高頻電刺激丘腦底核治療帕金森病作用機(jī)制的研究進(jìn)展

1、高頻電刺激丘腦底核治療帕金森病作用機(jī)制的研究進(jìn)展 摘要 帕金森?。╬arkinson disease，pd）是一種發(fā)生于中老年時期，以震顫、肌強(qiáng)直、運(yùn)動減少、姿勢異常為主要特征的進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病。目前的外科治療手段主要有立體定向損毀術(shù)和丘腦底核高頻電刺激術(shù)。立體定向損毀術(shù)是應(yīng)用最為廣泛的傳統(tǒng)手術(shù)方式，它雖然可以改善pd運(yùn)動癥狀但卻是以核團(tuán)毀損為代價的。隨著人們對pd病因和發(fā)病機(jī)制的研究的深入，丘腦底核的重要性已經(jīng)被越來越多的學(xué)者所重視，它與基底節(jié)的許多核團(tuán)都有廣泛的神經(jīng)纖維聯(lián)系，被稱為基底節(jié)活動的動力“源泉”。在pd動物試驗(yàn)和pd患者臨床治療中，丘腦底核高頻電刺激均取得了令人滿意的療效，

2、但是其作用機(jī)制至今仍然是醫(yī)學(xué)界的一個難題，本文就最近幾年的研究進(jìn)展做簡要綜述。 關(guān)鍵詞 帕金森；丘腦底核；高頻電刺激 中圖分類號 r742 文獻(xiàn)標(biāo)識碼a 文章編號1673-7210（2007）12（c）-007-02 丘腦底核是基底節(jié)神經(jīng)環(huán)路的一個交結(jié)點(diǎn)，它在調(diào)整基底神經(jīng)節(jié)傳出信息和控制運(yùn)動行為上起到了一定的整合作用，其活動的改變在pd病理生理機(jī)制中起了關(guān)鍵的作用，因此，深入了解丘腦底核的作用有助于了解pd的發(fā)病機(jī)制，同時為研究新的治療途徑提供理論依據(jù)。 1 丘腦底核在帕金森病發(fā)病中的作用 基底節(jié)-丘腦皮質(zhì)運(yùn)動環(huán)路在運(yùn)動調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。皮質(zhì)纖維通過殼核進(jìn)入基底節(jié)，基底傳出沖動再由gpi和黑

3、質(zhì)網(wǎng)狀部（substantia nigra reticular part, snr）投射到丘腦，再與皮質(zhì)建立聯(lián)系將沖動傳到大腦皮層調(diào)節(jié)機(jī)體的運(yùn)動。在這個環(huán)路中有兩條平行的通路：一是直接通路，即紋狀體-gpi（snr）；二是間接通路，即紋狀體-gpe-stn-gpi(snr)。直接通路易化運(yùn)動，間接通路抑制運(yùn)動，兩條通路的平衡對于正常運(yùn)動的順利實(shí)現(xiàn)是十分重要的。兩條通路都受紋狀體多巴胺調(diào)節(jié)，多巴胺可以興奮直接通路抑制間接通路，從而實(shí)現(xiàn)兩條通路的平衡。而在pd患者中紋狀體多巴胺神經(jīng)元變性使stn異常興奮，gpi、snr輸出增多導(dǎo)致丘腦皮層通路過度抑制，從而引起pd的一系列臨床表現(xiàn)。在發(fā)病過程中，丘

