支氣管哮喘與臨床進(jìn)展

1、2021/3/141 臨床問題臨床問題 那些疾病可引起兒童喘息? 該患兒的診斷和診斷依據(jù)是什么？ 如何確診？ 如何進(jìn)行規(guī)范治療？ 2021/3/142 兒科學(xué) PEDIATRICS 支支 氣氣 管管 哮哮 喘喘 Bronchial Asthma 2021/3/143 教學(xué)大綱教學(xué)大綱 （一）掌握兒童支氣管哮喘的定義、實質(zhì)。 （二）掌握兒童支氣管哮喘的臨床特點。 （三）掌握兒童支氣管哮喘的診斷和治療。 （四）熟悉兒童支氣管哮喘的病因、發(fā)病機理。 （五）熟悉哮喘持續(xù)狀態(tài)的定義和處理 （六）了解支氣管哮喘的病因及發(fā)病機制。 （七）了解醫(yī)學(xué)課題設(shè)計思想,培養(yǎng)臨床科研興趣。 2021/3/144 內(nèi)容內(nèi)

2、容 哮喘的本質(zhì)與特征 哮喘加重的誘因 哮喘的臨床表現(xiàn) 哮喘的診斷與鑒別診斷 哮喘的治療 SCI文獻(xiàn)鑒賞 第一課件網(wǎng)第一課件網(wǎng) ( ) 2021/3/145 定義定義 多種細(xì)胞和細(xì)胞組分共同參與 嗜酸性粒細(xì)胞 肥大細(xì)胞 T淋巴細(xì)胞等 慢性氣道炎癥（哮喘本質(zhì)） 導(dǎo)致氣道高反應(yīng)性和可逆性氣道受阻（病理生理 核心） 反復(fù)發(fā)作 喘息、咳嗽 胸悶、氣促 2021/3/146 Th1Th2 Th1 Th2 正常 哮喘 IFN- IL-4 IL-5 哮喘免疫學(xué)改變 TH2促進(jìn)B細(xì)胞產(chǎn)生大量IgE 和粘附分子,刺激嗜酸性細(xì)胞等 產(chǎn)生一系列炎性介質(zhì),導(dǎo)致氣道慢性炎癥與高反應(yīng)性 2021/3/147 粘液分泌過多粘

3、液分泌過多 嗜酸性細(xì)胞嗜酸性細(xì)胞 Th2 細(xì)胞細(xì)胞 血管擴(kuò)張血管擴(kuò)張 新血管形成新血管形成 氣道重塑氣道重塑 血漿滲出血漿滲出 水腫形成水腫形成 主要堿基蛋白主要堿基蛋白 嗜酸細(xì)胞陽離子蛋白嗜酸細(xì)胞陽離子蛋白 嗜酸細(xì)胞趨化因子嗜酸細(xì)胞趨化因子 嗜酸細(xì)胞過氧化物酶嗜酸細(xì)胞過氧化物酶 血小板活化因子血小板活化因子 白三烯白三烯 粘粘 液液 栓栓 巨噬細(xì)胞巨噬細(xì)胞/ / 樹突狀細(xì)胞樹突狀細(xì)胞 平滑肌收縮平滑肌收縮 肥大肥大 / / 增生增生 上皮脫落上皮脫落 神經(jīng)激活神經(jīng)激活 抗原抗原 肥大細(xì)胞肥大細(xì)胞 B細(xì)胞細(xì)胞 IgE IL-4 組胺組胺 白三烯白三烯 前列腺素前列腺素 緩激肽緩激肽, ,血小血

