藥動學藥理學資料

1、1 學習安排：學習安排：學習安排：學習安排：學習安排：學習安排： 2 學習內(nèi)容：學習內(nèi)容：學習內(nèi)容：學習內(nèi)容：學習內(nèi)容：學習內(nèi)容： 神經(jīng)系統(tǒng)藥理 心血管藥理 內(nèi)臟藥理 內(nèi)分泌藥理 化學治療藥理 3 學習方法：學習方法：學習方法：學習方法：學習方法：學習方法： 4 藥理學總論藥理學總論 5 第一章第一章 緒言緒言 藥物藥物(drug) 定義：指可以改變或查明機體的生理功能及病理狀 態(tài)，用以預防、診斷和治療疾病的物質(zhì)。 來源：天然、合成、基因工程 藥物與毒物的區(qū)別： 毒物是指在較小劑量對機體產(chǎn)生毒害作用，損害人 體健康的化學物質(zhì)。 藥物與毒物沒有明顯的界限，無本質(zhì)區(qū)別，任何藥 物超過一定劑量，也有

2、毒性作用，從而成為毒物。 一、藥理學的性質(zhì)與任務一、藥理學的性質(zhì)與任務 （一）概念和內(nèi)容（一）概念和內(nèi)容 6 藥物藥物機體機體 藥物效應動力學藥物效應動力學（pharmacodynamics） 藥物代謝動力學藥物代謝動力學（pharmacokinetics） 藥物對機體的作用及作用機制 inc. 藥理作用、作用原理、適應癥、不良反應 機體對藥物的處置及規(guī)律（即體內(nèi)過程） inc. 吸收、分布、代謝、排泄 藥理學藥理學(pharmacology)： 定義：研究藥物與機體相互作用及作用規(guī)律的學科。 內(nèi)容：藥物效應動力學（藥效學）有助于選藥 藥物代謝動力學（藥動學）有助于用藥 7 1. 性質(zhì)：性質(zhì)：

3、 基礎醫(yī)學與臨床醫(yī)學，醫(yī)學與藥學 按研究方法分： 整體研究：健康體、患病體（模型） 離體研究：器官、組織、細胞、分子 （二）性質(zhì)和任務（二）性質(zhì)和任務 按研究對象分： 實驗藥理學：對象為正常動物 實驗治療學：對象為動物病理模型 臨床藥理學：對象為健康志愿者或病人 8 2. 學科任務學科任務 闡明藥物與機體相互作用的基本規(guī)律和原理，指導 臨床合理用藥。 研究開發(fā)新藥，發(fā)現(xiàn)藥物新用途。 我國新藥定義：未曾在中國境內(nèi)上市銷售的藥品，包括改我國新藥定義：未曾在中國境內(nèi)上市銷售的藥品，包括改 變劑型、改變給藥途徑、增加新的適應癥、變劑型、改變給藥途徑、增加新的適應癥、 制成新的復方制劑。制成新的復方制劑

4、。 新藥研究過程新藥研究過程 臨床前研究臨床前研究 臨床研究臨床研究 上市后藥物監(jiān)測上市后藥物監(jiān)測 藥物化學藥物化學 藥理學藥理學 I 期、期、 II期、期、 III期、期、 IV期期 揭示生命運動的規(guī)律，為其他生命科學的研究 探索提供重要的科學依據(jù)和研究方法。 9 二、藥物與藥理學發(fā)展史二、藥物與藥理學發(fā)展史 1.本草學階段： 10 11 研究內(nèi)容：研究內(nèi)容： 1. 藥物的體內(nèi)過程：吸收、分布、代謝、排泄 2. 藥物在體內(nèi)隨時間變化的規(guī)律 第二章第二章 藥物代謝動力學藥物代謝動力學 定義：定義： 簡稱藥動學（Pharmacokinetics），研究機體 對藥物的處置及規(guī)律。 12 藥動學內(nèi)藥

