第10章基因變異與疾病ppt

1、第二篇第二篇 疾病的分子生物學(xué)基礎(chǔ) 生物化學(xué)與分子生物學(xué)教研室生物化學(xué)與分子生物學(xué)教研室 李有杰李有杰 Molecular biology 疾疾 病病 基因型基因型 基因表型基因表型 基因或基因組中存在的變異基因或基因組中存在的變異 或多態(tài)性或多態(tài)性 基因變異在表達(dá)產(chǎn)物的表現(xiàn)基因變異在表達(dá)產(chǎn)物的表現(xiàn) 蛋白質(zhì)修飾狀態(tài)的改變蛋白質(zhì)修飾狀態(tài)的改變功功 能改變能改變 疾病的分子機(jī)制疾病的分子機(jī)制 第十章第十章 基因變異與疾病基因變異與疾病 Molecular biology 前言 性狀：性狀：生物所具有的形態(tài)、功能或生化的特點(diǎn)生物所具有的形態(tài)、功能或生化的特點(diǎn) 基因基因變異：變異：在世代傳遞過(guò)程中，基

2、因的組成和結(jié)在世代傳遞過(guò)程中，基因的組成和結(jié) 構(gòu)發(fā)生的改變，從而引起性狀的改變構(gòu)發(fā)生的改變，從而引起性狀的改變 單核苷酸多態(tài)性單核苷酸多態(tài)性 拷貝數(shù)多態(tài)性拷貝數(shù)多態(tài)性 意意 義義 進(jìn)化的源泉進(jìn)化的源泉 表型多樣性和疾病易表型多樣性和疾病易 感性的遺傳學(xué)基礎(chǔ)感性的遺傳學(xué)基礎(chǔ) 遺傳病產(chǎn)生的根源遺傳病產(chǎn)生的根源 Molecular biology 致病突變：致病突變：導(dǎo)致疾病發(fā)生的基因變異導(dǎo)致疾病發(fā)生的基因變異 生殖系突變生殖系突變 體細(xì)胞突變體細(xì)胞突變 突變基因可通過(guò)生殖細(xì)胞產(chǎn)生的配突變基因可通過(guò)生殖細(xì)胞產(chǎn)生的配 子傳遞給后代，使后代產(chǎn)生遺傳病，子傳遞給后代，使后代產(chǎn)生遺傳病， 是是人類(lèi)遺傳病人類(lèi)

3、遺傳病的本質(zhì)之一的本質(zhì)之一 生殖細(xì)胞以外的突變生殖細(xì)胞以外的突變 是引發(fā)是引發(fā)腫瘤腫瘤的重要因素的重要因素 前言 Molecular biology 第一節(jié)第一節(jié) 基因變異的基本概念基因變異的基本概念 一、基因變異包括一、基因變異包括DNADNA多態(tài)性和致病突變多態(tài)性和致病突變 二、人基因組中有多種類(lèi)型的基因變異二、人基因組中有多種類(lèi)型的基因變異 三、基因變異是可以遺傳的三、基因變異是可以遺傳的 基因變異：基因變異：是指是指DNA的序列組成或結(jié)構(gòu)在傳遞過(guò)的序列組成或結(jié)構(gòu)在傳遞過(guò) 程發(fā)生了改變，也稱(chēng)基因突變程發(fā)生了改變，也稱(chēng)基因突變 Molecular biology 一、基因變異包括一、基因變

4、異包括DNADNA多態(tài)性和致病突變多態(tài)性和致病突變 依據(jù)基因變異在依據(jù)基因變異在人群中的分布和生物學(xué)效應(yīng)人群中的分布和生物學(xué)效應(yīng)，將其分將其分 為為DNA多態(tài)性多態(tài)性和和致病突變致病突變 DNA多態(tài)性多態(tài)性 著重說(shuō)明著重說(shuō)明DNA序列序列在人群中不同個(gè)體、在人群中不同個(gè)體、 不同等位基因間的差異性不同等位基因間的差異性 致病突變致病突變 強(qiáng)調(diào)遺傳變異會(huì)引起基因功能的顯著改變強(qiáng)調(diào)遺傳變異會(huì)引起基因功能的顯著改變 中性突變：中性突變：發(fā)生在結(jié)構(gòu)基因上而不影響基因功能發(fā)生在結(jié)構(gòu)基因上而不影響基因功能 的基因突變的基因突變 Molecular biology 二、人基因組中有多種類(lèi)型的基因變異二、人基

