第9章__雜環(huán)類藥物的分析

1、第九章第九章 雜環(huán)類藥物的分析雜環(huán)類藥物的分析 環(huán)狀有機(jī)化合物的碳環(huán)中含有非碳元素如：環(huán)狀有機(jī)化合物的碳環(huán)中含有非碳元素如： O, S, N, 為雜環(huán)化合物。為雜環(huán)化合物。 本章主要討論本章主要討論 吡啶類吡啶類 吩噻嗪類吩噻嗪類 苯并二氮雜卓類苯并二氮雜卓類 第一節(jié)第一節(jié) 吡啶類藥物吡啶類藥物 一、結(jié)構(gòu)和性質(zhì)一、結(jié)構(gòu)和性質(zhì) l1.結(jié)構(gòu)：本類藥物均有吡啶環(huán)結(jié)構(gòu)：本類藥物均有吡啶環(huán) 吡啶吡啶 異煙肼異煙肼 尼可剎米尼可剎米 N Pyridine N CONHNH2 N CON(C 2 H 5)2 l2.性質(zhì)：性質(zhì)： （1）堿性）堿性:吡啶環(huán)上氮原子具有叔胺性質(zhì)，吡啶環(huán)上氮原子具有叔胺性質(zhì)， pK

2、b=8.8（水中），非水滴定；水中），非水滴定； （2）異煙肼：酰肼基有強(qiáng)還原性）異煙肼：酰肼基有強(qiáng)還原性,與芳醛與芳醛 縮合縮合,氧化還原滴定或比色測定；氧化還原滴定或比色測定； （3）尼可剎米尼可剎米:酰胺基在堿性下可水解酰胺基在堿性下可水解,放放 出出NH(C2H5)2,用于鑒別。用于鑒別。 （4）VU吸收吸收 二、鑒別試驗(yàn)二、鑒別試驗(yàn) （一）吡啶環(huán)開環(huán)（一）吡啶環(huán)開環(huán) 適用于吡啶環(huán)的適用于吡啶環(huán)的、位未取代以及位未取代以及 或或位被羧基衍生物取代。位被羧基衍生物取代。 異煙肼異煙肼 尼克剎米尼克剎米 硝苯地平硝苯地平 1.戊烯二醛反應(yīng)（吡啶類的特征反應(yīng)）戊烯二醛反應(yīng)（吡啶類的特征反應(yīng)）

3、 尼可剎米尼可剎米 CNBr苯胺苯胺 戊烯二醛衍生物戊烯二醛衍生物 黃色黃色 N CONHNH2 KMnO4 N COOH Br2 O () 同上條件同上條件 黃色黃色黃棕黃棕 (Ch.P2010鑒別）鑒別） CONHNH 2 N KMnO 4 或Br 2 COONa N CNBr 溴化氰 CNBr COOH N CHOHCHO COOH Ar Ar NNHCHCH COOH 2Ar-NH 2 2.二硝基氯苯反應(yīng)二硝基氯苯反應(yīng)(Ch.P2010) N CONHNH2 N COOH N CON(C2H5)2 N COOH O 水 解 二硝基氯苯二硝基氯苯 無水無水 蒸干蒸干 殘?jiān)鼩堅(jiān)?甲醇甲醇

4、紫紅色紫紅色 二硝基氯苯反應(yīng) CONHNH 2 N NaOH COONa N NO 2 NO 2 Cl NO 2 NO 2 COONa N CHOH NO 2 NO 2 COONa N NaOH 紫紅色紫紅色 N CONHNH2 ClNO2 NO2 N CONHNH NO2 NO2 + 堿性溶液堿性溶液 紅棕色紅棕色 異煙肼不經(jīng)處理的反應(yīng)：異煙肼不經(jīng)處理的反應(yīng)： （二）（二）. 酰肼基團(tuán)的反應(yīng)酰肼基團(tuán)的反應(yīng) Ag+被還原生成被還原生成Ag，產(chǎn)生黑色渾濁，在干凈產(chǎn)生黑色渾濁，在干凈 的試管壁發(fā)生銀的試管壁發(fā)生銀-鏡反應(yīng)，氣泡有氮?dú)馍?。鏡反應(yīng)，氣泡有氮?dú)馍伞?1.還原反應(yīng)：還原反應(yīng)： N CO

