中藥制劑生產(chǎn)過程中的質(zhì)量控制幻燈片

1、 目的：目的：確保持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出適用于預(yù)定用途、符合注冊 批準(zhǔn)或規(guī)定要求和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的藥品，并最大限度減少藥品 生產(chǎn)過程中污染、交叉污染以及混紊、差錯的風(fēng)險，避免 讓患者承受安全、療效和質(zhì)量風(fēng)險。 對質(zhì)量管理特別注重： 將其放置于整個規(guī)范首要章節(jié)； 質(zhì)量管理包括內(nèi)容更廣義：質(zhì)量保證、GMP、質(zhì)量控制、 質(zhì)量風(fēng)險管理； 質(zhì)量保證以“為確保產(chǎn)品符合預(yù)定用途所需質(zhì)量要求的有 組織、有計劃的全部活動總和。” GMP是質(zhì)量保證的一部份，質(zhì)量控制是GMP的一部份； 溶入質(zhì)量風(fēng)險管理，它涵蓋藥品的整個生命周期。 第一章第一章 范圍范圍 第一條 本附錄適用于中藥材前處理、中藥提取和中藥制劑的生產(chǎn)、質(zhì) 量控制、

2、儲存和運(yùn)輸。 第二章第二章 原則原則 第二條 中藥制劑的質(zhì)量與中藥材的質(zhì)量、中藥材前處理和中藥提取工 藝密切相關(guān)，應(yīng)對中藥材的質(zhì)量以及中藥材前處理、中藥提取工 藝嚴(yán)格控制，防止在中藥材前處理、中藥提取和儲存過程中的微 生物污染和變質(zhì)。(中藥水提物要特別防酸敗變質(zhì),要定儲存有效 期) 第三條 廠房應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)工藝要求采取密閉、通風(fēng)、排風(fēng)、除塵、除濕、 空氣凈化等措施。 第四條 中藥材來源應(yīng)相對穩(wěn)定。中藥注射劑生產(chǎn)所用中藥材的產(chǎn)地應(yīng) 與注冊申報資料中的產(chǎn)地一致，并符合中藥材GAP要求。 第五條 中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)在法定標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上可適當(dāng)增加新的檢驗項 目，以確保產(chǎn)品質(zhì)量的控制。(內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),特別是中

3、藥提取物 委托生產(chǎn)的要特別強(qiáng)調(diào),以確保產(chǎn)品療效如浸出物及標(biāo)識成份定 量.） 第三章第三章 機(jī)構(gòu)與人員機(jī)構(gòu)與人員 第六條 企業(yè)的質(zhì)量管理部門應(yīng)有專人負(fù)責(zé)中藥材的質(zhì)量管理(老版沒 有)。 第七條 專職負(fù)責(zé)中藥材質(zhì)量管理的人員應(yīng)至少具備以下條件： 1) 具有中藥學(xué)、生藥學(xué)或相關(guān)專業(yè)大專以上學(xué)歷，并至少有三年從 事中藥生產(chǎn)、質(zhì)量管理的實際工作經(jīng)驗，或?qū)Ｂ殢氖轮兴幉蔫b別 工作八年以上的實際工作經(jīng)驗： 2) 具備鑒別中藥材真?zhèn)蝺?yōu)劣的能力； 3) 具備中藥材質(zhì)量控制的實際能力； 4) 根據(jù)所生產(chǎn)品種的需要，熟悉相關(guān)毒性中藥材的管理與處理要求。 第八條 專職負(fù)責(zé)中藥材質(zhì)量管理的人員主要從事以下工作： 1) 中

4、藥材的取樣； 2) 中藥材的鑒別、質(zhì)量評價，提出中藥材是否放行的意見； 3) 培訓(xùn)中藥材處理操怍人員，包括毒性中藥材處理操作人員： 4) 中藥材標(biāo)本的收集、制作和管理； 5) 監(jiān)督投料。 第四章第四章 廠房設(shè)施廠房設(shè)施 第九條 中藥材的取樣、篩選、稱重、粉碎、混合等易產(chǎn)生粉塵的操作， 應(yīng)采取有效措施以控制粉塵擴(kuò)散，避免污染和交叉污染，如安裝 捕塵設(shè)備、排風(fēng)設(shè)施或設(shè)置專用廠房(操作間)等。 第十條 中藥材前處理的廠房內(nèi)應(yīng)設(shè)揀選工作臺，工作臺表面應(yīng)平整、 易清潔，不產(chǎn)生脫落物。 第十一條 中藥材的提取、濃縮等廠房應(yīng)與其生產(chǎn)工藝要求相適應(yīng)，有 良好的排風(fēng)、水蒸汽控制及防止污染和交叉污染等設(shè)施。(除濕

5、口位置) 第十二條 中藥提取的收膏應(yīng)有專用設(shè)施以防止污染，其收膏開口部位開口部位 的環(huán)境控制應(yīng)與其相應(yīng)制劑的配制崗位的潔凈度級別相適應(yīng)。 第十三條 中藥提取后的廢渣暫存、處理應(yīng)有專用設(shè)施。 第十四條 直接入藥的中藥材、浸膏的配料、粉碎、混合、過篩等操作， 其潔凈級別應(yīng)與其相應(yīng)制劑的配制崗位的潔凈度級別相適應(yīng)。 (強(qiáng)調(diào)是在滅菌后的相應(yīng)工序,根據(jù)各自的實際情況設(shè)置.) 第十五條 有無菌要求的中藥制劑，其最后精制工序應(yīng)至少在C級潔凈 區(qū)內(nèi)完成。 第十六條 非創(chuàng)傷面外用中藥制劑及其他特殊的中藥制劑可在非潔凈廠 房內(nèi)生產(chǎn)，但必須進(jìn)行有效的控制與管理。 第十七條 中藥標(biāo)本室應(yīng)與生產(chǎn)區(qū)分開。 第五章第五章