5、因組中有多種類(lèi)型的基因變異 依據(jù)：依據(jù)：DNA序列變異的序列變異的物理形態(tài)及其對(duì)基因功能的影響物理形態(tài)及其對(duì)基因功能的影響 點(diǎn)突變（點(diǎn)突變（point mutation） 大片段突變（大片段突變（gross mutation） 短串聯(lián)重復(fù)突變（短串聯(lián)重復(fù)突變（short tandem repeat mutation, STR mutation） 拷貝數(shù)變異（拷貝數(shù)變異（CNV） 每一類(lèi)基因變異均包含每一類(lèi)基因變異均包含DNA多態(tài)性多態(tài)性和和致病突變致病突變 Molecular biology 人基因組中三類(lèi)常見(jiàn)的人基因組中三類(lèi)常見(jiàn)的DNA多態(tài)性多態(tài)性 變異變異 類(lèi)型類(lèi)型 定義定義人基因組中的人

6、基因組中的 頻率頻率 SNP 給定人群中基因組的給定位點(diǎn)發(fā)現(xiàn)給定人群中基因組的給定位點(diǎn)發(fā)現(xiàn) 的單個(gè)核苷酸變異，人群中出現(xiàn)的的單個(gè)核苷酸變異，人群中出現(xiàn)的 頻率頻率1% 人基因組中約有人基因組中約有 1000萬(wàn)個(gè)萬(wàn)個(gè) STR 可變數(shù)目的可變數(shù)目的16bp核心單元組成的核心單元組成的 重復(fù)序列，一般總長(zhǎng)度重復(fù)序列，一般總長(zhǎng)度1%時(shí)，稱(chēng)為拷貝數(shù)多態(tài)性時(shí)，稱(chēng)為拷貝數(shù)多態(tài)性 目前尚不清楚，目前尚不清楚， 估計(jì)估計(jì)50kb的的LCV 約占人約占人DNA序列序列 的的12% Molecular biology Molecular biology 幾種常見(jiàn)的結(jié)構(gòu)基因突變幾種常見(jiàn)的結(jié)構(gòu)基因突變點(diǎn)突變點(diǎn)突變 突變

7、類(lèi)型突變類(lèi)型定義定義生物學(xué)效應(yīng)生物學(xué)效應(yīng) 同義突變同義突變發(fā)生在三聯(lián)密碼子的發(fā)生在三聯(lián)密碼子的 第三位堿基第三位堿基 仍編碼相同的氨基酸，仍編碼相同的氨基酸， 不影響蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，可不影響蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，可 不產(chǎn)生表型變化不產(chǎn)生表型變化 錯(cuò)義突變錯(cuò)義突變通常涉及三聯(lián)密碼的通常涉及三聯(lián)密碼的 頭二位堿基中的一個(gè)頭二位堿基中的一個(gè) 氨基酸發(fā)生改變，當(dāng)影氨基酸發(fā)生改變，當(dāng)影 響蛋白質(zhì)活性中心時(shí)，響蛋白質(zhì)活性中心時(shí)， 影響其功能，有時(shí)不影影響其功能，有時(shí)不影 響蛋白質(zhì)的活性，無(wú)明響蛋白質(zhì)的活性，無(wú)明 顯表型改變顯表型改變 無(wú)義突變無(wú)義突變突變使編碼氨基酸的突變使編碼氨基酸的 密碼子變成三個(gè)人類(lèi)密碼子變成三個(gè)

8、人類(lèi) 基因終止密碼子之一基因終止密碼子之一 多肽鏈合成提前終止，多肽鏈合成提前終止， 通常產(chǎn)生無(wú)活性的多肽通常產(chǎn)生無(wú)活性的多肽 鏈鏈 Molecular biology 突變類(lèi)型突變類(lèi)型定義定義生物學(xué)效應(yīng)生物學(xué)效應(yīng) 剪接突變剪接突變 位于內(nèi)含子與外顯子位于內(nèi)含子與外顯子 內(nèi)或交界處影響內(nèi)或交界處影響RNA 剪接的突變剪接的突變 使剪接效率降低或產(chǎn)生異使剪接效率降低或產(chǎn)生異 常剪接子，抑制正?；虺＜艚幼?，抑制正常基因 表達(dá)表達(dá) 啟動(dòng)子突變啟動(dòng)子突變 位于啟動(dòng)子區(qū)影響基位于啟動(dòng)子區(qū)影響基 因轉(zhuǎn)錄的突變因轉(zhuǎn)錄的突變 使受累基因轉(zhuǎn)錄水平抑制使受累基因轉(zhuǎn)錄水平抑制 或增強(qiáng)或增強(qiáng) 移碼突變移碼突變 在在

