醫(yī)學遺傳學課件：04基因突變的分子

1、04 04 基因突變的分子基因突變的分子 細胞生物學效應細胞生物學效應 基因突變的分子細胞生物學效應基因突變的分子細胞生物學效應 n前言 n基因突變導致蛋白功能改變 n基因突變引起性狀改變的機制 基因突變基因突變蛋白功能改變蛋白功能改變細細 胞效應胞效應性狀改變性狀改變 前言前言 人體疾病是細胞病變的綜合反映，而細胞人體疾病是細胞病變的綜合反映，而細胞 病變則是細胞在致病因素的作用下，組成細胞病變則是細胞在致病因素的作用下，組成細胞 的若干分子相互作用的結(jié)果。生物因素、理化的若干分子相互作用的結(jié)果。生物因素、理化 因素和遺傳因素都可能通過各種途徑影響到細因素和遺傳因素都可能通過各種途徑影響到細

2、 胞內(nèi)的成分，從而導致細胞病變。胞內(nèi)的成分，從而導致細胞病變。 基因突變引起蛋白功能改變基因突變引起蛋白功能改變 n突變影響活性蛋白的生物合成突變影響活性蛋白的生物合成 n突變改變了蛋白質(zhì)的功能效應突變改變了蛋白質(zhì)的功能效應 n突變蛋白的細胞定位與病變位置的關系突變蛋白的細胞定位與病變位置的關系 n蛋白質(zhì)的分子異常與臨床表現(xiàn)的關系蛋白質(zhì)的分子異常與臨床表現(xiàn)的關系 一、突變蛋白一、突變蛋白 n原發(fā)性損害原發(fā)性損害(primary abnormalities) 突變改變了蛋白質(zhì)的一級結(jié)構(gòu)突變改變了蛋白質(zhì)的一級結(jié)構(gòu) n繼發(fā)性損害繼發(fā)性損害(secondary abnormalities) 突變干擾多

3、肽鏈的合成過程突變干擾多肽鏈的合成過程 突變蛋白突變蛋白 突變與疾病的關系突變與疾病的關系 突變涉及的突變涉及的 步驟步驟 原發(fā)損害原發(fā)損害病例病例繼發(fā)性損害繼發(fā)性損害病例病例 核苷酸序列轉(zhuǎn)錄、RNA剪切地中海貧血、HPFH轉(zhuǎn)錄的調(diào)節(jié)急性間隙性卟啉癥 mRNA翻譯地中海貧血翻譯的調(diào)節(jié)急性間隙性卟啉癥 多肽多肽鏈折疊LDL受體突變2型翻譯后修飾Ehlers-Danlos綜合征 三維空間構(gòu)象亞單位聚合、 細胞定位 膠原形成缺陷亞單位聚合和亞細 胞定位的調(diào)節(jié) Zellweger綜合征、I細 胞病 生物學功能蛋白質(zhì)降解Tay-Sachs病蛋白質(zhì)降解的調(diào)節(jié)未知 影響影響mRNA和蛋白質(zhì)合成的突變和蛋白質(zhì)

4、合成的突變 n影響影響mRNA和蛋白質(zhì)合成的原發(fā)缺陷和蛋白質(zhì)合成的原發(fā)缺陷 例如：例如：-珠蛋白生成障礙性貧血珠蛋白生成障礙性貧血 點突變導致轉(zhuǎn)錄受阻點突變導致轉(zhuǎn)錄受阻 -珠蛋白生成減少珠蛋白生成減少 n影響影響mRNA和蛋白質(zhì)合成速率的繼發(fā)缺陷和蛋白質(zhì)合成速率的繼發(fā)缺陷 例如：急性間隙性卟啉癥例如：急性間隙性卟啉癥 血紅素的合成與急性卟啉癥的發(fā)生血紅素的合成與急性卟啉癥的發(fā)生 例如：急性間隙性卟啉癥例如：急性間隙性卟啉癥 缺乏缺乏PBG脫氨酶使細胞內(nèi)脫氨酶使細胞內(nèi)ALA、膽色素原不能轉(zhuǎn)、膽色素原不能轉(zhuǎn) 化為血紅素，血紅素含量下降；而血紅素的下降則調(diào)化為血紅素，血紅素含量下降；而血紅素的下降則