5、NHNH2 AgNO3 N2Ag 氨制 + （Ch.P2010鑒別）鑒別） 2.縮和反應(yīng)縮和反應(yīng) 異煙肼香草醛異煙肼香草醛異煙腙（異煙腙（黃色結(jié)晶黃色結(jié)晶） 測定測定mp 水楊醛、對二甲氨基苯甲醛水楊醛、對二甲氨基苯甲醛 (Ch.P2010鑒別）鑒別） CONHNH2 N + OH OCH3 CHO N CONHN OH OCH3 CH 黃色黃色 （三）形成沉淀的反應(yīng)（三）形成沉淀的反應(yīng) 本類藥物具有叔胺性質(zhì)，可與重金本類藥物具有叔胺性質(zhì)，可與重金 屬鹽類（氯化汞、碘化鉍鉀、硫酸銅等屬鹽類（氯化汞、碘化鉍鉀、硫酸銅等 試液）和碘試液等生物堿沉淀劑形成沉試液）和碘試液等生物堿沉淀劑形成沉 淀。淀

6、。 與與HgCl2的反應(yīng)的反應(yīng) 異煙肼異煙肼HgCl2 尼克剎米尼克剎米 白色白色 2.與與CuSO4反應(yīng)反應(yīng) 尼克剎米尼克剎米 CuSO4 NH4SCN 草綠色草綠色 (Ch.P2010鑒別）鑒別） （四）（四）. 分解產(chǎn)物的反應(yīng)分解產(chǎn)物的反應(yīng) 紅色石蕊試紙紅色石蕊試紙 藍(lán)藍(lán) (Ch.P2010鑒別）鑒別） 尼克剎米、異煙肼尼克剎米、異煙肼 無水無水NaCO3或或 Ca(OH)2共熱共熱 吡啶臭味吡啶臭味 尼克剎米尼克剎米 NaOH 加熱加熱 二乙胺臭味二乙胺臭味 三、特殊雜質(zhì)檢查三、特殊雜質(zhì)檢查 異煙肼中雜質(zhì)異煙肼中雜質(zhì)游離肼（致癌物）游離肼（致癌物） TLC法（雜質(zhì)對照品法）法（雜質(zhì)對照

7、品法） 來源來源 原料未反應(yīng)完全原料未反應(yīng)完全 降解產(chǎn)生游離肼降解產(chǎn)生游離肼NH2NH2 供試液：供試液：100mg/ml點(diǎn)點(diǎn)5l 對照液對照液：(NH2)2H2SO4配制配制（(NH2)2 20g/ml）點(diǎn)點(diǎn)5l 異煙肼與硫酸肼混合液異煙肼與硫酸肼混合液系統(tǒng)適用性系統(tǒng)適用性 顯色劑：對二甲氨基苯甲醛（黃）顯色劑：對二甲氨基苯甲醛（黃） 判斷：在供試品溶液主斑點(diǎn)前方與對照品溶液判斷：在供試品溶液主斑點(diǎn)前方與對照品溶液 主斑點(diǎn)相應(yīng)的位置上，不得顯黃色斑點(diǎn)。主斑點(diǎn)相應(yīng)的位置上，不得顯黃色斑點(diǎn)。 限度限度%= 20g/ml10-3 100mg/ml 100% 四、含量測定四、含量測定 1、溴酸鉀法、

8、溴酸鉀法（ Ch.P 2010）注射用異煙肼注射用異煙肼 甲基橙指示終點(diǎn)異煙肼 強(qiáng)酸中滴定 / 3 KBrO 操作：操作： 原理：原理： CONHNH2 N 3 + 2KBrO3 COOH N 3 +3N2+3H2O+2KBr 等當(dāng)點(diǎn)等當(dāng)點(diǎn):稍過量的稍過量的Br2 + 322 BrO5Br6H3Br3H O + 甲基橙紅紅無無 討論：討論： a.緩緩滴定并充分振搖緩緩滴定并充分振搖,防止局部防止局部 濃度過高終點(diǎn)提前；濃度過高終點(diǎn)提前； b.到終點(diǎn)后到終點(diǎn)后,補(bǔ)加一滴指示劑補(bǔ)加一滴指示劑,如顏如顏 色褪去即可色褪去即可,否則未到終點(diǎn)；否則未到終點(diǎn)； d.化學(xué)計(jì)量關(guān)系：化學(xué)計(jì)量關(guān)系：3/2 T=