9、DNA分子中插入、分子中插入、 缺失少數(shù)幾個(gè)非三的缺失少數(shù)幾個(gè)非三的 整倍數(shù)的堿基整倍數(shù)的堿基 突變位點(diǎn)以下的所有氨基突變位點(diǎn)以下的所有氨基 酸序列發(fā)生改變，由于其酸序列發(fā)生改變，由于其 下游出現(xiàn)新終止密碼使產(chǎn)下游出現(xiàn)新終止密碼使產(chǎn) 生縮短或延長(zhǎng)的多肽鏈，生縮短或延長(zhǎng)的多肽鏈， 蛋白質(zhì)失活或功能異常蛋白質(zhì)失活或功能異常 幾種常見(jiàn)的結(jié)構(gòu)基因突變幾種常見(jiàn)的結(jié)構(gòu)基因突變點(diǎn)突變點(diǎn)突變 Molecular biology 幾種常見(jiàn)的結(jié)構(gòu)基因突變幾種常見(jiàn)的結(jié)構(gòu)基因突變 大片段突變和大片段突變和STR突變突變 突變類(lèi)型突變類(lèi)型定義定義生物學(xué)效應(yīng)生物學(xué)效應(yīng) 大大 片片 段段 突突 變變 缺失缺失 在特定位點(diǎn)減

10、少了在特定位點(diǎn)減少了 一段數(shù)十到數(shù)千個(gè)一段數(shù)十到數(shù)千個(gè) 堿基對(duì)堿基對(duì)DNA片段片段 結(jié)構(gòu)基因序列丟失使基因結(jié)構(gòu)基因序列丟失使基因 產(chǎn)物缺如；重排造成編碼產(chǎn)物缺如；重排造成編碼 產(chǎn)物異?；蛴绊懟虮磉_(dá)產(chǎn)物異?；蛴绊懟虮磉_(dá) 插入插入 在特定位點(diǎn)增加了在特定位點(diǎn)增加了 一段數(shù)十到數(shù)千堿一段數(shù)十到數(shù)千堿 基對(duì)基對(duì)DNA片段片段 使插入點(diǎn)序列重排導(dǎo)致受使插入點(diǎn)序列重排導(dǎo)致受 累基因表達(dá)失活或激活累基因表達(dá)失活或激活 重排重排 特定位點(diǎn)的特定位點(diǎn)的DNA片片 段的排列順序改變，段的排列順序改變， 如倒位、重復(fù)等如倒位、重復(fù)等 通?？墒够虮磉_(dá)產(chǎn)物劑通?？墒够虮磉_(dá)產(chǎn)物劑 量增加或影響基因表達(dá)，量增加或影

11、響基因表達(dá)， 導(dǎo)致細(xì)胞功能的紊亂導(dǎo)致細(xì)胞功能的紊亂 STR 突變突變 三聯(lián)體三聯(lián)體 重復(fù)擴(kuò)重復(fù)擴(kuò) 增增 DNA中的三個(gè)核苷中的三個(gè)核苷 酸重復(fù)序列的拷貝酸重復(fù)序列的拷貝 數(shù)異常擴(kuò)增數(shù)異常擴(kuò)增 一般發(fā)生在結(jié)構(gòu)基因區(qū)，一般發(fā)生在結(jié)構(gòu)基因區(qū)， 通過(guò)影響基因的表達(dá)導(dǎo)致通過(guò)影響基因的表達(dá)導(dǎo)致 受累基因功能異常受累基因功能異常 返回目錄返回主頁(yè) 返回目錄返回主頁(yè) Molecular biology 基因變異與蛋白質(zhì)的活性改變的關(guān)系基因變異與蛋白質(zhì)的活性改變的關(guān)系 返回目錄返回主頁(yè) Molecular biology 三、基因變異是可以遺傳的三、基因變異是可以遺傳的 Molecular biology 第二