5、調(diào) 節(jié)著節(jié)著ALA合成酶表達的增加合成酶表達的增加ALA和膽色素原更嚴重的和膽色素原更嚴重的 積聚，導致疾病。積聚，導致疾病。 急性間隙性卟啉癥急性間隙性卟啉癥 （青春期以后出現(xiàn)神經(jīng) 系統(tǒng)癥狀） 急性間隙性卟啉癥患者急性間隙性卟啉癥患者 患有急性間隙性卟啉患有急性間隙性卟啉 癥的英王喬治癥的英王喬治 影響蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的突變影響蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的突變 n改變蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的原發(fā)性突變改變蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的原發(fā)性突變 例如：例如：Huntington 舞蹈病舞蹈病 例如：例如：Huntington 舞蹈病舞蹈病 n影響蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的繼發(fā)性因素影響蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的繼發(fā)性因素- -翻譯后修飾缺陷翻譯后修飾缺陷 例如：例如：E

6、hlers-Danlos綜合征綜合征型型 賴氨酸羥化酶缺陷所致，膠原分子上的賴氨酸不能賴氨酸羥化酶缺陷所致，膠原分子上的賴氨酸不能 被羥化，使膠原分子間的連結(jié)發(fā)生障礙，而不能適應于被羥化，使膠原分子間的連結(jié)發(fā)生障礙，而不能適應于 組織細胞內(nèi)膠原網(wǎng)絡結(jié)構(gòu)的形成，最終而導致結(jié)締組織組織細胞內(nèi)膠原網(wǎng)絡結(jié)構(gòu)的形成，最終而導致結(jié)締組織 的結(jié)構(gòu)改變和功能紊亂。的結(jié)構(gòu)改變和功能紊亂。 Ehlers-Danlos綜合征綜合征 影響蛋白質(zhì)的亞細胞定位的因素影響蛋白質(zhì)的亞細胞定位的因素 n影響蛋白質(zhì)細胞轉(zhuǎn)運的原發(fā)缺陷影響蛋白質(zhì)細胞轉(zhuǎn)運的原發(fā)缺陷 例如：甲基丙二氨酸尿癥甲基丙二氨酸尿癥 甲基丙二酰輔酶甲基丙二酰輔酶

7、A羧基變位酶基因突變，羧基變位酶基因突變， 使其不能進入線粒體。線粒體內(nèi)的甲基丙酰使其不能進入線粒體。線粒體內(nèi)的甲基丙酰 CoA因此不能轉(zhuǎn)變?yōu)殓牾Ｒ虼瞬荒苻D(zhuǎn)變?yōu)殓牾oA，在線粒體內(nèi)，在線粒體內(nèi) 堆積而發(fā)病。堆積而發(fā)病。 n 影響蛋白質(zhì)細胞內(nèi)轉(zhuǎn)運的繼發(fā)因素影響蛋白質(zhì)細胞內(nèi)轉(zhuǎn)運的繼發(fā)因素 例如：例如：I-細胞病細胞病 溶酶體內(nèi)的酸性水解酶的轉(zhuǎn)運受阻，甘露糖溶酶體內(nèi)的酸性水解酶的轉(zhuǎn)運受阻，甘露糖 轉(zhuǎn)變?yōu)檗D(zhuǎn)變?yōu)镸-6-P的酶缺陷，致酸性水解酶不能進的酶缺陷，致酸性水解酶不能進 入溶酶體而堆積于細胞質(zhì)中并釋放到體液中。入溶酶體而堆積于細胞質(zhì)中并釋放到體液中。 I-細胞病細胞病 患者具有多種臨床效應

8、，患者具有多種臨床效應， 包括骨骼異常、嚴重包括骨骼異常、嚴重 的生長遲緩和智力低下等。的生長遲緩和智力低下等。 影響蛋白質(zhì)與其它因子結(jié)合的突變影響蛋白質(zhì)與其它因子結(jié)合的突變 n影響亞單位組裝成多聚體相互集積的原發(fā)突變影響亞單位組裝成多聚體相互集積的原發(fā)突變 例如：成骨不全癥例如：成骨不全癥 蛋白亞單位親和力減低，如蛋白亞單位親和力減低，如型膠原組裝型膠原組裝 異常致使骨發(fā)育不良。異常致使骨發(fā)育不良。 n由于不能形成多聚體蛋白而引起繼發(fā)性功能缺陷由于不能形成多聚體蛋白而引起繼發(fā)性功能缺陷 例如：例如：Zellweger綜合征綜合征 （腦（腦- -肝肝- -腎綜合癥）腎綜合癥） 孿生兄弟中一為孿