9、0.016673/2137.14=3.429mg/ml 2.非水滴定法：非水滴定法： 利用吡啶環(huán)的堿性，進(jìn)行非水利用吡啶環(huán)的堿性，進(jìn)行非水 滴定（尼克剎米，滴定（尼克剎米，Ch.P2010） 第二節(jié)第二節(jié) 吩噻嗪類藥物分析吩噻嗪類藥物分析 一、結(jié)構(gòu)與性質(zhì)一、結(jié)構(gòu)與性質(zhì) S N R R 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 1.代表藥物代表藥物 硫氮雜蒽母核硫氮雜蒽母核 R，R取代基不同取代基不同 RR鹽類鹽類藥名藥名 -(CH2)3N(CH3)2-HHCl 鹽酸丙嗪鹽酸丙嗪 -(CH2)3N(CH3)2-ClHCl 鹽酸氯丙嗪鹽酸氯丙嗪 - CH2CH(CH3)N(CH3)2 -H HCl

10、鹽酸異丙嗪鹽酸異丙嗪 2.特點(diǎn)與性質(zhì)特點(diǎn)與性質(zhì) 硫氮雜蒽母核硫氮雜蒽母核 UV吸收：具有共軛體系，吸收：具有共軛體系，S未被氧化未被氧化 三個峰（三個峰（205、254、300nm）；）； S原子二價，可被氧化；與氧化劑（硫酸、原子二價，可被氧化；與氧化劑（硫酸、 硝酸、三氯化鐵及過氧化氫等）呈色。硝酸、三氯化鐵及過氧化氫等）呈色。 O S O S O O 四個峰四個峰 S亞砜亞砜 砜砜 S與金屬離子反應(yīng)與金屬離子反應(yīng) S呈色，氧化產(chǎn)物無此反應(yīng)；呈色，氧化產(chǎn)物無此反應(yīng)； Pd2+ 10位側(cè)鏈?zhǔn)逦粋?cè)鏈?zhǔn)錘，弱堿性，非水滴定弱堿性，非水滴定 二、鑒別二、鑒別 1、特征的紫外吸收：、特征的紫外吸收：

11、 具有三個峰值具有三個峰值205nm、254nm和和 300nm附近，兩個谷附近，兩個谷220nm和和280nm 附近；若被氧化則有四個吸收峰，可用附近；若被氧化則有四個吸收峰，可用 于判斷樣品中有無氧化物于判斷樣品中有無氧化物。 2. 顯色反應(yīng)：顯色反應(yīng)： )(紅色櫻紅呈色母核 氧化劑 (1) 氧化劑：氧化劑：H2SO4、HNO3、FeCl3、H2O2 (2)呈色環(huán)上的 或 23 PdClFeCl S （癸氟奮乃靜的鑒別?？捎糜诒壬珳y定）（癸氟奮乃靜的鑒別?？捎糜诒壬珳y定） 三三.含量測定含量測定 非水滴定法非水滴定法 1. 2.紫外分光光度法紫外分光光度法 1、非水堿量法：、非水堿量法：

12、吩噻嗪類藥物母核上氮原子堿性極弱吩噻嗪類藥物母核上氮原子堿性極弱, 不能進(jìn)行滴定不能進(jìn)行滴定,10位取代基上位取代基上N原子為原子為 堿性堿性,可在非水介質(zhì)中以可在非水介質(zhì)中以高氯酸高氯酸標(biāo)準(zhǔn)液，標(biāo)準(zhǔn)液， 以以結(jié)晶紫結(jié)晶紫為指示劑。為指示劑。 4、UV法：法： (1) 直接分光光度法： (2) 萃取后分光光度法： (3) 二階導(dǎo)數(shù)分光光度法： (4) 萃取-雙波長分光光度法： （一）紫外分光光度法（一）紫外分光光度法 直接直接UV法法 1. 例例1鹽酸異丙嗪片劑（鹽酸異丙嗪片劑（） % cm E1 1 10片片去糖衣精稱去糖衣精稱研細(xì)研細(xì) W(12.5mg)200ml 249nm測定測定A 9