6、物料物料 第十八條 應(yīng)按批號管理的方法，對每次所接收的中藥材來貨按產(chǎn)地、 采收時間、采集部位、藥材等級、藥材外形(如全株或切斷)、包 裝形式等分類，分別編制批號并管理。 第十九條 應(yīng)設(shè)置原藥材庫和凈藥材庫分別儲存各類中藥材：易揮發(fā)、 生蟲、霉變、泛油的中藥材應(yīng)按陰涼條件儲存：儲存鮮活中藥材 應(yīng)有低溫或冷藏設(shè)施。(注意區(qū)分中藥材凈藥材中藥飲片) 第二十條 毒性藥材和易串味的中藥材應(yīng)分別設(shè)置專庫(柜)單獨存放 第二十一條 貯存的中藥材應(yīng)定期養(yǎng)護(hù)管理，倉庫應(yīng)保持空氣流通，應(yīng) 配置相應(yīng)的設(shè)施或采取安全有效的養(yǎng)護(hù)方法，防止昆蟲、鳥類或 嚙齒類動物等進(jìn)入，防止任何動物隨中藥材帶入倉儲區(qū)而造成污 染和交叉污

7、染。 第二十二條 倉庫內(nèi)應(yīng)配備適當(dāng)?shù)脑O(shè)施，同時應(yīng)采取有效措施，保證中 藥材、中藥提取物和中藥制劑的儲存符合其濕度、溫度或照度的 特殊要求，并進(jìn)行實時監(jiān)控。 第二十三條 在運(yùn)輸過程中，應(yīng)采取有效可靠的措施，防止中藥材、中 藥提取物和中藥制劑的質(zhì)量改變。 第二十四條 購入的中藥材、中藥提取物的外包裝上應(yīng)標(biāo)明品名、產(chǎn)地、 采收(加工)時間、加工企業(yè)名稱、規(guī)格、批號等，并有合格證。 (必須企業(yè)自設(shè)質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn),提取物進(jìn)購廠家要規(guī)范.) 文件管理文件管理 第二十五條 應(yīng)制定能有效控制產(chǎn)品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝規(guī)程和其他標(biāo)準(zhǔn)文 件：(對文件記錄內(nèi)容設(shè)置進(jìn)行明確) 1) 制訂中藥材養(yǎng)護(hù)制度，并分類制訂養(yǎng)護(hù)操作規(guī)程：

8、 2) 制訂每種中藥材前處理、中藥提取、中藥制劑的生產(chǎn)工藝和工序操 作規(guī)程，各關(guān)鍵工序的技術(shù)參數(shù)必須明確，如：標(biāo)準(zhǔn)投料量、提 取、濃縮、精制、干燥、過篩、混和、儲存等要求，并明確相應(yīng) 的儲存條件及時限： 3) 根據(jù)中藥材質(zhì)量、投料量等因素，制訂和執(zhí)行每種中藥提取物的 收率限度：(不同產(chǎn)地采收加工方法對其影響很大,如益母草茵陳) 4) 制訂每種經(jīng)過前處理后的中藥材、中藥提取物、中藥制劑的質(zhì)量標(biāo) 準(zhǔn)和檢驗方法。必要時還應(yīng)制定中藥制劑中間產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和 檢驗方法。（生產(chǎn)過程質(zhì)量控制,如性狀浸出物標(biāo)示成分定量定 性等） 第二十六條 應(yīng)對從中藥材的前處理到中藥提取物整個生產(chǎn)過程中的生 產(chǎn)管理、生產(chǎn)衛(wèi)生

9、管理以及質(zhì)量管理情況進(jìn)行記錄。 1) 當(dāng)幾個批號的中藥材混合投料時，應(yīng)記錄本次投料所用每批中藥材 的批號和數(shù)量。 2) 中藥提取物生產(chǎn)各工序操作記錄應(yīng)包括提取、濃縮、收膏、 精制 (純化)等： 確認(rèn)所投中藥材品種、批號及投料量的記錄； 貴細(xì)藥材、毒性藥材毒性藥材應(yīng)由專職負(fù)責(zé)中藥材質(zhì)量管理的人員監(jiān) 督投料，并記錄；(馬錢子的投料量,量大使人抽痙) 設(shè)備編號、相關(guān)溶媒、浸泡時間、升溫時間、提取溫度、提取 時間、溶媒回收等記錄： 濃縮工藝、濃縮設(shè)備編號、濃縮溫度、干燥時間、干燥浸膏提 取量記錄： 精制工藝、設(shè)備型號、溶劑使用情況、中藥提取物收率等記錄。 其他工序的操作記錄。 第七章第七章 生產(chǎn)管理生

10、產(chǎn)管理 第二十七條 中藥材使用前須按規(guī)定進(jìn)行揀選、整理、剪切、洗滌、浸 潤或其它炮制加工，未經(jīng)處理的中藥材不得直接用于提取加工。 （去除非藥用部位，使投料劑量準(zhǔn)確） 第二十八條 鮮用中藥材采摘后應(yīng)在規(guī)定的時限內(nèi)投料。（如魚腥草） 第二十九條 在生產(chǎn)過程中應(yīng)采取以下措施防止微生物污染： 中藥材不得直接接觸地面：（強(qiáng)調(diào)凈藥材不得直接接觸地面） 應(yīng)使用流動水洗滌揀選后的中藥材，用過的水不得用于洗滌其 他藥材，不同的中藥材不得同時在同一容器中洗滌； 處理后的中藥材不得露天干燥。 第三十條 提取、濃縮設(shè)備宜密閉或加蓋，使用敞口設(shè)備或打開設(shè)備操 作時，應(yīng)有避免污染的措施。 第三十一條 毒性藥材的操作應(yīng)有防