4、小 板激活因子板激活因子 慢性炎癥慢性炎癥 氣道高反應(yīng)氣道高反應(yīng) VCAM-1VCAM-1 Th2增多的后果 2021/3/148 肥大細(xì)胞 IgE 各種炎癥因子 組胺、5-羥色胺 、白三烯、前列 腺素D2 致敏原 哮喘發(fā)作 平滑肌收縮,黏 膜水腫,粘液腺 分泌亢進(jìn) IgE介導(dǎo)I型變態(tài)反應(yīng) 2021/3/149 遺傳傾向遺傳傾向環(huán)境因素環(huán)境因素 氣道炎癥氣道炎癥 氣道高反應(yīng)性氣道高反應(yīng)性 氣道狹窄氣道狹窄 臨床癥狀臨床癥狀 水腫水腫 支氣管痙攣支氣管痙攣 粘液分泌粘液分泌 免疫因素免疫因素 神經(jīng)、精神和內(nèi)神經(jīng)、精神和內(nèi) 分泌因素分泌因素 呼吸道感染呼吸道感染 過敏原過敏原 運動運動 發(fā)病機理發(fā)

5、病機理 2021/3/1410 病理生理病理生理 氣道炎癥氣道炎癥 氣道高反應(yīng)性氣道高反應(yīng)性 氣流受阻氣流受阻 臨床癥狀臨床癥狀 支氣管痙攣支氣管痙攣 管壁炎癥性腫脹管壁炎癥性腫脹 粘液栓形成粘液栓形成 氣道重塑氣道重塑 氣道高反應(yīng)性: 指因氣道炎癥而 處于的過度敏感 狀態(tài) 2021/3/1411 內(nèi)容內(nèi)容 哮喘的本質(zhì)與特征 哮喘加重的誘因 哮喘的臨床表現(xiàn) 哮喘的診斷與鑒別診斷 哮喘的治療 SCI文獻(xiàn)檢索 2021/3/1412 吸入變應(yīng)原:塵螨、皮毛 化學(xué)劑、花粉 食入變應(yīng)原:牛奶、魚蝦、蛋、花生 呼吸道感染（病毒及支原體） 運動和過度通氣 藥物（如阿斯匹林） 強烈的情緒變化 冷空氣 職業(yè)粉

6、塵及氣體 2021/3/1413 內(nèi)容內(nèi)容 哮喘的本質(zhì)與特征 哮喘加重的誘因 哮喘的臨床表現(xiàn) 哮喘的診斷與鑒別診斷 哮喘的治療 SCI文獻(xiàn)鑒賞 2021/3/1414 癥狀癥狀 咳嗽、喘息 呼吸困難 嚴(yán)重者表現(xiàn)為進(jìn)行性呼吸困難、大汗淋漓、發(fā)紺 或蒼白、言語不連貫、意識障礙（哮喘持續(xù)狀態(tài)） 2021/3/1415 體征體征 煩躁 氣促、三凹征 胸廓飽滿,呼氣相哮鳴音 反復(fù)發(fā)作可有胸廓畸形、發(fā)育落后 第一課件網(wǎng)第一課件網(wǎng) ( ) 2021/3/1416 哮喘持續(xù)狀態(tài)哮喘持續(xù)狀態(tài) 哮喘發(fā)作在合理應(yīng)用常規(guī)緩解藥物治療后,仍 有嚴(yán)重或進(jìn)行性呼吸困難者。 表現(xiàn):咳嗽、喘息、呼吸困難,大汗淋漓，端坐呼 吸、

7、語言不連貫，嚴(yán)重發(fā)紺，意識障礙等。 2021/3/1417 內(nèi)容內(nèi)容 哮喘的本質(zhì)與特征 哮喘加重的誘因 哮喘的臨床表現(xiàn) 哮喘的診斷與鑒別診斷 哮喘的治療 SCI文獻(xiàn)鑒賞 2021/3/1418 肺功能檢查肺功能檢查 診斷哮喘診斷哮喘 氣流受阻導(dǎo)致氣流受阻導(dǎo)致 的癥狀體征的癥狀體征 病史病史 除外其他喘息性疾病除外其他喘息性疾病 2021/3/1419 哮喘診斷的相關(guān)檢查哮喘診斷的相關(guān)檢查 肺功能檢測肺功能檢測 有助于哮喘確診 對于FEV1正常預(yù)計值70的疑似哮喘患兒,可選擇支氣管激發(fā)試驗測定氣道 反應(yīng)性 對于FEV11月; n無感染征象或長期抗生素?zé)o效; n支氣管舒張劑診斷性治療咳嗽緩解（基本