12、節(jié)第二節(jié) 基因變異的生物學(xué)效應(yīng)基因變異的生物學(xué)效應(yīng) 功能失去性突變功能失去性突變 功能獲得性突變功能獲得性突變 使基因功能減弱使基因功能減弱 使基因功能增強(qiáng)使基因功能增強(qiáng) u單倍型不足單倍型不足 u反義反義RNARNA轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)錄/ /基因組修飾基因組修飾 u轉(zhuǎn)錄因子基因變異轉(zhuǎn)錄因子基因變異 u影響影響mRNAmRNA穩(wěn)定性的變異穩(wěn)定性的變異 u顯性負(fù)效應(yīng)顯性負(fù)效應(yīng) u轉(zhuǎn)錄增強(qiáng)作用轉(zhuǎn)錄增強(qiáng)作用 u增強(qiáng)子的位置效應(yīng)增強(qiáng)子的位置效應(yīng) u劑量效應(yīng)劑量效應(yīng) uSNPSNP創(chuàng)造新啟動(dòng)子創(chuàng)造新啟動(dòng)子 u獲得性獲得性RNARNA堆積堆積 Molecular biology 單倍型不足單倍型不足 給定基因的兩個(gè)拷

13、貝中的一個(gè)等位基因發(fā)生突給定基因的兩個(gè)拷貝中的一個(gè)等位基因發(fā)生突 變或缺失，另一個(gè)拷貝的表達(dá)產(chǎn)物不足以維持變或缺失，另一個(gè)拷貝的表達(dá)產(chǎn)物不足以維持 正常的細(xì)胞功能正常的細(xì)胞功能 GATA3與與HDR綜合征綜合征 抑癌基因失活與腫瘤抑癌基因失活與腫瘤 使基因功能減弱的變異使基因功能減弱的變異 單倍型：?jiǎn)伪缎停喝梭w二倍體細(xì)胞中成對(duì)染色體中的一人體二倍體細(xì)胞中成對(duì)染色體中的一 條染色體的全部基因組條染色體的全部基因組 Molecular biology 反義反義RNARNA轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)錄/ / 基因組修飾基因組修飾 結(jié)構(gòu)完整的基因由于反義結(jié)構(gòu)完整的基因由于反義RNARNA封閉和甲基化封閉和甲基化 作用而沉

14、默作用而沉默 使基因功能減弱的變異使基因功能減弱的變異 Molecular biology 使基因功能減弱的變異使基因功能減弱的變異轉(zhuǎn)錄因子基因變異轉(zhuǎn)錄因子基因變異 轉(zhuǎn)錄因子的基因發(fā)生突變，產(chǎn)生異常的調(diào)節(jié)因轉(zhuǎn)錄因子的基因發(fā)生突變，產(chǎn)生異常的調(diào)節(jié)因 子，即會(huì)影響其調(diào)節(jié)的下游基因的正常轉(zhuǎn)錄，子，即會(huì)影響其調(diào)節(jié)的下游基因的正常轉(zhuǎn)錄， 導(dǎo)致基因功能減弱的生物學(xué)效應(yīng)導(dǎo)致基因功能減弱的生物學(xué)效應(yīng) GATA1與與-地貧地貧HSF4與兒童白內(nèi)障與兒童白內(nèi)障 - -珠蛋白正常表達(dá)珠蛋白正常表達(dá)- -珠蛋白正常表達(dá)量減少珠蛋白正常表達(dá)量減少 Molecular biology 使基因功能減弱的變異使基因功能減弱的

15、變異影響影響mRNAmRNA穩(wěn)定性穩(wěn)定性 的變異的變異 mRNAmRNA非翻譯區(qū)的變異導(dǎo)致非翻譯區(qū)的變異導(dǎo)致mRNAmRNA穩(wěn)定性下降穩(wěn)定性下降 -珠蛋白變異與珠蛋白變異與-地貧地貧 Molecular biology 使基因功能減弱的變異使基因功能減弱的變異顯性負(fù)效應(yīng)顯性負(fù)效應(yīng) 基因變異導(dǎo)致參與組成蛋白質(zhì)復(fù)合體的某一成基因變異導(dǎo)致參與組成蛋白質(zhì)復(fù)合體的某一成 員蛋白產(chǎn)生功能缺陷，該突變蛋白雖仍能與野生員蛋白產(chǎn)生功能缺陷，該突變蛋白雖仍能與野生 型蛋白形成多蛋白復(fù)合體，但卻是該蛋白復(fù)合體型蛋白形成多蛋白復(fù)合體，但卻是該蛋白復(fù)合體 完全或部分喪失了功能，引發(fā)顯性表型完全或部分喪失了功能，引發(fā)顯性