11、止污染和交叉污染的措施 第三十二條 中藥材洗滌、浸潤、提取用工藝用水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不得低于 飲用水標(biāo)準(zhǔn)，無菌中藥制劑的提取用工藝用水應(yīng)采用純化水。 第三十三條 應(yīng)有經(jīng)批準(zhǔn)的回收溶媒的方法，回收后溶媒的再使用不得 對產(chǎn)品造成交叉污染，不得對產(chǎn)品的質(zhì)量和安全性有不利影響。 （不同品種的溶媒回收后不得混用，物特別是毒性藥材） 第八章第八章 質(zhì)量管理質(zhì)量管理 第三十四條 中藥材的質(zhì)量應(yīng)符合國家藥品標(biāo)準(zhǔn)及省(自治區(qū)、直轄市) 炮制規(guī)范的標(biāo)準(zhǔn)，并在現(xiàn)有技術(shù)條件下，根據(jù)對中藥制劑質(zhì)量的 影響程度，在相關(guān)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中增加必要的質(zhì)量控制項目。如中 藥提取過程中使用有機(jī)溶劑的，應(yīng)在中藥提取物和中藥制劑的質(zhì) 量標(biāo)準(zhǔn)中增

12、加殘留溶劑限度（特別是一些酸、堿溶媒提取物如金 銀花提取物）。 第三十五條 中藥材的質(zhì)量控制項目應(yīng)至少包括： 鑒別： 中藥材中所含有關(guān)成分的定性、定量指標(biāo)： 已粉碎生藥的粒度檢查； 直接入藥的中藥材粉末還應(yīng)包括入藥前的微生物限度檢查： 外購的中藥飲片應(yīng)增加相應(yīng)原藥材的檢驗項目； 其他必要的檢驗項目。 第三十六條 中藥制劑成品的質(zhì)量控制項目應(yīng)包含以下各項： 根據(jù)管理可能，進(jìn)行有關(guān)成分的定性、定量試驗； 微生物試驗； 理化試驗； 其它必要的檢驗項目。 第三十七條 應(yīng)對回收溶媒制訂與其預(yù)定用途相適應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 第三十八條 應(yīng)建立企業(yè)生產(chǎn)所用中藥材的標(biāo)本，如原植(動、礦)物、 中藥材使用部位、處理后

13、藥材、經(jīng)批準(zhǔn)的替代品、偽品等標(biāo)本。 第三十九條 對使用的每種中藥材應(yīng)根據(jù)其特性和儲存條件制訂儲存期 限，定期復(fù)檢。 第四十條 應(yīng)根據(jù)中藥的特性和包裝容器，對中藥材、中間產(chǎn)品進(jìn)行穩(wěn) 定性考察以確定儲存條件和儲存期限等。 第四十一條 每批中藥材應(yīng)留樣，留樣量應(yīng)至少能滿足鑒別的需要，并 保存至相應(yīng)制劑有效期后一年。 第四十二條 保存各項為保證貯存的中藥材質(zhì)量的操作記錄。 第九章第九章 委托生產(chǎn)委托生產(chǎn) 第四十三條 中藥材前處理的委托生產(chǎn)應(yīng)注意以下事項： 委托人應(yīng)負(fù)責(zé)在委托前對中藥材的來源和質(zhì)量進(jìn)行確認(rèn)； 制定委托生產(chǎn)產(chǎn)品質(zhì)量交接的檢驗標(biāo)準(zhǔn)，委托人應(yīng)進(jìn)行檢驗： 交接委托生產(chǎn)產(chǎn)品時，先查閱中藥材檢測報告

14、書，確認(rèn)中藥材 的質(zhì)量。 第四十四條 中藥提取的委托應(yīng)注意以下事項，并在委托生產(chǎn)協(xié)議中確 認(rèn)：（明確相關(guān)內(nèi)容） 1) 所使用中藥材的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（如標(biāo)示成份在不同植物都含有如黃 酮類，必須明確中藥材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及相應(yīng)的入藥部位（三七及剪 口）； 2) 中藥提取物的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)； 3) 中藥提取物的收率范圍： 4) 中藥提取物的包裝容器、儲存條件、儲存期限； 5) 中藥提取物的運(yùn)輸： 中藥提取物運(yùn)輸包裝容器的材質(zhì)、規(guī)格； 防止運(yùn)輸中質(zhì)量改變的措施。 6) 中藥提取物交接的確認(rèn)事項： 每批提取物的交接記錄； 受托人應(yīng)向委托人提供每批中藥提取物的生產(chǎn)記錄。 新版GMP基本要求和附錄5在修訂過程中都參照了國際GM

15、P標(biāo)準(zhǔn)， 增加了諸如質(zhì)量風(fēng)險管理、供應(yīng)商的審計和批準(zhǔn)、變更控制、偏差處 理等章節(jié)，以期強(qiáng)化國內(nèi)企業(yè)對于相關(guān)環(huán)節(jié)的控制和管理。引入或明 確了一些概念，這些概念有的在藥品生產(chǎn)企業(yè)已得到推行，有的正在 我國一些省份試行。 (1)產(chǎn)品放行責(zé)任人(Qualified Person) 新版GMP明確規(guī)定了產(chǎn)品放行責(zé)任人的資質(zhì)、職責(zé)及獨立性，大大強(qiáng) 化了產(chǎn)品放行的要求，增強(qiáng)了質(zhì)量管理人員的法律地位，使質(zhì)量管理 人員獨立履行職責(zé)有了法律保證。 (2)質(zhì)量風(fēng)險管理 新版GMP提出了質(zhì)量風(fēng)險管理的基本要求，明確企業(yè)必須對藥品整個 生命周期，根據(jù)科學(xué)知識及經(jīng)驗對質(zhì)量風(fēng)險進(jìn)行評估，并最終與保護(hù) 患者的目標(biāo)相關(guān)聯(lián)。質(zhì)量

16、風(fēng)險管理過程中，企業(yè)努力的程度、形式和 文件應(yīng)與風(fēng)險的級別相適應(yīng)。 (3)設(shè)計確認(rèn) 在新版中予以了明確和強(qiáng)化。在前一時期GMP實施過程中，藥品生產(chǎn) 企業(yè)對于廠房的新建或改造、設(shè)備的選型缺乏充分論證，從而造成或 大或小的投資損失。在總結(jié)以往教訓(xùn)的基礎(chǔ)上，對“設(shè)計確認(rèn)”做出 更具體明確的規(guī)定，要求企業(yè)必須明確自己的需求，并對廠房或設(shè)備 的設(shè)計是否符合需求、符合GMP的要求予以確認(rèn)，避免盲目性，增加 科學(xué)性。 (4)變更控制 老版GMP沒有變更控制的要求，改變處方和生產(chǎn)工藝、改變原輔料和 與藥品直接接觸的包裝材料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和來源、改變生產(chǎn)廠房、設(shè)施和 設(shè)備而沒有追述的情況在企業(yè)中普遍存在。 新版GMP