8、診斷條件）； n輔診:個人或家庭過敏史、家族哮喘病史、變應(yīng)原檢測 （+）； n除外其他原因引起的慢性咳嗽。 CVACVA診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷標(biāo)準(zhǔn) 2021/3/1425 突然發(fā)生喘息、咳 嗽、氣促、胸悶等 癥狀,或原有癥狀急 劇加重 急性發(fā)作期急性發(fā)作期 近3個月內(nèi)不同頻度 和(或)不同程度地出 現(xiàn)過喘息、咳嗽、 氣促、胸悶等癥狀 慢性持續(xù)期慢性持續(xù)期 經(jīng)過治療或未經(jīng)治 療癥狀、體征消失, 肺功能恢復(fù)（FEV1 或PEF）80預(yù)計 值,并維持3個月以 上 臨床緩解期臨床緩解期 臨床分期臨床分期 2021/3/1426 哮喘急性發(fā)作嚴(yán)重度分級哮喘急性發(fā)作嚴(yán)重度分級 臨床特點輕度中度重度危重度 氣短走路時

9、走路時說話時說話時休息時休息時 體位可平臥可平臥喜坐位喜坐位前弓位前弓位 講話方式能成句能成句成短句成短句說單字說單字難以說話難以說話 精神意識可有焦慮、煩躁可有焦慮、煩躁常焦慮、煩躁常焦慮、煩躁常焦慮、煩躁常焦慮、煩躁嗜睡、意識模糊嗜睡、意識模糊 呼吸頻率輕度增加輕度增加增加增加明顯增加明顯增加減慢或不規(guī)則減慢或不規(guī)則 輔助呼吸肌活動及三凹征常無常無可有可有通常有通常有胸腹反常運動胸腹反常運動 哮鳴音散在，呼氣末期散在，呼氣末期響亮、彌漫響亮、彌漫響亮、彌漫雙相響亮、彌漫雙相減弱及至消失減弱及至消失 脈率略增加略增加增加增加明顯增加明顯增加減慢或不規(guī)則減慢或不規(guī)則 奇脈（kPa） 不存在不存

10、在 806080 60或治療效應(yīng)維持或治療效應(yīng)維持 2h 88,可能有紫紺可能有紫紺呼吸衰竭呼吸衰竭 PaCO2（kPa）60.950.920.950.900.920.90 2021/3/1427 癥狀癥狀輕度輕度重度重度 意識改變意識改變無無 激惹、嗜睡或意激惹、嗜睡或意 識模糊識模糊 氧飽和度（氧飽和度（SaO2）94%90% 談話談話成句成句單字單字 脈搏脈搏200bpm(0-3歲歲) 180bpm(4-5歲歲) 中心性紫紺中心性紫紺無無可有可有 喘鳴強度喘鳴強度變異大變異大可能沉默肺可能沉默肺 2021/3/1428 控制水平的分級控制水平的分級 控制程度日間癥狀 夜間癥 狀/憋醒 應(yīng)

11、急緩解 藥的使用 活動 受限 肺功能 (5歲者適用) 定級標(biāo)準(zhǔn) 急性發(fā)作 （需使用全身 激素治療） 控制 無(或2d/ 周) 無 無（或2 次/周) 無 正常預(yù)計值或 本人最佳值的 80% 滿足前述所 有條件 0-1次/年 部分控制 2d/周或 2d/周但 多次出現(xiàn) 有2次/周有 正常預(yù)計值或 本人最佳值的 80% 在任何1周 內(nèi)出現(xiàn)前述 1項特征 2-3次/年 未控制 在任何1周 內(nèi)出現(xiàn)3項 “部分控制” 中的特征 3次/年 2021/3/1429 5歲及以下兒童哮喘控制水平 特 征 控制的 (包括下面所有) 部分控制 (任何一周內(nèi)出現(xiàn) 以下一項) 未控制的 (任何一周內(nèi)出現(xiàn)部分控制 指標(biāo)3