4、腦底核興奮性增高，在基底節(jié)輸出增多中起了至關(guān)重要的作用，這就是pd的發(fā)病基礎(chǔ)也是臨床上丘腦底核毀損術(shù)和高頻電刺激術(shù)治療pd的病理生理基礎(chǔ)。 2 丘腦底核高頻電刺激作用機(jī)制的研究 1987年法國學(xué)者benabid首次將丘腦底核高頻電刺激術(shù)(stn-hfs)應(yīng)用于臨床，它不但可以改善帕金森病各種運(yùn)動障礙，而且副作用少，對機(jī)體不造成任何損傷，現(xiàn)在已成為帕金森病的首選治療方法。近年，stn-hfs也被廣大的科研工作者應(yīng)用于治療其他神經(jīng)及精神障礙。雖然stn-hfs對運(yùn)動障礙的療效十分確切，但是它的作用機(jī)制至今仍然不是十分清楚。目前最主要的兩種學(xué)說有：高頻刺激興奮學(xué)說和高頻刺激抑制學(xué)說。 2.1 stn

5、-hfs的抑制學(xué)說 很多學(xué)者在施加刺激的同時進(jìn)行神經(jīng)信號記錄，均顯示出stn活動的降低。magarinos-ascone等發(fā)現(xiàn)頻率為514 hz的stn低頻刺激，或是誘發(fā)抑制或是無效應(yīng)，但隨著頻率的增加，神經(jīng)元表現(xiàn)出抑制效應(yīng)的數(shù)目逐漸增高，據(jù)此，他們認(rèn)為stn高頻刺激可以抑制stn的活動。有學(xué)者研究麻醉和清醒狀態(tài)的對照組及損毀組的大鼠給予長時間stn高頻電刺激，stn乙酰輔酶a的mrna的表達(dá)率下降10351。同樣也有很多其他方面的證據(jù)支持高頻刺激抑制學(xué)說。正電子發(fā)射斷層掃描研究顯示，蒼白球毀損術(shù)與gpi-hfs對丘腦皮層代謝活動產(chǎn)生相似的改變2,說明hfs可能是通過抑制效應(yīng)起作用。maesa

6、wa等采用6-羥多巴胺(6-hydroxydopamine, 6-ohda)所誘導(dǎo)的清醒動物模型來研究stnhfs治療效果，證明stnhfs可以保護(hù)黑質(zhì)致密部(compact part of the substantia nigra, snc)多巴胺能神經(jīng)元。在刺激前 stn 和snr神經(jīng)元過度興奮，受來自過度興奮的stn釋放的過多谷氨酸產(chǎn)生的神經(jīng)毒素的影響，導(dǎo)致snc中的多巴胺神經(jīng)元變性。而在刺激之后stn的過度興奮受到抑制，snr異常興奮受到抑制，結(jié)果snc中神經(jīng)元產(chǎn)生興奮。snc中剩余的多巴胺神經(jīng)元釋放多巴胺到紋狀體中，從而導(dǎo)致對側(cè)旋轉(zhuǎn)行為的改善。因?yàn)閬碜詓tn過多的谷氨酸傳出減少和sn

7、c中代謝增加，谷氨酸相對毒性減少，所以snc多巴胺神經(jīng)元的進(jìn)一部變性減弱，多巴胺神經(jīng)元受到保護(hù)。 2.2 stn-hfs的興奮學(xué)說 雖然很多的研究證明高頻刺激是通過抑制效應(yīng)起作用的，但近幾年有些研究卻得出了相反的結(jié)論。hashimoto等3報道了高頻刺激mptp處理過的猴子stn引起gpi神經(jīng)元的興奮。在stn-hfs刺激期間大多數(shù)gpi神經(jīng)元的響應(yīng)表現(xiàn)為抑制興奮抑制興奮。興奮響應(yīng)的潛伏期與丘腦底核黑質(zhì)4或丘腦底核蒼白球5神經(jīng)元的激活相一致，從而有力地支持了stn-hfs激活stn輸出神經(jīng)元這一假說。微透析測量發(fā)現(xiàn)大鼠在體stnhfs引起gpe和snr核團(tuán)的谷氨酸的濃度顯著增加，這一結(jié)果可由刺