17、在“質(zhì)量管理”一章中專門增加了變更控制一節(jié)，對變更提 出了分類管理的要求。這些管理要求的增加，為制止企業(yè)的隨意行為 提供了管理方法，與最近藥品注冊管理中提出的變更控制要求相協(xié)同， 有助于藥品生產(chǎn)監(jiān)管與藥品注冊管理共同形成監(jiān)管合力。 (5)偏差處理 新版GMP在質(zhì)量控制與質(zhì)量保證一章中增加了偏差處理一節(jié)，參 照ICH的Q7、美國FDA的GMP中相關(guān)要求，明確了偏差的定義，規(guī) 定了偏差分類管理的要求，為制定企業(yè)不認(rèn)真嚴(yán)格制定文件規(guī)定的隨 意行為提供了一個有效管理方法。 (6)糾正和預(yù)防措施(CAPA) 新版GMP在質(zhì)量控制與質(zhì)量保證一章中增加了CAPA的要求，要求企 業(yè)建立糾正和預(yù)防措施系統(tǒng)，對投

18、訴、產(chǎn)品缺陷、召回、偏差、自檢 或外部檢查結(jié)果、工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)測趨勢等進(jìn)行調(diào)查并采取糾 正和預(yù)防措施。調(diào)查的深度和形式應(yīng)與風(fēng)險的級別相適應(yīng)。 (7)超標(biāo)結(jié)果調(diào)查(OOS) 新版GMP在質(zhì)量控制與質(zhì)量保證一章中增加了OOS調(diào)查的要求，要 求企業(yè)質(zhì)量控制實驗室應(yīng)建立超標(biāo)調(diào)查的書面規(guī)程，對任何超標(biāo)結(jié)果 必須按照書面規(guī)程進(jìn)行完整的調(diào)查，并有相應(yīng)的記錄，進(jìn)一步規(guī)范了 實驗室的操作行為。 (8)供應(yīng)商審計和批準(zhǔn) 新版GMP基本要求單獨設(shè)立相關(guān)章節(jié)，明確了在供應(yīng)商審計和批準(zhǔn)方 面具體的要求，進(jìn)一步規(guī)范了企業(yè)的供應(yīng)商考核體系 (9)產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析 新版GMP基本要求中引入了“產(chǎn)品質(zhì)量回顧審核”的概念，

19、要求企業(yè) 必須每年定期對上一年度生產(chǎn)的每一種或每一類產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量回顧和 分析，詳細(xì)說明所有生產(chǎn)批次的質(zhì)量情況、不合格產(chǎn)品的批次及其調(diào) 查、變更和偏差情況、穩(wěn)定性考察情況、生產(chǎn)廠房、設(shè)施或設(shè)備確認(rèn) 情況等內(nèi)容，這種新方法的引入可以有力地推動企業(yè)必須長期、時時 重視產(chǎn)品質(zhì)量，必須關(guān)注每一種產(chǎn)品的質(zhì)量和變更情況，特別是與注 冊批準(zhǔn)的內(nèi)容或要求不一致的情況，并定期加以匯總和評估，這與實 施GMP的目的，即“確保持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出適用于預(yù)定用途、符合注 冊批準(zhǔn)要求和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的藥品”是一致的。 (10)持續(xù)穩(wěn)定性考察計劃 新版GMP基本要求，引入了持續(xù)穩(wěn)定性考察計劃，旨在推動藥品生產(chǎn) 企業(yè)重視對上市后藥品的

20、質(zhì)量監(jiān)控，以確保藥品在有效期內(nèi)的質(zhì)量。 新要求明確規(guī)定了通常在哪些情況下需要進(jìn)行成品或中間產(chǎn)品的穩(wěn)定 性考察，穩(wěn)定性考察方案需要包含的內(nèi)容，如何根據(jù)穩(wěn)定性考察結(jié)果 分析和評估產(chǎn)品質(zhì)量變化趨勢，并對已上市產(chǎn)品采取相應(yīng)的措施。這 是強(qiáng)化藥品上市后監(jiān)管的方法之一。 通過以上這些新增加或更明確的要求，把企業(yè)是第一責(zé)任人的理念落 到了可操作，可檢查層面，促使藥品生產(chǎn)企業(yè)主動防范藥品生產(chǎn)質(zhì)量 引發(fā)的藥害事件。 一、前言：一、前言： 中藥制劑的生產(chǎn)過程質(zhì)量控制：除處方及工藝設(shè)計等先天因素外，中藥制劑的生產(chǎn)過程質(zhì)量控制：除處方及工藝設(shè)計等先天因素外， 最重要的、最關(guān)鍵的是生產(chǎn)現(xiàn)場的質(zhì)量控制。產(chǎn)品質(zhì)量的形成是在

21、生最重要的、最關(guān)鍵的是生產(chǎn)現(xiàn)場的質(zhì)量控制。產(chǎn)品質(zhì)量的形成是在生 產(chǎn)操作現(xiàn)場形成，即產(chǎn)品的的質(zhì)量是生產(chǎn)出來的，不是檢驗出來的。產(chǎn)操作現(xiàn)場形成，即產(chǎn)品的的質(zhì)量是生產(chǎn)出來的，不是檢驗出來的。 中藥制劑質(zhì)量控制必須強(qiáng)化生產(chǎn)現(xiàn)場管理，依據(jù)生產(chǎn)流程進(jìn)行生中藥制劑質(zhì)量控制必須強(qiáng)化生產(chǎn)現(xiàn)場管理，依據(jù)生產(chǎn)流程進(jìn)行生 產(chǎn)前、生產(chǎn)中、生產(chǎn)后，分階段進(jìn)行全過程控制。產(chǎn)前、生產(chǎn)中、生產(chǎn)后，分階段進(jìn)行全過程控制。 二、中藥制劑生產(chǎn)現(xiàn)場質(zhì)量控制必須作好生產(chǎn)流程管理二、中藥制劑生產(chǎn)現(xiàn)場質(zhì)量控制必須作好生產(chǎn)流程管理 生產(chǎn)流程管理強(qiáng)調(diào)：生產(chǎn)前要作好工前檢查，生產(chǎn)中進(jìn)行嚴(yán)格的生產(chǎn)生產(chǎn)流程管理強(qiáng)調(diào)：生產(chǎn)前要作好工前檢查，生產(chǎn)中進(jìn)行嚴(yán)