9、生兄弟中一為Zellweger Zellweger綜合 綜合 征患者（右），一正常征患者（右），一正常。 影響輔基或輔助因子與蛋白質(zhì)結(jié)合、去除的突變影響輔基或輔助因子與蛋白質(zhì)結(jié)合、去除的突變 n影響輔助因子與蛋白質(zhì)結(jié)合的原發(fā)突變影響輔助因子與蛋白質(zhì)結(jié)合的原發(fā)突變 例如：同型胱氨酸尿癥例如：同型胱氨酸尿癥 本病的分子缺陷是由于基因缺陷而致胱硫本病的分子缺陷是由于基因缺陷而致胱硫 醚合成酶與輔助因子磷酸吡哆醛的結(jié)合障礙而醚合成酶與輔助因子磷酸吡哆醛的結(jié)合障礙而 失去活性。大劑量的吡哆醛失去活性。大劑量的吡哆醛(維生素維生素B6)具有一具有一 定的治療作用定的治療作用 結(jié)構(gòu)基因的突變降低了突變蛋白的

10、穩(wěn)定性結(jié)構(gòu)基因的突變降低了突變蛋白的穩(wěn)定性 n 許多結(jié)構(gòu)基因的突變者導致由其所編碼的蛋許多結(jié)構(gòu)基因的突變者導致由其所編碼的蛋 白穩(wěn)定性降低，而導致遺傳病的發(fā)生。白穩(wěn)定性降低，而導致遺傳病的發(fā)生。 二、突變對蛋白質(zhì)功能產(chǎn)生了多種不同的效應二、突變對蛋白質(zhì)功能產(chǎn)生了多種不同的效應 n功能丟失的突變功能丟失的突變 n功能加強的突變功能加強的突變 n新特性的突變新特性的突變 Von willebrandVon willebrand 病，病，vWFvWF與與 血小板結(jié)合的功能加強，不血小板結(jié)合的功能加強，不 易從血小板上分離，患者損易從血小板上分離，患者損 傷時，帶有傷時，帶有vWFvWF的血小板的的血

11、小板的 凝血作用減弱。凝血作用減弱。 突變對蛋白功能的效應突變對蛋白功能的效應 三、突變蛋白的細胞定位與病理生理發(fā)三、突變蛋白的細胞定位與病理生理發(fā) 生部位生部位 n組織特異性蛋白組織特異性蛋白（tissue-specific protein）突變突變 一般情況下，組織特異性蛋白的突變所引 起的病理生理改變常局限于原發(fā)的特定的組織 內(nèi)部。 n持家蛋白的突變持家蛋白的突變 持家蛋白突變所引起的臨床效應通常局限 在一個或幾個持家蛋白起特殊作用的組織中。 四、突變蛋白質(zhì)分子病理學與相應疾病的臨四、突變蛋白質(zhì)分子病理學與相應疾病的臨 床表型之間的關系床表型之間的關系 n同一基因的不同突變產(chǎn)生不同的臨床

12、表型同一基因的不同突變產(chǎn)生不同的臨床表型 同一單基因（基因座）的不同突變產(chǎn)生極其 不同的臨床表型意味著遺傳異質(zhì)性（等位基因異 質(zhì)性）與臨床異質(zhì)性之間存在著因果聯(lián)系。 n突變所引起的結(jié)果有時尚無法預測突變所引起的結(jié)果有時尚無法預測 目前在很多情況下，尚不能估計或推測某一 突變應該或不應該引起這樣或那樣的生化或臨床 表型。 基因突變引起性狀改變的機制基因突變引起性狀改變的機制 n先天性代謝病（遺傳性酶?。┫忍煨源x?。ㄟz傳性酶?。?n分子病分子病 一、基因突變可引起酶分子的缺陷一、基因突變可引起酶分子的缺陷 n結(jié)構(gòu)基因突變引起的酶結(jié)構(gòu)改變結(jié)構(gòu)基因突變引起的酶結(jié)構(gòu)改變 酶完全失去活性；酶具一定程度的