8、激驅(qū)動stn神經(jīng)元或興奮了stn谷氨酸傳出軸突來解釋6，7。有些學(xué)者在癥狀改善顯著的患者身上觀察到，刺激同側(cè)的腦血流、小腦的局部代謝率及血氧濃度增加，這個試驗(yàn)結(jié)果也表明了stn-hfs通過興奮效應(yīng)起作用810。 2.3關(guān)于丘腦底核高頻電刺激其他方面的研究進(jìn)展 最近還有學(xué)者研究了帕金森病與atp敏感性鉀離子通道的關(guān)系。中腦da能神經(jīng)元中有兩種不同亞型的k+-atp通道蛋白，它們介導(dǎo)呼吸鏈酶復(fù)合體(cx)的抑制作用。由于在pd中已發(fā)現(xiàn)cx的活性下降，因此不同亞型k+-atp通道表達(dá)的差異可能參與了da能神經(jīng)元的退化11。雖然k+-atp通道蛋白與pd的發(fā)病密切相關(guān)，但是目前這方面的研究甚少，目前d

9、bs對k+-atp通道的作用還尚未見報道12。今后如能從離子通道水平開展stn深部電刺激治療帕金森病作用機(jī)制的研究，將對進(jìn)一步了解pd的病理生理過程，闡明深部電刺激術(shù)的治療機(jī)制，為pd的藥物治療尋找更好的目標(biāo)提供進(jìn)一步的理論依據(jù)。 現(xiàn)在已有學(xué)者認(rèn)為，帕金森病患者的異常運(yùn)動很有可能是因?yàn)槟X組織活動模式的改變。研究發(fā)現(xiàn)，正常猴的基底節(jié)中有10%的蒼白球神經(jīng)元表現(xiàn)出319 hz微弱的周期性震蕩活動，而且蒼白球神經(jīng)元之間的活動是無相關(guān)性的。在帕金森病猴模型中，蒼白球神經(jīng)元的震蕩活動加強(qiáng)，有41%的蒼白球神經(jīng)元表現(xiàn)出低頻的震蕩活動，震蕩活動的頻率主要分布在7 hz和13 hz，而且神經(jīng)元之間的震蕩活動呈

10、現(xiàn)出明顯的同步化13，其他的學(xué)者也得出了一些類似的結(jié)論。由此可見，帕金森病的運(yùn)動障礙很有可能是由基底節(jié)神經(jīng)元這些放電模式的改變所引起的。而stn-hfs改變帕金森病運(yùn)動障礙的機(jī)制很有可能就是抑制了這種異常的神經(jīng)放電模式。近幾年國外有學(xué)者報道，電刺激丘腦底核神經(jīng)元同步化活動在20 hz左右的區(qū)域會使gpi 20 hz左右的神經(jīng)元同步化活動加劇。而在電刺激丘腦底核同步化活動70 hz的區(qū)域，可以抑制內(nèi)側(cè)蒼白球20 hz左右的神經(jīng)元同步化活動。stn-hfs和多巴胺能的藥物治療就是使丘腦底核產(chǎn)生一個大于70 hz的神經(jīng)元同步化活動來抑制基底節(jié)的輸出結(jié)構(gòu)gpi的低頻同步化活動，從而改善帕金森病的運(yùn)動癥

11、狀14。 綜上所述，目前已有的研究主要將stn-hfs的作用機(jī)制分為抑制效應(yīng)與興奮效應(yīng)，這個問題不能分開來看，它只是一個問題的兩個方面，應(yīng)該把所有這些試驗(yàn)結(jié)果綜合起來進(jìn)行分析。stn-hfs對各種運(yùn)動障礙癥狀都有很好的療效，闡明其作用機(jī)制可以更好地了解帕金森病的發(fā)病機(jī)制，為尋找更好的靶目標(biāo)及研究新的治療方法提供理論依據(jù)。 參考文獻(xiàn) 1tai ch,boraud t,bezard e,et al.electrophysiological and metabolic evidence that high-frequency stimulation of the subthalamic nucleu

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