5、動學內(nèi) 容之一：容之一： 吸收吸收 分布分布 代謝代謝 排泄排泄 13 Concentration-time curve(C-T曲線曲線) 0 5 10 15 20 25 30 35 40 06121824 time(h) concentration(mg/L) 藥物在體內(nèi)隨時間變化的規(guī)律藥物在體內(nèi)隨時間變化的規(guī)律 藥動學內(nèi)容藥動學內(nèi)容 之二：之二： 14 一一 、藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運（、藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運（transport） 簡單擴散 載體轉(zhuǎn)運 主動轉(zhuǎn)運 易化擴散 （水溶性擴散）（水溶性擴散） （脂溶性擴散）（脂溶性擴散） 類型：類型： 被動轉(zhuǎn)運被動轉(zhuǎn)運 passive transport

6、主動轉(zhuǎn)運主動轉(zhuǎn)運 active transport 15 被動轉(zhuǎn)運（被動轉(zhuǎn)運（passive transport）：）：down hill 1. 濾過（水溶性擴散）：濾過（水溶性擴散）： 定義：水溶性小分子藥物（100）通過細胞膜的 水通道而轉(zhuǎn)運，受流體靜壓或滲透壓的影響 腸道、泌尿道等多數(shù)上皮細胞的水通道僅48， 僅水、尿素、甲醇等小分子水溶性物質(zhì)能通過。 多數(shù)毛細血管上皮細胞間的孔隙較大(40) ，幾乎 所有游離藥物均可通過。 順濃度差，不耗能量順濃度差，不耗能量 16 2. 簡單擴散（脂溶性擴散）：簡單擴散（脂溶性擴散）：藥物最常見最常見的轉(zhuǎn)運方式 定義：脂溶性藥物直接溶于細胞膜的脂質(zhì)層

7、而轉(zhuǎn)運 特點：不耗能、不需載體、無飽和性和競爭性抑制 影響因素：藥物方面（分子量、脂溶性、解離性） 轉(zhuǎn)運環(huán)境方面（轉(zhuǎn)運面積、血流、pH） 通透量(單位時間分子數(shù))=(C1-C2) 總結(jié)：分子小、脂溶性高、分子狀態(tài)易轉(zhuǎn)運 膜面積大、血流豐富、酸酸堿堿易轉(zhuǎn)運 面積通透系數(shù) 厚度 17 pKa是弱酸性或弱堿性藥物在50%解離時溶液的pH值。 pH值, 弱酸性藥解離, 轉(zhuǎn)運, 弱堿性藥解離, 轉(zhuǎn)運。 藥物的離子化程度受藥物的離子化程度受pKa和所在溶液和所在溶液pH的影響的影響 18 某弱酸性藥物某弱酸性藥物：pKa=5 A HA 10pH-pKa = pH=7pH=4 = 107-5 = 102 A

8、 HA 10pH-pKa = = 104-5 = 10-1 HA=H+ + A 1%90%10% 99% HA=H+ + A 酸遇酸，堿遇堿，難解離，脂溶性高，易轉(zhuǎn)運 酸遇堿，堿遇酸，易解離，脂溶性低，難轉(zhuǎn)運 19 被動跨膜轉(zhuǎn)運圖示被動跨膜轉(zhuǎn)運圖示 pH 1.5 pH 8.0 胃胃 液液 尿尿 液液 弱酸性藥弱酸性藥 吸收多吸收多 弱堿性藥弱堿性藥 吸收少吸收少 弱堿性藥弱堿性藥 重吸收多重吸收多 弱酸性藥弱酸性藥 重吸收少重吸收少 血血 液液 pH7.4 細胞內(nèi)液 pH7.0 20 1.某人過量服用苯巴比妥（酸性藥）中毒，有何辦法加 速藥物排出體外？ 問問 題題 2.弱酸性藥物阿司匹林(pK