13、15 w HCl(91000) % cm E1 1 2.鹽酸異丙嗪注射液（鹽酸異丙嗪注射液（） 含抗氧劑含抗氧劑Vc，在在254nm有吸收，選有吸收，選 306nm % cm E1 1 精密取精密取2ml100ml HCl （91000） 10ml100ml 標(biāo)示量：標(biāo)示量：1ml:10mg 標(biāo)示量標(biāo)示量= AD 100V取 取 標(biāo)示量標(biāo)示量 % cm E1 1 100 注射劑注射劑 標(biāo)示量標(biāo)示量%= 每每ml藥液含主藥的量藥液含主藥的量 標(biāo)示量標(biāo)示量 100% 第三節(jié)第三節(jié) 苯并二氮雜卓類藥物的分析苯并二氮雜卓類藥物的分析 一. 結(jié)構(gòu)分析 CCl NC N NHCH3 O CH2 12 3

14、45 6 7 8 9 CCl NC N CH2 CH3 O 9 8 7 6 54 3 21 氯氮卓 地西泮 共同點(diǎn)：共同點(diǎn)： （1）二氮雜卓環(huán)為七元環(huán)，環(huán)上氮原子）二氮雜卓環(huán)為七元環(huán)，環(huán)上氮原子 具有強(qiáng)堿性，苯基的取代使堿性降低，具有強(qiáng)堿性，苯基的取代使堿性降低， 可進(jìn)行非水滴定法測定；可進(jìn)行非水滴定法測定； （2）UV吸收，用于含量測定；吸收，用于含量測定； （3）環(huán)比較穩(wěn)定，在強(qiáng)酸性下水解，）環(huán)比較穩(wěn)定，在強(qiáng)酸性下水解， 形成相應(yīng)的二苯甲酮衍生物，可用形成相應(yīng)的二苯甲酮衍生物，可用 于鑒別和比色測定。（氯氮卓水解于鑒別和比色測定。（氯氮卓水解 生成芳伯胺基；地西泮水解生成芳生成芳伯胺基；地

15、西泮水解生成芳 仲胺基和甘氨酸）；仲胺基和甘氨酸）； （4）本類藥物多為游離堿，不溶于）本類藥物多為游離堿，不溶于 水，而溶于甲醇、乙醇和氯仿中。水，而溶于甲醇、乙醇和氯仿中。 二、鑒別二、鑒別 1、芳伯胺基反應(yīng)：、芳伯胺基反應(yīng)： 氯氮卓水解生成芳伯胺基氯氮卓水解生成芳伯胺基(重氮化偶合反重氮化偶合反 應(yīng)應(yīng)) 2、茚三酮反應(yīng)：、茚三酮反應(yīng)： 地西泮水解生成甘氨酸（茚三酮反應(yīng)）地西泮水解生成甘氨酸（茚三酮反應(yīng)） 3 、硫酸熒光反應(yīng)：、硫酸熒光反應(yīng)： 本類藥物本類藥物加硫酸，在紫外燈下，呈熒光。加硫酸，在紫外燈下，呈熒光。 4.分解產(chǎn)物的反應(yīng)分解產(chǎn)物的反應(yīng) 本類藥物是有機(jī)氯化合物，采用本類藥物是有

16、機(jī)氯化合物，采用 氧瓶燃燒法破壞，生成氧瓶燃燒法破壞，生成HCl，用用5 NaOH吸收，顯氯化物反應(yīng)。吸收，顯氯化物反應(yīng)。 Ch.P2010地西泮的鑒別地西泮的鑒別 三三.含量測定含量測定 非水滴定法非水滴定法 HPLC法法 （一）高效液相色譜法：（了解）（一）高效液相色譜法：（了解） 1特點(diǎn)：特點(diǎn)： 8090%反相色譜分離，最常用十八烷反相色譜分離，最常用十八烷 基硅烷鍵合硅膠（基硅烷鍵合硅膠（ODS）。）。 硅膠表面僅有硅膠表面僅有2550%硅醇基可與硅烷硅醇基可與硅烷 化試劑作用，在分離極性化合物特別是堿性化試劑作用，在分離極性化合物特別是堿性 藥物和生物堿時，裸露的硅醇基和堿性藥物藥物和生物堿時，裸露的硅醇基和堿性藥物 發(fā)生吸附或離