13、活性，但 穩(wěn)定性降低，容易被迅速裂解而失去活性；酶 與底物的親和力降低。復合酶的酶蛋白分子與 輔助因子的親和力下降。 n調(diào)節(jié)基因突變引起酶合成速度下降調(diào)節(jié)基因突變引起酶合成速度下降 二、酶缺陷通過引起代謝缺陷而使機體致病二、酶缺陷通過引起代謝缺陷而使機體致病 酶的生成和體內(nèi)酶促反應酶的生成和體內(nèi)酶促反應 n膜轉(zhuǎn)運酶的缺陷膜轉(zhuǎn)運酶的缺陷 例如：色氨酸加氧酶缺乏癥例如：色氨酸加氧酶缺乏癥 患者腸粘膜細胞上缺乏色氨酸的轉(zhuǎn)運酶（色氨酸加氧 酶），因而色氨酸不能被吸收。 色氨酸是細胞內(nèi)合成煙酰胺、5-羥色胺等的原材料，色 氨酸的缺乏導致煙酰胺和5-羥色胺不能生成，從而使整個 機體的代謝過程發(fā)生紊亂。 臨

14、床上主要表現(xiàn)為：反復發(fā)作的小腦運動失調(diào)、皮膚 粗糙和色素沉著或表皮破潰等。 色氨酸代謝示意圖色氨酸代謝示意圖 n 酶缺陷導致中間產(chǎn)物或底物的堆積酶缺陷導致中間產(chǎn)物或底物的堆積 例如：半乳糖血癥例如：半乳糖血癥 體內(nèi)半乳糖代謝途徑體內(nèi)半乳糖代謝途徑 n次要代謝途徑的開放，有可能引起某些副產(chǎn)物次要代謝途徑的開放，有可能引起某些副產(chǎn)物 的推積的推積 例如：苯丙酮尿癥例如：苯丙酮尿癥 n酶缺陷使代謝終產(chǎn)物減少或缺乏酶缺陷使代謝終產(chǎn)物減少或缺乏 例如：白化病例如：白化病 苯丙氨酸與酪氨酸代謝苯丙氨酸與酪氨酸代謝 1 1 苯丙酮尿癥苯丙酮尿癥 2 2 尿黑酸尿癥尿黑酸尿癥 3 3 白化病白化病 n酶缺陷導

15、致反饋抑制減弱酶缺陷導致反饋抑制減弱 腎上腺皮質(zhì)激素的合成腎上腺皮質(zhì)激素的合成 21-羥化酶的缺陷，使孕酮和17-羥孕酮不能 轉(zhuǎn)化為醛固酮和可的松等鹽皮質(zhì)激素與糖皮質(zhì)激 素，卻形成大量的雄烯二酮和睪酮。由于血中皮 質(zhì)激素的缺乏，可負反饋性地促使垂體分泌過量 的促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)，使腎上腺皮質(zhì)增生。 結(jié)果并不能增加皮質(zhì)激素的合成，而繼續(xù)使睪酮 等性激素大量合成 。 n例如：先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥例如：先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥 男嬰患者剛出生時，外生殖器正?；蛏源螅袐牖颊邉偝錾鷷r，外生殖器正?；蛏源?， 但不久之后，即體重迅速增長，出現(xiàn)陰毛、腋但不久之后，即體重迅速增長，出現(xiàn)陰毛、腋 毛（但睪丸不發(fā)育）等一系列假性早熟現(xiàn)象。毛（但睪丸不發(fā)育）等一系列假性早熟現(xiàn)象。 女嬰患者剛出生時就表現(xiàn)出外生殖器異常，陰女嬰患者剛出生時就表現(xiàn)出外生殖器異常，陰 蒂肥大，大陰唇發(fā)育，隨著年齡的增長逐漸男蒂肥大，大陰唇發(fā)育，隨著年齡的增長逐漸男 性化，性化，3歲以后就可出現(xiàn)陰毛等假性畸形現(xiàn)象。歲以后就可出現(xiàn)陰毛等假性畸形現(xiàn)象。 n