9、a3.5)和苯巴比妥(pKa7.4)，何 藥在胃中吸收較好？ 3.若腸道的pH值為6.0，口服最易從腸道吸收的是（ ） A.阿司匹林, 弱酸, pKa3.5 B.阿托品, 弱堿, pKa9.7 C.地西泮, 弱堿, pKa3.3 D.麻黃堿, 弱堿, pKa8.7 E.對乙酰氨基酚, 弱酸, pKa9.5 4.某弱堿性藥物在血液中的解離型占91%， 若血液的PH 為7.4，該藥的pKa值是（ ） A. 2.6 B. 4.7 C. 6.4 D. 8.4 E. 9.3 21 3. 易化擴散易化擴散 定義：借助細胞膜上的載體順濃度差轉(zhuǎn)運 特點：不耗能、需載體、有飽和性和競爭性抑制 舉例：葡萄糖、鐵、

10、VitB12、甲氨蝶呤 主動轉(zhuǎn)運（主動轉(zhuǎn)運（active transport）：）：up hill 定義：借助細胞膜上的載體逆濃度差轉(zhuǎn)運 特點：耗能、需載體、有飽和性和競爭性抑制 舉例：離子泵、有機酸堿在腎小管的分泌 22 吸收吸收(absorption)：給藥部位血循環(huán) 1. 影響因素影響因素： 影響簡單擴散的各因素 給藥途徑：靜脈給藥無吸收過程 2. 評價參數(shù)：評價參數(shù)：生物利用度 二、藥物的體內(nèi)過程二、藥物的體內(nèi)過程 2323 給藥途徑： 舌下(sublingual)：可避免首過消除可避免首過消除 直腸(per rectum)：50%可避免首過消除可避免首過消除 藥物由上、中、下痔靜脈進

11、入血循環(huán) 消化道給藥 口服（per os）：最常用，安全方便，但吸收緩慢， 影響因素較多。主要吸收場所小腸。 23 首過消除首過消除(first pass elimination): 藥物口服后經(jīng)腸粘膜和肝臟代謝藥物口服后經(jīng)腸粘膜和肝臟代謝 滅活，使進入全身血循環(huán)的藥量滅活，使進入全身血循環(huán)的藥量 減少的現(xiàn)象。減少的現(xiàn)象。 具有明顯首過消除的藥物不能采具有明顯首過消除的藥物不能采 取口服給藥，如硝酸甘油。取口服給藥，如硝酸甘油。 2424 非消化道給藥 注射給藥： 靜脈注射 (intravenous, iv) 肌肉注射 (intramuscular, im) 皮下注射 (suncutaneou

12、s, sc) 吸入給藥： 局部給藥：皮膚、眼、鼻等 25 分布分布(distribution)： 血循環(huán)組織器官 1. 影響因素：影響因素： 血漿蛋白結(jié)合率：多與白蛋白結(jié)合 結(jié)果：暫時失活，儲庫作用，藥物間相互作用。 體內(nèi)屏障 血腦屏障：阻礙大分子、水溶性或解離型藥物通過。 胎盤屏障：無屏障作用，孕婦用藥應審慎。 血眼屏障：眼部用藥多以局部用藥為好。 其他：器官血流量、組織親和力、pH調(diào)控 2. 評價參數(shù)：評價參數(shù)： 表觀分布容積（Vd） 26 血漿蛋白結(jié)合率血漿蛋白結(jié)合率表示藥物與血漿蛋白結(jié)合的程 度，即血中與蛋白結(jié)合的藥物占總藥量的百分數(shù)。 27 血腦屏障血腦屏障 (Blood-brain

13、 barrier, BBB) 毛細血管內(nèi)皮 緊密相連 胎盤屏障胎盤屏障 同普通毛細血 管，孔隙大 28 代謝代謝(metabolism)：化學結(jié)構(gòu)的改變，又 藥物體內(nèi)消除的重要途徑 1. 作用：作用：滅活(絕大多數(shù)藥物)、活化、利于排泄 2. 主要部位：主要部位：肝臟 3. 步驟：步驟： 4. 主要酶系：主要酶系：肝藥酶(細胞色素P450單氧化酶系, CYP450) 特點特點: 專一性低,活性有限,個體差異大,可被誘導和抑制 酶誘導劑(加快代謝, 藥效減弱)：巴比妥、苯妥英鈉、利福平 酶抑制劑(減慢代謝, 藥效增強)：氯霉素、西米替丁、異煙肼 29 排泄排泄(excretion)：原形或代謝物