22、格的生產(chǎn) 過程控制，生產(chǎn)后要進(jìn)行及時清場，結(jié)轉(zhuǎn)物料，整理相關(guān)記錄并歸檔）。過程控制，生產(chǎn)后要進(jìn)行及時清場，結(jié)轉(zhuǎn)物料，整理相關(guān)記錄并歸檔）。 工前檢查、生產(chǎn)過程控制、工后清場與六要素（人、機(jī)、料、環(huán)、工前檢查、生產(chǎn)過程控制、工后清場與六要素（人、機(jī)、料、環(huán)、 法、信）相結(jié)合的原則：法、信）相結(jié)合的原則： 1、 生產(chǎn)前生產(chǎn)前(生產(chǎn)前的工前準(zhǔn)備及檢查生產(chǎn)前的工前準(zhǔn)備及檢查)（磨刀不誤砍柴功）（磨刀不誤砍柴功） 生產(chǎn)前的準(zhǔn)備主要檢查以下幾項工作: （1）文件檢查（法）文件檢查（法） 標(biāo)準(zhǔn)和記錄標(biāo)準(zhǔn)和記錄： 1、標(biāo)準(zhǔn)：有技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)、管理標(biāo)準(zhǔn)、工作標(biāo)準(zhǔn)。 2、記錄：有生產(chǎn)批記錄、檢驗記錄、中控記錄、現(xiàn)場的狀

23、態(tài)標(biāo)示、 相關(guān)帳、卡、單。 文件檢查要求：文件檢查要求： 1、現(xiàn)場檢查時要注間意以上的標(biāo)準(zhǔn)與記錄均為批準(zhǔn)的現(xiàn)行文件，記 錄準(zhǔn)備齊全。 2、生產(chǎn)現(xiàn)場不得出現(xiàn)與本生產(chǎn)品種批次無關(guān)的文件與記錄， 3、生產(chǎn)現(xiàn)場基礎(chǔ)記錄（設(shè)備運(yùn)行、維護(hù)保養(yǎng)記錄、清場記錄、中控 記錄、環(huán)境溫濕度記錄等）檢查，可獲知相關(guān)的生產(chǎn)場地、設(shè)備、 設(shè)施的信息，特另是設(shè)備、設(shè)施的維護(hù)保養(yǎng)信息，如傳動設(shè)備的 潤滑情況，光、電、氣一體化設(shè)備使用時間等記錄，起到磨刀不 誤砍柴功的作用。從避免生產(chǎn)中造成生產(chǎn)現(xiàn)場的紊亂。 4、批生產(chǎn)指令、批包裝指令清晰，要表明：產(chǎn)品名稱、規(guī)格、批號、 生產(chǎn)批量、生產(chǎn)周期、加工日期，寫明要遵照執(zhí)行的相關(guān)文件。

24、特別注意：特別注意：新品生產(chǎn)要強(qiáng)調(diào)關(guān)鍵質(zhì)量控制點：重點的工序、 重點的量化指標(biāo)、重點的人員（企業(yè)的三A控制法）。 例：蟻靈口服液的生產(chǎn)事前控制： 1、工藝控指標(biāo)：醇提、 50%白酒提、水提原藥材分類及 操作要點，安全注意事項，配液后的過濾、冷藏及靜置要 求。 2、質(zhì)量控制指標(biāo)：中間產(chǎn)品、成品量化指標(biāo)要求，如裝 量、比重、定性定量指標(biāo)等， 3、設(shè)備運(yùn)行控制指標(biāo)：分級過濾方法，口服液體分裝聯(lián) 動設(shè)備同步運(yùn)行參數(shù)指標(biāo)、滅菌的設(shè)備參數(shù)等。 以上這些都必須形成文件，在工藝規(guī)程中進(jìn)行詳細(xì)說明。 （2） 物料檢查（物）物料檢查（物） 所用物料與批生產(chǎn)指令相符，有質(zhì)量部的合格檢驗報告書， 各物料的量，要滿足本

25、批次生產(chǎn)所需的量，強(qiáng)調(diào)“一個都 不能少”。 工前檢查實物。如物料名稱、代號、進(jìn)廠編號、生產(chǎn)批號， 并附有合格證或檢驗報告書（檢驗報告書編號、結(jié)論）， 目測的外觀性狀情況。 要求物料在有效期內(nèi)，保證能“追根溯源”； 要求物料外包裝完好、清潔，并稱量核對； （3）生產(chǎn)現(xiàn)場檢查（環(huán)）生產(chǎn)現(xiàn)場檢查（環(huán)） 生產(chǎn)場所清潔、衛(wèi)生，符合該區(qū)衛(wèi)生要求，有清潔（清場）記錄 或合格證，清場合格證要有效期內(nèi) 生產(chǎn)環(huán)境的溫度、濕度、壓差、換氣次數(shù)等符合要求或有相應(yīng)的 措施。 所有的與藥品接觸的“表面表面”均消毒殺菌處理。 設(shè)備、操作臺、墻壁、天花板等都有一個表面。由于空 氣的濕度，所有表面都有一層含水的薄膜，薄膜由于其

