病因的征象，如 黃疸、脾大、神經(jīng)癥狀、便血、瘀點和心臟雜音。1.5 CRA的評價方法有兩種常見方法來評價貧血：形態(tài)學(xué)法和動力學(xué)法。完整的評價應(yīng)綜合應(yīng) 用上述兩種方法。形態(tài)學(xué)法通過平均紅細胞體積(mean corpu-scular volume , MCV )或 平均紅細胞大小描述貧血的特征。將貧血分類如下：小細胞性(100fl):最常見原因

9、為藥物和酒 精。骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndrome , MDS )也可導(dǎo) 致輕微的巨紅細胞癥。巨幼細胞貧血中見到的巨紅細胞癥最常見的原因為 葉酸攝入不足或內(nèi)因子缺乏導(dǎo)致的吸收不充分，造成維生素B12缺乏。巨 紅細胞癥伴有大出血或溶血后網(wǎng)織紅細胞計數(shù)的增高。正常細胞性（80100 fl）:可能原因包括出血、溶血、骨髓功能衰竭、慢性炎癥性貧 血或腎功能不全。關(guān)鍵的隨訪檢查有網(wǎng)織紅細胞（未成熟紅細胞）計數(shù)。 動力學(xué)法的關(guān)注點為貧血的潛在機制，對紅細胞的生成、破壞和丟失進行 區(qū)分。最基礎(chǔ)的紅細胞指標(biāo)為網(wǎng)織紅細胞指數(shù)（reticulocyte index , RI 該指

10、數(shù)通過校正網(wǎng)織紅細胞計數(shù),修正由所測定的HT確定的貧血程度。 網(wǎng)織紅細胞計數(shù)為反映紅細胞總數(shù)目中網(wǎng)織紅細胞的數(shù)目。RI則基于網(wǎng)織 紅細胞計數(shù)計算得到，為骨髓紅細胞生成能力指標(biāo)。RI正常范圍為1.0 2.0，其升高提示溶血性或失血性貧血，降低提示骨髓增生低下或紅細胞系 成熟障礙。RI =網(wǎng)織紅細胞計數(shù)（ ） x （觀察到的HT/預(yù)期的HT ）,預(yù) 期的 HT = 45%O1.6 CRA的隨訪風(fēng)險評估發(fā)生CRA的可能原因包括腫瘤相關(guān)性和/或骨髓抑制性化療（針對實體瘤 或淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤），貧血風(fēng)險評估對于確定初始干預(yù)計劃是必須的。CRA的治療方案取決于諸多因素。對于因疾病需立即提升血紅蛋白的重度

11、貧血患者,需輸注濃縮紅細胞（packed red blood cell , PRBC ）,而對于 CRA的長期管理，應(yīng)根據(jù)個體貧血風(fēng)險評估考慮紅細胞生成刺激劑 （erythropoiesis stim-ulating agent, ESA ）和/或補充鐵劑治療。2 CRA的治療CRA的治療方法主要包括輸血、促紅細胞生成和補充鐵劑等。當(dāng)考慮貧血 治療方案時應(yīng)告知患者下述風(fēng)險和目標(biāo)（表2丄2.1輸血治療輸注紅細胞或全血是臨床上治療CRA的主要方法，其優(yōu)點是可以迅速升 高血紅蛋白水平，可用于由嚴重貧血或急性出血引發(fā)貧血的腫瘤患者和合 并心臟病、慢性肺病、腦血管病的無癥狀性貧血患者。在不伴隨同時失血

12、的情況下，每輸注1單位PRBC約可提升10 g/L血紅蛋白水平。但不應(yīng) 依據(jù)患者的血紅蛋白水平是否達到規(guī)定的閾值(60 g/L )而輸血。其應(yīng)用 情形可分為下述3類：無癥狀且無明顯合并癥者,此時適合觀察和定期 再評價。對于血流動力學(xué)穩(wěn)定的慢性貧血，輸血目標(biāo)是使血紅蛋白水平 70 g/L ;高?；颊撸喝缪t蛋白水平進行性下降且近期進行過強化化療 或放療，或無癥狀但有合并癥(如心臟病、慢性肺病和腦血管病等)，可 考慮輸血，輸血目標(biāo)是根據(jù)預(yù)防癥狀和維持血紅蛋白水平；有癥狀患者, 如持續(xù)性心動過速、呼吸急促、胸痛、勞力性呼吸困難、頭暈、暈厥、重 度乏力妨礙工作和日?；顒拥龋藭r患者應(yīng)接受輸血。經(jīng)證實，