12、項) 日間日間: 哮鳴、哮鳴、 咳嗽、呼吸困難咳嗽、呼吸困難 無無 (每周不到兩次每周不到兩次, 典型的癥狀典型的癥狀 只持續(xù)幾分鐘只持續(xù)幾分鐘,并且使用短并且使用短 效支氣管擴(kuò)張劑能夠快速效支氣管擴(kuò)張劑能夠快速 的緩解的緩解) 每周多于兩次每周多于兩次 (典型的癥狀只持續(xù)幾分鐘并典型的癥狀只持續(xù)幾分鐘并 且使用短效支氣管擴(kuò)張劑且使用短效支氣管擴(kuò)張劑 能夠快速的緩解能夠快速的緩解) 每周多于兩次每周多于兩次 (典型的癥狀持續(xù)數(shù)分鐘或者典型的癥狀持續(xù)數(shù)分鐘或者 數(shù)小時或者復(fù)發(fā)，但是使數(shù)小時或者復(fù)發(fā)，但是使 用短效支氣管擴(kuò)張藥能部用短效支氣管擴(kuò)張藥能部 分或全部緩解分或全部緩解) 活動受限活動受限

13、無無 (兒童可以自由的活動，可以兒童可以自由的活動，可以 無限制的玩耍、跑跳）無限制的玩耍、跑跳） 任何一種任何一種 (在運動、劇烈的玩?；蛘叽笤谶\動、劇烈的玩?；蛘叽?笑的過程中可能會咳嗽、笑的過程中可能會咳嗽、 哮鳴或者呼吸困難）哮鳴或者呼吸困難） 任何一種任何一種 (在運動、劇烈的玩?；蛘叽笤谶\動、劇烈的玩?；蛘叽?笑的過程中可能會咳嗽、笑的過程中可能會咳嗽、 哮鳴或者呼吸困難哮鳴或者呼吸困難 夜間癥狀夜間癥狀/憋醒憋醒無無 (睡覺時無夜間咳嗽睡覺時無夜間咳嗽) 任何一種任何一種 (睡覺時咳嗽，或者被咳嗽、睡覺時咳嗽，或者被咳嗽、 哮鳴和呼吸困難弄醒）哮鳴和呼吸困難弄醒） 任何一種任何一

14、種 (在睡覺中會咳嗽，或者被哮在睡覺中會咳嗽，或者被哮 鳴和呼吸困難弄醒）鳴和呼吸困難弄醒） 需接受緩解藥物治療和需接受緩解藥物治療和(或或)急急 救治療救治療 2 天天/周周 2 天天/周周 2 天天/周周 * *任何急性加重都應(yīng)引起注意任何急性加重都應(yīng)引起注意, ,審視維持治療是否適宜。盡管現(xiàn)在使用臨床監(jiān)測審視維持治療是否適宜。盡管現(xiàn)在使用臨床監(jiān)測, ,急性加重的幾率較小，急性加重的幾率較小， 但是病人在發(fā)生呼吸道病毒感染時就有一定的風(fēng)險并且每年仍可能發(fā)生一次或更多。但是病人在發(fā)生呼吸道病毒感染時就有一定的風(fēng)險并且每年仍可能發(fā)生一次或更多。 2021/3/1430 r毛細(xì)支氣管炎 r肺結(jié)核

15、 r氣道異物 r支氣管狹窄或軟化 r心源性哮喘 r縱隔疾病 r咽喉部疾病 鑒別診斷鑒別診斷 2021/3/1431 內(nèi)容內(nèi)容 哮喘的本質(zhì)與特征 哮喘加重的誘因 哮喘的臨床表現(xiàn) 哮喘的診斷與鑒別診斷 哮喘的治療 SCI文獻(xiàn)鑒賞 第一課件網(wǎng)第一課件網(wǎng) ( ) 2021/3/1432 哮喘治療目標(biāo)哮喘治療目標(biāo) 沒有癥狀 最少發(fā)作 肺功能接近正常 體力不受限 避免藥物不良反應(yīng) 防止死亡 2021/3/1433 治療原則治療原則 原 則:堅持長期、規(guī)范、個體化 發(fā)作期:快速緩解癥狀-抗炎、平喘 持續(xù)期：長期控制癥狀-抗炎、降低氣 體高反應(yīng)性、避免觸發(fā)因素、防止 氣道重塑 2021/3/1434 治療兒童