14、排出體外 1. 腎臟腎臟：腎小球濾過 腎小管主動分泌：丙磺舒和青霉素 腎小管重吸收：改變尿液pH值可減少重吸收 2. 消化道：消化道：肝臟、膽汁、小腸間的循環(huán)稱肝腸循環(huán) 3. 乳汁：乳汁：弱堿性藥物可排泄 4. 其他：其他： 代謝與排泄統(tǒng)稱代謝與排泄統(tǒng)稱藥物消除藥物消除(elimination) 評價參數(shù)：評價參數(shù)：消除半衰期，清除率 30 藥藥-時曲線：時曲線：血藥濃度或?qū)?shù)為縱坐標, 時間為橫坐標. (Tmax) （Cmax） 三、三、 藥物在體內(nèi)隨時間變化的規(guī)律藥物在體內(nèi)隨時間變化的規(guī)律 繪制曲線圖繪制曲線圖選配數(shù)學模型選配數(shù)學模型計算藥動學參數(shù)計算藥動學參數(shù) AUC (area und

15、er curve) 曲線下面積：反映藥物進曲線下面積：反映藥物進 入血循環(huán)的總量。入血循環(huán)的總量。 表示藥物吸收程度表示藥物吸收程度 （MTC） （MEC） 表示藥物吸收速度表示藥物吸收速度 31 給藥途徑與藥時曲線 32 一室模型一室模型 最簡單的房室模型，給藥后藥物瞬時全身各 體液和組織達到動態(tài)平衡 房室模型：房室模型：定量分析藥物在體內(nèi)的動態(tài)過程。 1 中央室中央室 2 周邊室周邊室 k12 k21 ka ke 吸收 分布 消除（代謝+排泄） 體內(nèi)體內(nèi) 二室模型二室模型 最常用的房室模型，將身體分為藥物分布速 率較快的中央室和分布速率較慢的周邊室 kake 33 一室模型 二室模型 靜脈

16、注射給藥的房室模型示意圖 藥時曲線： 數(shù)學模型： C= C0eket 數(shù)學方程：C=Ae t+Be- t 34 藥物消除動力學藥物消除動力學 v n=1時為一級動力學，時為一級動力學，first-order kinetics dC/dt-kC(恒比消除)Ct= C0e kt v n=0時為零級動力學，時為零級動力學，zero-order kinetics dC/dt-k(恒量消除)Ct= -kt+C0 體內(nèi)藥物濃度因不斷消除而隨時間不斷變化 瞬時血藥濃度衰減規(guī)律：dC/dt=-kCn 35時間時間時間時間 零級零級 一級一級 零級零級 對數(shù)濃度對數(shù)濃度 一級一級 濃度濃度 一級消除動力學： d

17、C/dt-keC Ct= C0eket 兩邊取對數(shù): lg Ct=-ket/2.303+lgC0 在普通坐標上為曲線,在半對數(shù)坐標上為直線,故稱為線性動 力學過程, 大多數(shù)藥物常用劑量按一級動力學進行消除 零級消除動力學： dC/dt-k0 Ct= -k0t+C0 在普通坐標上為直線,在半對數(shù)坐標上為曲線,故稱為非線性 動力學過程, 多為藥量過大、超過機體最大消除能力所致 藥時曲線藥時曲線 36 血漿藥物濃度消除一半所需時間, 即Ct=C0/2 一級消除半衰期 lgCt=-ket/2.303+lgC0 變?yōu)?t=logC0/Ct 2.303/ke t1/2時, Ct=1/2C0，t1/2=lg