13、對血流動 力學(xué)不穩(wěn)定或輸氧能力不足的急性失血，應(yīng)及時輸血以糾正血流動力學(xué)異 常并維持充足供氧。除了影響組織需氧的其他因素，貧血的臨床表現(xiàn)還與貧血的發(fā)作、嚴重程 度和持續(xù)時間有關(guān)。當(dāng)貧血急性發(fā)作時，癥狀更加明顯；機體為了代償血 液攜氧能力的降低，可伴隨貧血的逐漸加重和時間延長而出現(xiàn)生理適應(yīng)性 調(diào)節(jié)。適應(yīng)性調(diào)節(jié)包括心輸出量增高、冠狀動脈血流増加、血液黏滯度改 變，以及氧消耗和排出的變化。合并心血管、肺或腦血管基礎(chǔ)性疾病可能 損害患者對貧血的耐受能力。因此，對于是否需要立即治療貧血，應(yīng)以患 者個體特征、貧血嚴重程度、合并癥的嚴重程度以及醫(yī)師的臨床評估為依 據(jù)。輸血的整體目標(biāo)為治療或預(yù)防血液攜氧能力的

14、不足,改善機體組織的供氧 情況。然而輸血會導(dǎo)致輸血相關(guān)性反應(yīng)、輸血相關(guān)性循環(huán)過載、病毒傳播、 細菌污染、鐵過載和紅細胞同種異體免疫等一系列風(fēng)險17。針對CRA的 治療，在規(guī)范輸注全血或紅細胞的前提下，可使用ESA來減少輸血引發(fā)的 相關(guān)問題。腫瘤患者紅細胞輸注的適應(yīng)證見圖1。2.2促紅細胞生成治療紅細胞的生成受EPO的調(diào)控。EPO是一種在腎臟內(nèi)生成的細胞因子，其 在臨床上被廣泛應(yīng)用，且已被證實能改善貧血癥狀和降低腫瘤化療患者對 輸注PRBC的需要。ESA為目前治療CRA的重要方法。ESA治療的主要優(yōu)點是符合正常生理、耐受性好、使用方便，可用于門診 患者，且可明顯提高患者的生存質(zhì)量。ESA使用方法

15、和劑量參考見圖2。2.3補充鐵劑腫瘤或化療引起的腎衰竭患者持續(xù)使用ESA會引起功能性缺鐵（鐵蛋白水 平S500 pg/L ,并且轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度 50% ）,儲備于網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)中的 鐵在受到ESA刺激后快速動員釋放，在紅細胞生成過程中被大量轉(zhuǎn)運到骨 髓而導(dǎo)致血清鐵水平降低，無法支持進一步的造血，影響后續(xù)ESA的治療 效果18。對于絕對性缺鐵患者（鐵蛋白水平530 pg/L且轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和 度 20%）,須行補鐵治療。目前，補充鐵劑的方法主要為口服和腸道外 補充。鐵劑補充適應(yīng)證見表3。腸道外鐵劑優(yōu)于口服鐵劑，其能夠完全被人體吸收、起效快，無胃腸道刺 激癥狀。口服鐵劑的不良反應(yīng)主要為胃腸道刺激癥狀和過

16、敏。胃腸道刺激 癥狀與劑量相關(guān)，餐后服用可減少胃腸道不良反應(yīng)。維生素C可增強口服 鐵劑吸收，磷酸鹽可影響鐵劑吸收。對于口服鐵劑不耐受或補鐵治療反應(yīng) 較弱的患者，推薦使用腸道外鐵劑。腸道外鐵劑給藥劑量和途徑見表4。如補鐵治療在46周后失敗，且已給予預(yù)期的總劑量，可考慮重復(fù)鐵代 謝檢查。監(jiān)測患者鐵過載的證據(jù)，包括心肌病、內(nèi)分泌疾病和肝毒性的體 征和癥狀。如存在鐵過載證據(jù)，不應(yīng)給予靜脈補鐵。如血清鐵蛋白 1000 ng/ml或轉(zhuǎn)鐵蛋白飽W度 50% ,則應(yīng)暫停給予后續(xù)鐵劑量。低分子量右 旋糖軒鐵需試驗給藥劑量，而葡萄糖酸亞鐵、蔗糖鐵無此要求。對低分子 量右旋糖酹鐵或其他靜脈鐵劑過敏，或有多種藥物過敏

17、史的患者，在應(yīng)用 葡萄糖酸亞鐵或蔗糖鐵時建議試驗劑量?；顒有愿腥镜幕颊卟粦?yīng)接受靜脈 補鐵治療。2.4對拒絕輸血的CRA患者的管理有關(guān)拒絕輸血的CRA患者最佳管理方案的有效數(shù)據(jù)有限。在重度且危及 生命的貧血情形下，純氧可增加血氧濃度19。為減少失血，盡量不行靜 脈穿刺、不分多次檢查，并使用兒科采血管。在骨髓抑制性化療開始前應(yīng) 考慮：因治療導(dǎo)致貧血的風(fēng)險；每日補充葉酸和維生素B12 ;評估 并糾正基線凝血異常；對I缶床高度疑彳以葉酸和維生素B12缺乏的患者， 應(yīng)排除營養(yǎng)不良，使用靜脈鐵劑糾正鐵缺乏?？蓞⒄彰绹称匪幤繁O(jiān)督管 理局(Food and Drug Administration , FDA