16、表型 P53與腫瘤與腫瘤 長(zhǎng)長(zhǎng)Q-T間期綜合征間期綜合征 Molecular biology 第二節(jié)第二節(jié) 基因變異的生物學(xué)效應(yīng)基因變異的生物學(xué)效應(yīng) 功能失去性突變功能失去性突變 功能獲得性突變功能獲得性突變 使基因功能減弱使基因功能減弱 使基因功能增強(qiáng)使基因功能增強(qiáng) u單倍型不足單倍型不足 u反義反義RNARNA轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)錄/ /基因組修飾基因組修飾 u轉(zhuǎn)錄因子基因變異轉(zhuǎn)錄因子基因變異 u影響影響mRNAmRNA穩(wěn)定性的變異穩(wěn)定性的變異 u顯性負(fù)效應(yīng)顯性負(fù)效應(yīng) u轉(zhuǎn)錄增強(qiáng)作用轉(zhuǎn)錄增強(qiáng)作用 u增強(qiáng)子的位置效應(yīng)增強(qiáng)子的位置效應(yīng) u劑量效應(yīng)劑量效應(yīng) uSNPSNP創(chuàng)造新啟動(dòng)子創(chuàng)造新啟動(dòng)子 u獲得性獲得

17、性RNARNA堆積堆積 Molecular biology 使基因功能增強(qiáng)的變異使基因功能增強(qiáng)的變異轉(zhuǎn)錄增強(qiáng)作用轉(zhuǎn)錄增強(qiáng)作用 一部分調(diào)節(jié)序列的變異會(huì)增強(qiáng)基因轉(zhuǎn)錄，一部分調(diào)節(jié)序列的變異會(huì)增強(qiáng)基因轉(zhuǎn)錄， 使基因表達(dá)水平提高，產(chǎn)生異常表型使基因表達(dá)水平提高，產(chǎn)生異常表型 人類(lèi)遺傳性胎兒血紅蛋白持續(xù)增多癥（人類(lèi)遺傳性胎兒血紅蛋白持續(xù)增多癥（HPFHHPFH） 另一方面，一些轉(zhuǎn)錄因子與某些另一方面，一些轉(zhuǎn)錄因子與某些DNADNA特異性序列特異性序列 結(jié)合，可抑制基因轉(zhuǎn)錄活性結(jié)合，可抑制基因轉(zhuǎn)錄活性 當(dāng)該轉(zhuǎn)錄因子的編碼基因發(fā)生變異或者與之結(jié)合當(dāng)該轉(zhuǎn)錄因子的編碼基因發(fā)生變異或者與之結(jié)合 的的DNADNA序列

18、產(chǎn)生突變時(shí)，其結(jié)合性能改變，從而序列產(chǎn)生突變時(shí)，其結(jié)合性能改變，從而 使其對(duì)下游的靶基因失去轉(zhuǎn)錄抑制作用使其對(duì)下游的靶基因失去轉(zhuǎn)錄抑制作用 WT1WT1與與WilmsWilms腫瘤腫瘤 Molecular biology 使基因功能增強(qiáng)的變異使基因功能增強(qiáng)的變異增強(qiáng)子的位置效應(yīng)增強(qiáng)子的位置效應(yīng) - -地貧地貧 增強(qiáng)子：距離調(diào)控的靶基因啟動(dòng)子增強(qiáng)子：距離調(diào)控的靶基因啟動(dòng)子1 130Kb 30Kb 通過(guò)調(diào)節(jié)特有的通過(guò)調(diào)節(jié)特有的染色質(zhì)高級(jí)結(jié)構(gòu)染色質(zhì)高級(jí)結(jié)構(gòu)及其及其特異性特異性 蛋白因子的結(jié)合蛋白因子的結(jié)合作用接近被調(diào)節(jié)的靶基因作用接近被調(diào)節(jié)的靶基因 Molecular biology 使基因功能增強(qiáng)的變異使基因功能增強(qiáng)的變異劑量效應(yīng)劑量效應(yīng) 基因拷貝數(shù)的變異是使基因功能增強(qiáng)基因拷貝數(shù)的變異是使基因功能增強(qiáng) 的主要機(jī)制之一的主要機(jī)制之一 PMP22PMP22基因擴(kuò)增與腓骨肌萎縮病的基因擴(kuò)增與腓骨肌萎縮病的 C-MYCC-MYC基因擴(kuò)增與腫瘤基因擴(kuò)增與腫瘤 Molecular biology 使基因功能增強(qiáng)的變異使基因功能增強(qiáng)的變異SNPSNP創(chuàng)造新啟動(dòng)子創(chuàng)造新啟動(dòng)子 SNPSNP：給定人群中基因組的給定位點(diǎn)發(fā)現(xiàn)的：給定人群中基因組的給定位點(diǎn)發(fā)現(xiàn)的 單核苷酸變異單核苷酸變異 不直接影響基因編碼功能，但有一