18、22.303/ke =0.693/ke t 1/2是0.693/ke，為恒定值，與濃度無關(guān) 零級消除半衰期 Ct= -k0t+C0 變?yōu)?t=(C0 -Ct)/k0 t1/2時, Ct=1/2C0，t1/2=0.5C0/k0 t 1/2不恒定，與初始濃度成正比,劑量越大,t1/2越長 消除半衰期消除半衰期（Half-life, t1/2） 37 一級消除動力學：一級消除動力學： 恒比消除; 半衰期恒定, t1/2=0.693/ke; 半對數(shù)坐標圖為直線，稱為線性消除 特特 點點 零級消除動力學：零級消除動力學： 恒量消除; 半衰期不定, t1/2=0.5C0/k0, 半對數(shù)坐標圖為曲線，稱為非

19、線性消除 38 藥動學重要參數(shù)及其意義藥動學重要參數(shù)及其意義 1. 消除半衰期消除半衰期(half -life, t1/2): 血藥濃度下降一半所需要的時間, 多數(shù)屬一級消除 意義：意義：確定給藥間隔時間，預計停藥后藥物消除的時 間和連續(xù)給藥后達穩(wěn)態(tài)血藥濃度的時間。 Give 100 mg of a drug 1 half-life 50 2 half-lives 25 3 half-lives 12.5 4 half-lives6.25 5 half-lives3.125 t1/2=0.693/ke 39 時間 （半衰期） 累積量 消除量 血漿藥物濃度（% 穩(wěn)態(tài)） 87.5 9497 40

20、2. 生物利用度（生物利用度（bioavailability, F） 藥物吸收進入血循環(huán)的相對量和速度，即 F=(A/D)100%（A為體內(nèi)藥物總量, D為用藥劑量） 絕對F F= AUC血管外給藥血管外給藥 100% AUC靜脈給藥靜脈給藥 相對F 意義：評價藥物的首過消除 意義：評價藥物制劑的質(zhì)量 F= AUC受試制劑受試制劑 100% AUC標準制劑標準制劑 41 三個藥廠生產(chǎn)的地高辛三個藥廠生產(chǎn)的地高辛 42 藥學等同的藥品，其有效成分的生物利用 度無顯著差別，稱為生物等效，用以判斷含量相同的不 同制劑能否產(chǎn)生相同的療效。 43 3. 表觀分布容積表觀分布容積(Vd) 體內(nèi)藥物按所知血

21、藥濃度在體內(nèi)均勻分布所需體液容積 0 A,C 0 0 FD C A C dV 若體內(nèi)藥量為分布達平衡時血藥濃度為 則 計算產(chǎn)生期望血藥濃度所需的給藥劑量。 估計 70kg體重，體重， 全身總體液量：全身總體液量：42L 血漿3L 細胞間液11L 細胞內(nèi)液32L 44 4. 清除率清除率 (clearance, CL) 單位時間內(nèi)多少容積血漿中的藥物被機體清除， 反映肝腎功能，單位：L/h或ml/min CL=CL腎臟CL肝臟CL其它 CL= -dA/dt = keA = A C0C0AUC 計算公式： = keVd 45 5. 穩(wěn)態(tài)血藥濃度穩(wěn)態(tài)血藥濃度(Css) 以一定時間間隔，以相同的劑量多

22、次給藥，則在 給藥過程中血藥濃度可逐次疊加，直至血藥濃度 維持一定水平，即為穩(wěn)態(tài)濃度。 基本達到Css需要的時間： 46 穩(wěn)態(tài)穩(wěn)態(tài)u 約經(jīng) 約經(jīng)5個半衰期個半衰期 u 達到時間與劑量無關(guān)達到時間與劑量無關(guān) 時間（半衰期）時間（半衰期） 血藥濃度血藥濃度 穩(wěn)態(tài)濃度穩(wěn)態(tài)濃度 u 與給藥間隔和劑量相關(guān)與給藥間隔和劑量相關(guān) u 與生物利用度和清除率相關(guān)與生物利用度和清除率相關(guān) 多次給藥的藥-時曲線 AUCss CL DF Css 47 時間 血藥濃度 縮短給藥時間縮短給藥時間 血藥濃度 時間 增加給藥劑量增加給藥劑量 縮短給藥時間或增加給藥劑量不能快速達縮短給藥時間或增加給藥劑量不能快速達Css 提高