26、靜 電吸引而泡含塵埃、微粒與微生物。因此在生產(chǎn)前必要經(jīng) 有效的消毒殺菌處理。 生產(chǎn)前的處理措施：清理、清洗、消毒殺菌。 生產(chǎn)現(xiàn)場的防塵、捕塵措施是否具備，效果要評價。 塵埃是微生物的交通工具。中藥口服固體制劑產(chǎn)塵大 的工序，如中藥材前處理、粉碎、配料、制劑成型工、分 裝必須要相應(yīng)設(shè)施，如直排風(fēng)機(jī)、相對負(fù)壓、緩沖走廊等。 目的就是為了防止產(chǎn)生污染、交叉污染。 （4）人員檢查（人）人員檢查（人）： 生產(chǎn)操作人員健康檢查符合要求。 目的：避免有傳染病或體表有傷口的人員從事直接接 觸藥品或?qū)λ幤焚|(zhì)量有不利影響的生產(chǎn) 生產(chǎn)操作人員的崗位適應(yīng)性檢查： 是否經(jīng)培訓(xùn)上崗，操作工技術(shù)水平，工作經(jīng)驗，行業(yè) 基本知

27、識層了解（安全教育、微生物知識、所從事崗位相 應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程）。 人員培訓(xùn)要求，安全培訓(xùn)、微生物知識培訓(xùn)，崗位培 訓(xùn)，對所從事的崗位要做到“四懂三會”（四懂：懂設(shè)備 的性能、結(jié)構(gòu)、原理、用途；三會：會操作、會保養(yǎng)、會 排除故障）正確理解要生產(chǎn)的品種生產(chǎn)過程中關(guān)鍵工藝控 制點，質(zhì)量控制指標(biāo)。 （5）機(jī)器設(shè)備、容器、儀器、衡器、量具、模具檢查（機(jī)）機(jī)器設(shè)備、容器、儀器、衡器、量具、模具檢查（機(jī)） 生產(chǎn)所需用的設(shè)備、設(shè)施完好，有合格標(biāo)志，于清潔待用狀態(tài)；生產(chǎn)所需用的設(shè)備、設(shè)施完好，有合格標(biāo)志，于清潔待用狀態(tài)； 容器具符合清潔要求、有清潔合格標(biāo)志，在有效期內(nèi)；容器具符合清潔要求、有清潔合格標(biāo)志，在有

28、效期內(nèi)； 儀器、衡器、量具經(jīng)過計量檢定或校驗，其量程、精度要適合生產(chǎn)要儀器、衡器、量具經(jīng)過計量檢定或校驗，其量程、精度要適合生產(chǎn)要 求。（質(zhì)量是企業(yè)的生命，計量是質(zhì)量的靈魂）求。（質(zhì)量是企業(yè)的生命，計量是質(zhì)量的靈魂） 模具要求與設(shè)備及所產(chǎn)的品種配套，是完好。模具要求與設(shè)備及所產(chǎn)的品種配套，是完好。 生產(chǎn)前必須對設(shè)備要進(jìn)行空載運(yùn)行檢查確認(rèn)，確認(rèn)相應(yīng)的公用介質(zhì)生產(chǎn)前必須對設(shè)備要進(jìn)行空載運(yùn)行檢查確認(rèn)，確認(rèn)相應(yīng)的公用介質(zhì) （水、電、汽、氣）連結(jié)合符規(guī)定。（水、電、汽、氣）連結(jié)合符規(guī)定。 （6）信息溝要求對稱、及時（信）；）信息溝要求對稱、及時（信）； 員工對信息的捕捉要通過培訓(xùn)宣貫來加強(qiáng)員工對信息的捕

29、捉要通過培訓(xùn)宣貫來加強(qiáng) 例如：碳酸鎂與氧化鎂在誤投料后，操作員工的反應(yīng)。專業(yè)知識不強(qiáng)，車?yán)纾禾妓徭V與氧化鎂在誤投料后，操作員工的反應(yīng)。專業(yè)知識不強(qiáng)，車 間宣貫不到位，或處理不當(dāng)會產(chǎn)生不同的后果。平時的培訓(xùn)是為信息溝通能間宣貫不到位，或處理不當(dāng)會產(chǎn)生不同的后果。平時的培訓(xùn)是為信息溝通能 順暢，讓員工知道出現(xiàn)偏差后，要按相關(guān)程序及時反饋，以免事態(tài)進(jìn)一步惡順暢，讓員工知道出現(xiàn)偏差后，要按相關(guān)程序及時反饋，以免事態(tài)進(jìn)一步惡 化?；?。 2、生產(chǎn)操作、生產(chǎn)操作(生產(chǎn)中的過程控制生產(chǎn)中的過程控制)（嚴(yán)、實、細(xì)、恒）（嚴(yán)、實、細(xì)、恒） 遵循：安全、質(zhì)量、進(jìn)度、規(guī)范、成本要求；及時反蝕遵循：安全、質(zhì)量、進(jìn)度、

30、規(guī)范、成本要求；及時反蝕 信息，以現(xiàn)場分析會的形式解決生產(chǎn)過程中發(fā)生偏差。信息，以現(xiàn)場分析會的形式解決生產(chǎn)過程中發(fā)生偏差。 操作員工必須做到以下：操作員工必須做到以下： （1） 計量準(zhǔn)確計量準(zhǔn)確 。稱、配料必須經(jīng)復(fù)核、確認(rèn)。稱、配料必須經(jīng)復(fù)核、確認(rèn)。 稱量、復(fù)核計量要準(zhǔn)確，效價高、用量少的貴細(xì)、毒 性藥材等需雙人復(fù)核、監(jiān)控投料，認(rèn)真填寫記錄并簽名； 本工序是經(jīng)常易出差錯的的工序，是質(zhì)量控制生產(chǎn)現(xiàn) 場的源頭。領(lǐng)錯料，稱錯數(shù)量的質(zhì)量事故在整個行業(yè)時有 發(fā)生。對本崗位的人員技能與責(zé)任心都要作重點要求。 （2） 生產(chǎn)操作要規(guī)范生產(chǎn)操作要規(guī)范 嚴(yán)格執(zhí)行操作規(guī)程，不得擅自改變操作內(nèi)容；切實執(zhí) 行生產(chǎn)操作指