16、哮喘的常用藥物治療兒童哮喘的常用藥物 吸入吸入糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素 白三烯調(diào)節(jié)劑白三烯調(diào)節(jié)劑 長效長效2受體激動劑（受體激動劑（LABA） 緩釋茶堿緩釋茶堿 抗抗IgE抗體抗體 有效治療哮喘有效治療哮喘 控制藥物控制藥物: 通過抗炎控制哮喘通過抗炎控制哮喘 緩解藥物緩解藥物: 解除支氣管痙攣解除支氣管痙攣,緩解癥狀緩解癥狀 速速效吸入或口服效吸入或口服2受體受體 激動劑激動劑 全身使用全身使用糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素 吸入性抗膽堿能藥物吸入性抗膽堿能藥物 短效茶堿短效茶堿 + 2021/3/1435 哮喘急性發(fā)作的醫(yī)院治療流程（1） 初始評估初始評估 病史、體格與輔助檢查（聽診、三凹征、心率、呼吸

17、頻率、PEF或 PEV1、血氧飽和度、危重患兒測動脈血氣以及其他必要的檢查） 初始治療初始治療 吸氧使血氧飽和度0.95 通常用霧化器吸入速效2受體激動劑，1h內(nèi)每20分鐘1次 無即刻反應(yīng)/患兒近期口服糖皮質(zhì)激素/嚴(yán)重發(fā)作，全身性糖皮質(zhì)激素 禁用鎮(zhèn)靜劑 重新評估重新評估 體檢、PEF或PEV1、血氧飽和度 中度發(fā)作中度發(fā)作 PEP達(dá)預(yù)計值或個人最佳值的60%80% 治療治療 氧療 每14小時聯(lián)合霧化吸入速效2受體激動劑和 抗膽堿能藥物 考慮使用全身性糖皮質(zhì)激素 在有改善的情況下，繼續(xù)治療13h 重度發(fā)作重度發(fā)作 體格檢查：在休息時出現(xiàn)重度癥狀，三凹征明顯 PEP（預(yù)計值或個人最佳值的60%）

18、在初始治療后無改善 治療治療 在中度發(fā)作治療的基礎(chǔ)上 靜脈給茶堿類藥物 靜脈給硫酸鎂 考慮靜脈使用2受體激動劑 2021/3/1436 哮喘急性發(fā)作的醫(yī)院治療流程（哮喘急性發(fā)作的醫(yī)院治療流程（2 2） 效果良好效果良好 末次治療后癥狀緩解持續(xù)60min 體格檢查:正常 PEF70% 無呼吸窘迫 血氧飽和度0.95 12h內(nèi)療效不完全內(nèi)療效不完全 病史：高?；純?體格檢查：輕至中度癥狀 PEF70% 血氧飽和度無改善 1h內(nèi)療效差內(nèi)療效差 病史：高危患兒 體格檢查：重度癥狀、嗜睡、煩 躁、意識模糊 PEF6 kPa PaO28 kPa(吸空氣時) 回家處理回家處理 繼續(xù)吸入2受體激動劑 大多數(shù)病

19、例可短期給予口服 糖皮質(zhì)激素，同時吸入糖皮質(zhì) 激素 教育患兒 正確用藥 執(zhí)行活動計劃 密切進(jìn)行隨訪治療 收住院收住院 氧療 吸入2受體激動劑或+抗膽 堿能藥物 全身性糖皮質(zhì)激素 靜脈給茶堿類藥物 監(jiān)測PEF、血氧飽和度、脈 搏及茶堿 血藥濃度 收重癥監(jiān)護(hù)病房收重癥監(jiān)護(hù)病房 吸氧 每14小時吸入2受體激動 劑或持續(xù)地吸入2受體激動 劑+抗膽堿能藥物 靜脈給予糖皮質(zhì)激素 靜脈給予茶堿類藥物 考慮靜脈使用2受體激動劑 考慮氣管插管和機械通氣 緩解出院出院 如PEF預(yù)計值或個人最佳值的70%,維持用 口服/吸入型藥物 緩解 無改善 （612h） 2021/3/1437 55歲兒童哮喘的長期治療方案歲兒