23、穩(wěn)態(tài)濃度水平 48 藥物劑量的設計與優(yōu)化藥物劑量的設計與優(yōu)化 一、靶濃度（target concentration） 有效而不產(chǎn)生毒性反應的穩(wěn)態(tài)血藥物濃度（Css） 根據(jù)靶濃度計算給藥劑量，制定給藥方案。給藥后 還應及時監(jiān)測血藥濃度，以進一步調(diào)整劑量，使藥 物濃度始終準確地維持在靶濃度水平。 Css-max MEC 49 二、維持量（maintenance dose） 臨床多采用多次間歇給藥或是持續(xù)滴注，以使穩(wěn)態(tài)血 漿藥物濃度維持在一個治療濃度范圍。因此，要計算 藥物維持劑量。 給藥速度=消除速度 給藥速度：單位間隔時間的給藥量。 Dm為維持劑量，t為給藥間隔時間 F CCL t D 給藥速度

24、 SSm 靶濃度 5050 TimeTime Log Concentration 快速達到Css的方法：首次劑量加大，再給以維持量 快速達到快速達到Css的方法：負荷量給藥的方法：負荷量給藥 恒量恒時分次給藥首劑加倍 恒速靜脈給藥在第1個t1/2內(nèi)將靜滴速率提高1.44倍 三、負荷量 （Loading dose） 51 第一章第一章 緒言緒言 藥物藥物(drug) 定義：指可以改變或查明機體的生理功能及病理狀 態(tài)，用以預防、診斷和治療疾病的物質(zhì)。 來源：天然、合成、基因工程 藥物與毒物的區(qū)別： 毒物是指在較小劑量對機體產(chǎn)生毒害作用，損害人 體健康的化學物質(zhì)。 藥物與毒物沒有明顯的界限，無本質(zhì)區(qū)

25、別，任何藥 物超過一定劑量，也有毒性作用，從而成為毒物。 一、藥理學的性質(zhì)與任務一、藥理學的性質(zhì)與任務 （一）概念和內(nèi)容（一）概念和內(nèi)容 52 2. 學科任務學科任務 闡明藥物與機體相互作用的基本規(guī)律和原理，指導 臨床合理用藥。 研究開發(fā)新藥，發(fā)現(xiàn)藥物新用途。 我國新藥定義：未曾在中國境內(nèi)上市銷售的藥品，包括改我國新藥定義：未曾在中國境內(nèi)上市銷售的藥品，包括改 變劑型、改變給藥途徑、增加新的適應癥、變劑型、改變給藥途徑、增加新的適應癥、 制成新的復方制劑。制成新的復方制劑。 新藥研究過程新藥研究過程 臨床前研究臨床前研究 臨床研究臨床研究 上市后藥物監(jiān)測上市后藥物監(jiān)測 藥物化學藥物化學 藥理學藥理學 I 期、期、 II期、期、 III期、期、 IV期期 揭示生命運動的規(guī)律，為其他生命科學的研究 探索提供重要的科學依據(jù)和研究方法。 53 吸收吸收(absorption)：給藥部位血循環(huán) 1. 影響因素影響因素： 影響簡單擴散的各因素 給藥途徑：靜脈給藥無吸收過程 2. 評價參數(shù)：評價參數(shù)：生物利用度 二、藥物的體內(nèi)過程二、藥物的體內(nèi)過程 5454 給藥途徑： 舌下(sublingual)：可避免首過消除可避免首過消除 直腸(per rectum)：50%可避免首過消除可避免首過消除 藥物由上、中、下痔靜脈進入血循環(huán) 消化道給藥 口服（