31、令規(guī)程，嚴(yán)防污染、交叉污染和混淆，嚴(yán)糾 不良操作行為及習(xí)慣，嚴(yán)查脫崗、竄崗、溜崗、睡崗； 控制好設(shè)備運(yùn)行參數(shù)、工藝技術(shù)參數(shù)、產(chǎn)品（中間體）質(zhì) 量指標(biāo)、本工序批量的投入產(chǎn)出率，嚴(yán)格分批管理，要有 批概念。 （3）現(xiàn)場要保持整潔、有序：）現(xiàn)場要保持整潔、有序： 防止粉塵的產(chǎn)生與飛揚(yáng)。要求設(shè)備密封性能好，有密 封罩；發(fā)塵設(shè)備局部有圍擋或安裝捕吸塵裝置；采用局部 直排或安裝除塵系統(tǒng)（如粉碎設(shè)備）；產(chǎn)塵操作間對走廊 保持相對負(fù)壓。及時進(jìn)清理地面散落的物料，分類回收和 生產(chǎn)中產(chǎn)生的頭、尾料。操作人員不得作與操作無關(guān)的大 幅度運(yùn)動，上、下物料要輕拿輕放，量力而行。 防止地面產(chǎn)生積水，保持潔具、器具等相對干燥

32、，防止微 生物的滋生。 衛(wèi)生按要求控制（個人衛(wèi)生、環(huán)境衛(wèi)生、工藝衛(wèi)生），不 得裸手不經(jīng)處理直接接觸藥品。 定置管理要到位，應(yīng)根據(jù)各自的實際現(xiàn)狀及工藝布局， 對生產(chǎn)現(xiàn)場中物料、設(shè)備、容器、工具、模具、潔具等劃 定放置區(qū)域，定置擺放，現(xiàn)場忙而不亂，整潔有序。 （4）如實、及時填寫相應(yīng)記錄，各崗位的批記錄必與相應(yīng)）如實、及時填寫相應(yīng)記錄，各崗位的批記錄必與相應(yīng) 的批生產(chǎn)物料同時流轉(zhuǎn)。相應(yīng)的基礎(chǔ)記錄要及時填寫。的批生產(chǎn)物料同時流轉(zhuǎn)。相應(yīng)的基礎(chǔ)記錄要及時填寫。 物料的的狀態(tài)標(biāo)示要清楚，粘貼牢固，寫明物料的品名、物料的的狀態(tài)標(biāo)示要清楚，粘貼牢固，寫明物料的品名、 規(guī)格、批號、生產(chǎn)日期、物料狀態(tài)、產(chǎn)生的工序

33、、操作人。規(guī)格、批號、生產(chǎn)日期、物料狀態(tài)、產(chǎn)生的工序、操作人。 （5）作好崗位中間產(chǎn)品的自檢及記錄，特別是中控記錄，）作好崗位中間產(chǎn)品的自檢及記錄，特別是中控記錄， 如裝量差異、片重等，如裝量差異、片重等， 為車間管理人員、為車間管理人員、QA人員要注意：人員要注意： （1）偏差管理，要隨時糾偏，以防差錯、污染和混淆）偏差管理，要隨時糾偏，以防差錯、污染和混淆 （執(zhí)行（執(zhí)行GMP的目的），是車間管理人員工作的重點。的目的），是車間管理人員工作的重點。 偏差范圍：收率超限、工藝條件變化、設(shè)備異常、質(zhì)量指 標(biāo)有偏差、物料標(biāo)示不符以及生產(chǎn)中一切異常情況； 處理原則：確認(rèn)不影響最終產(chǎn)品質(zhì)量，符合質(zhì)量標(biāo)

34、準(zhǔn)，產(chǎn) 品安全、有效； 處理程序：隔離-當(dāng)事人填偏差通知單調(diào)查研究處 理措施審核批準(zhǔn)實施糾偏監(jiān)督、記錄。 例：板藍(lán)根顆粒制粒生產(chǎn)工序最易出現(xiàn)合格顆粒收率不穩(wěn) 定，顆粒色澤與其板藍(lán)根流浸膏比重，制粒乙醇的濃度有 關(guān)；同時還分裝過程中裝量差異難以控制、夾粉現(xiàn)象等。 （2）中間產(chǎn)品管理）中間產(chǎn)品管理 直接流傳-應(yīng)對中間產(chǎn)品的品名、批號、規(guī)格、數(shù)量、 質(zhì)量、記錄、單據(jù)等進(jìn)行上下工序的驗收與交接（上工序 轉(zhuǎn)到下工序）； 直接流傳發(fā)生在上、下工序連系非常緊密，制粒與整 混工序，因大多系同一組人員生產(chǎn)操作，易發(fā)生的質(zhì)量問 題是沒有明確的數(shù)量交接，容易發(fā)生混批，上下批的頭尾 料很低容易混在起。 中間站流轉(zhuǎn)-多

35、見于分段式生產(chǎn)，中間產(chǎn)品設(shè)有中間 體質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，要進(jìn)行中間體檢驗以控制質(zhì)量，如整混 與壓片，這時中間產(chǎn)品要進(jìn)行暫時入潔凈區(qū)中間站存放。 中間站流轉(zhuǎn)要注意控制儲存區(qū)的環(huán)境與條件，中間產(chǎn) 品狀態(tài)標(biāo)志，出入中間站的手續(xù)、特別是入站前的清潔管 理；中藥水提浸膏制劑，如果入站時包封不嚴(yán)密，物料袋 外表有藥粉，吸潮后容易形成污染源。 （3）物料平衡）物料平衡 物料平衡要求生產(chǎn)過程中，關(guān)鍵工序必須受控，控制在規(guī) 定范圍（經(jīng)濟(jì)與質(zhì)量兩個指標(biāo)要綜合考慮） 每個品種都應(yīng)明確規(guī)定各關(guān)鍵工序的收率標(biāo)準(zhǔn)及質(zhì)量定量 偏差，只有兩個指標(biāo)均在偏差范圍內(nèi)，符合要求方可放行， 否則要進(jìn)行偏差處理，生產(chǎn)糾偏。 中藥制劑大多不注重