18、 )劑量/劑量調(diào)整規(guī)定考慮 對部分患者使用ESA。ESA不推薦用于：未接受化療的腫瘤患者；接 受非骨髓抑制性治療的患者；接受治愈性骨髓抑制性化療的患者。3常用治療方法的不良反應(yīng)3.1輸血的風(fēng)險與鐵過載3.1.1輸血的風(fēng)險輸注PRBC的相關(guān)風(fēng)險包括輸血相關(guān)性反應(yīng)、輸血相關(guān)性循環(huán)過載、病毒 傳播、細菌污染、鐵過載、血栓事件以及紅細胞血小板同種異體免疫。有研究表明，輸注PRBC會導(dǎo)致靜脈、動脈血栓栓塞和住院死亡風(fēng)險増加 20。但該硏究屬回顧性硏究，患者的死亡風(fēng)險還可能與嚴重貧血狀態(tài)和 腫瘤進展相關(guān)，故不能確立因果關(guān)系。因此，需要更多研究深入分析輸血 與靜脈血栓栓塞事件和死亡事件之間的關(guān)系。紅細胞同種

19、異體免疫反應(yīng)為 長期輸血患者面臨的重要問題。據(jù)報道,15%輸血依賴且患有骨髓增生異 常綜合征(myelodysplastic syndrome , MDS )或慢性髓系白血病的患 者存在同種異體免疫反應(yīng)21。血小板同種異體免疫反應(yīng)可能會發(fā)生，抗 人類白細胞抗原(anti-human leukocyte antigen z HLA )抗體可導(dǎo)致血 小板輸注無效，繼而造成患者出血和住院天數(shù)增加，生存率下降22。3.1.2鐵過載每輸注1個單位PRBC將有147 278 mg過量鐵無法排泄23。當(dāng)鐵儲 存飽和時，鐵依然為非轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合鐵24。輸注10-20次PRBC后， 多余的鐵就會沉積在肝臟、心臟、

20、皮膚和內(nèi)分泌器官內(nèi)。經(jīng)歷鐵過載的患 者可能出現(xiàn)乏力、黑皮、關(guān)節(jié)痛、肝大、心肌病或內(nèi)分泌障礙。輸血相關(guān) 性鐵過載的現(xiàn)象可見于數(shù)年中需要頻繁輸血以治療貧血（如MDS）的患 者25。但是,鐵過載較少發(fā)生于所接受的輸血治療僅局限于化療相應(yīng)時 間段內(nèi)（通常 1年）的患者。發(fā)生鐵過載時應(yīng)給予去鐵治療。鐵螯合劑 包括去鐵胺、去鐵酮和地拉羅司。PRBC輸注的獲益需要與心臟和肝臟鐵 過載毒性累積風(fēng)險相權(quán)衡，應(yīng)基于個體情況評估其風(fēng)險和獲益。建議臨床 上基于患者癥狀、腫瘤病程、治療情況、并發(fā)癥和患者意愿綜合做出決定。 3.2促紅細胞生成治療的不良反應(yīng)3.2.1影響長期生存有硏究顯示，接受ESA治療以糾正貧血且目標(biāo)血

21、紅蛋白水平 120 g/L的 患者生存率下降（HR : 1.05 ; 95%CI : 1.00-1.11 但由于影響因素較 多，難以認定ESA對生存有負面作用5。除非有新的證據(jù)表明獲益，建 議臨床醫(yī)師不要在腫瘤治療期以外給予患者ESA治療。治療期是指啟動貧 血治療并持續(xù)至治療（化療）結(jié)束后約6周18。有報道認為對于血紅蛋 白水平 120 g/L的患者，ESA治療仍有生存期縮短和腫瘤進展的風(fēng)險 2,10,11,建議推遲ESA治療至血紅蛋白水平100 g/L時再使用，以降 低血栓和生存率下降的風(fēng)險26。亦有硏究結(jié)果表明ESA對腫瘤患者的生 存并無負面影響27。建議開展探索ESA對腫瘤患者生存影響的

22、前瞻性臨 床試驗，為臨床提供指導(dǎo)ESA應(yīng)用的證據(jù)?；谏鲜鰡栴},建議臨床上告 知患者ESA治療與紅細胞輸注相比的風(fēng)險與獲益情況。3.2.2血栓形成靜脈血栓栓塞的病因非常復(fù)雜，其基線風(fēng)險增高與腫瘤本身和化療均有 關(guān)。ESA具有導(dǎo)致血栓形成的潛力，與血紅蛋白水平無關(guān)12。腫瘤患者 中靜脈血栓栓塞的其他風(fēng)險因素包括既往靜脈血栓栓塞病史、遺傳性或獲 得性突變、高凝狀態(tài)、化療前血小板計數(shù)增高、近期手術(shù)、使用激素類藥 物和類固醇、制動，以及諸如高血壓等合并癥28。既往有血栓形成風(fēng)險 因素的患者在使用ESA時可能面臨更高的血栓形成風(fēng)險。已有資料表明在 腫瘤患者中血栓栓塞事件（包括靜脈血栓栓塞）的增多與ESA治療相關(guān)。 薈萃分析結(jié)果證實ESA使用與血栓事件風(fēng)險増加有顯著相關(guān)性29-33。對于伴有慢性腎病的