20、童哮喘的長期治療方案 2021/3/1438 51天并影響 睡眠; 導(dǎo)入期,7天內(nèi) 3天需使用受體激動劑，并且7天 內(nèi) 3天的哮喘癥狀（包括日間+夜間）評分 2分。 2021/3/1453 研究設(shè)計研究設(shè)計 一項為期52周多中心、隨機、對照的開放性研究 7. J Allergy Clin Immunol 2002;110:S141-219 急性輕度發(fā)作時,增加一次BIS 急性重度發(fā)作時:口服OCS 2021/3/1454 研究終點研究終點 主要研究終點: 在52周治療期間,第一次輕或重度哮喘急性發(fā)作添加藥物 （BIS或口服激素）的時間 次要研究終點: 12和26周期間,第一次使用額外哮喘藥物的

21、時間 12、26和52周第一次輕和重度哮喘急性發(fā)作的次數(shù) 52周期間哮喘急性發(fā)作率 52周內(nèi)，哮喘日間/夜間癥狀評分;肺功能中PEF和FEV1的 變化 2021/3/1455 急性發(fā)作標(biāo)準(zhǔn)急性發(fā)作標(biāo)準(zhǔn) 急性輕度發(fā)作急性輕度發(fā)作: 7天內(nèi)至少4天需使用SABA,且 3次/日; 或7天內(nèi) 2天有夜間憋醒癥狀,且持續(xù)2周。 急性重度發(fā)作急性重度發(fā)作: 24小時內(nèi)需使用SABA 6次,或48小時內(nèi)需使用10次; 或因癥狀加劇需住院治療。 2021/3/1456 統(tǒng)計學(xué)方法統(tǒng)計學(xué)方法 兩組首次添加藥物時間比較采用對數(shù)秩檢驗方法 （log-rank test); 率的比較采用列聯(lián)表卡方檢驗; 哮喘日志用T

22、檢驗。 2021/3/1457 奧巴馬奧巴馬 希拉里希拉里 普京普京 謝爾蓋謝爾蓋布林布林 杰夫杰夫貝佐貝佐 斯斯 時間時間0 0 4 412121616202024242828323236364040444448485252 患兒哮喘急性加重添加藥物時間患兒哮喘急性加重添加藥物時間 2021/3/1458 不添藥時不添藥時 間間 添藥人數(shù)添藥人數(shù)期初病例期初病例 數(shù)數(shù) 不添藥不添藥概概 率（條件率（條件 無事件率）無事件率） 無事件率無事件率無事件率無事件率 的標(biāo)準(zhǔn)誤的標(biāo)準(zhǔn)誤 X（W W）dnpP(xt)Sp 00191-01 41191-1/190.94740.0512 81181-1/1

23、80.89470.0704 121171-1/170.84210.0837 162161-2/160.73680.101 計算過各時點的無事件率計算過各時點的無事件率p(xt) p(x4)=p1=(19-1)/19=0.9474 p(x8)=p1*p2=(19-1)/19)*(18-1)/18)=17/19=0.8947 p(x12)=(19-1)/19)*(18-1)/18)*(17-1)/17)=16/19=0.8421 Sp(xt)=p(xt)(d/(n-d)n)1/2 kaplan-Meierkaplan-Meier計算法計算法 2021/3/1459 人口流程圖人口流程圖 =145） 2021/3/1460 基線人口特征基線人口特征 年齡 性別 人種 既往ICS使用率 既往LABA使用率 癥狀評分 肺功能 2021/3/1461 主要研究終點對比主