36、質(zhì)量定量的偏差分析，只注重經(jīng)中藥制劑大多不注重質(zhì)量定量的偏差分析，只注重經(jīng) 濟(jì)指標(biāo)簡單的投入產(chǎn)出分析，但對含毒性藥材的處方必須濟(jì)指標(biāo)簡單的投入產(chǎn)出分析，但對含毒性藥材的處方必須 在內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)中進(jìn)行規(guī)定。在內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)中進(jìn)行規(guī)定。 中西藥復(fù)方制劑中，西藥原料藥加入量少，如小兒氨中西藥復(fù)方制劑中，西藥原料藥加入量少，如小兒氨 酚黃那敏顆粒的撲爾敏在整個原料處方量只占酚黃那敏顆粒的撲爾敏在整個原料處方量只占0.38%。如。如 果加輔料則不到萬分之不一，如果只作數(shù)量上的物料平衡，果加輔料則不到萬分之不一，如果只作數(shù)量上的物料平衡， 根本就查不出來，這時必要進(jìn)行質(zhì)量平衡分析，整混在線根本就查不出來，這時必要進(jìn)

37、行質(zhì)量平衡分析，整混在線 進(jìn)行不同點位取樣進(jìn)行定量檢測，只有所有取樣點定量檢進(jìn)行不同點位取樣進(jìn)行定量檢測，只有所有取樣點定量檢 驗結(jié)果在規(guī)定的偏差范圍內(nèi)，才能放行進(jìn)入下道工序。驗結(jié)果在規(guī)定的偏差范圍內(nèi)，才能放行進(jìn)入下道工序。 （4）不合格品管理）不合格品管理 生產(chǎn)過程中不合格品來源-挑選時正常剔除，過程監(jiān)控中 部分不合格品，質(zhì)量問題造成的整批不合格品； 嚴(yán)格執(zhí)行不合格物料不投入生產(chǎn)；不合格中間產(chǎn)品不流入 下工序；不合格成品不入庫；不合格品要求及進(jìn)處理。 不合格品管理程序：標(biāo)志隔離報告查明原因處理 申請批準(zhǔn)監(jiān)督處理記錄及防止再發(fā)生措施。 對于不合品必須快刀斬亂麻。管理人員大多從經(jīng)濟(jì)上考慮， 對不

38、合品遲遲不處理，一方面生產(chǎn)現(xiàn)場紊亂容易產(chǎn)生差錯， 另一方面往往是這些不合品形成了污染源。 （5）狀態(tài)標(biāo)志管理）狀態(tài)標(biāo)志管理 要能準(zhǔn)確反應(yīng)出物料、設(shè)備、介質(zhì)、現(xiàn)場的狀態(tài)，并一一 對應(yīng)。 * 狀態(tài)標(biāo)志的名稱應(yīng)確切，確實是該物料（中間產(chǎn)品） 格置時的狀態(tài)； * 狀態(tài)標(biāo)志的內(nèi)容完整，符號相符，粘貼牢固執(zhí)； * 狀態(tài)標(biāo)志應(yīng)在醒目位置，不易混淆。 中藥制劑提取物、粉未等，如果沒有狀態(tài)標(biāo)識，時間 一長，人員發(fā)生變更，根本就無法識別，西藥原料藥大多 是白色顆粒或粉未，在領(lǐng)料、發(fā)料中很易容出差錯。因狀 態(tài)標(biāo)示不清產(chǎn)生經(jīng)濟(jì)損失，發(fā)生的質(zhì)量事故對于每個制藥 企業(yè)不是一新鮮事。 例：風(fēng)寒感冒顆粒與風(fēng)熱感冒顆粒干浸膏紊

39、淆。 （6）批號管理）批號管理 1批號含義 用于識別“批”的一組數(shù)字或字母加數(shù)字。可用來追 溯、審查該批飲片的生產(chǎn)歷史。如：年 + 月 +順序號。如 081022等，流通中可以查流向，出現(xiàn)質(zhì)量問題不良反應(yīng) 時便于及時召回，查原因。 2劃分原則 同一批原料-一個生產(chǎn)批量； 同一連續(xù)生產(chǎn)周期-結(jié)合企業(yè)實際情況，合理確定； 相對均質(zhì) -工藝驗證考核的定性或定量指標(biāo)。 一定數(shù)量-企業(yè)生產(chǎn)規(guī)模確定； 3生產(chǎn)中各工序按批生產(chǎn)，整批推進(jìn)，不得混批； 4 生產(chǎn)中某一產(chǎn)品批次發(fā)生質(zhì)量問題除了要調(diào)查該批生產(chǎn)中某一產(chǎn)品批次發(fā)生質(zhì)量問題除了要調(diào)查該批 相關(guān)記錄及留樣外，相鄰批號也應(yīng)同時調(diào)查。相關(guān)記錄及留樣外，相鄰批號

40、也應(yīng)同時調(diào)查。 （7）包裝操作管理）包裝操作管理 嚴(yán)格控制標(biāo)簽、使用說明書等的領(lǐng)、發(fā)、用、結(jié)、退、 毀等，要求領(lǐng)用數(shù)=使用數(shù)+剩余數(shù)+殘損數(shù)； 場地整潔，同一包裝間有兩個品種規(guī)格包裝生產(chǎn)時， 要有防上混淆的有效措施； 剩余標(biāo)簽管理，確認(rèn)合格能用的退庫：結(jié)料-核對-包封 -標(biāo)志-手續(xù)-退庫-記錄，確認(rèn)不能再用的要銷毀：查 數(shù)-核對-監(jiān)督-銷毀-記錄； 包裝操作嚴(yán)禁混裝。不同品種、或同品種不同規(guī) 格如果一但發(fā)生差錯，后果是災(zāi)難性的。 藥品一旦制劑成型，包裝成成品，流入市場，消 費一般情況下是無法識別，他沒有專門的檢驗儀 器設(shè)備，也不具備相應(yīng)檢驗技能，只能按說明書 上標(biāo)示內(nèi)容使用，藥證不符或相反，特別是一些 同品種規(guī)格不同的，如羅