大顆粒淋巴細(xì)胞白血病

1、大顆粒淋巴細(xì)胞 白血病 診斷及鑒別診斷 黃黎 概述 v大顆粒淋巴細(xì)胞(LGL)胞體較一般淋巴細(xì)胞大，胞漿較豐富。 因含有多個(gè)粗大嗜苯胺藍(lán)顆粒而得名 v包含CD3-自然殺傷(NK)細(xì)胞和CD3+(T細(xì)胞)2個(gè)細(xì)胞群,約 占正常外周血單個(gè)核細(xì)胞的1015，其中NK細(xì)胞占85 ，T細(xì)胞占15。 v來源于LGL的克隆性增生性疾病稱為LGL白血病(LGLL)。 概述 v根據(jù)細(xì)胞起源不同分為T細(xì)胞性和NK細(xì)胞性；并根據(jù)其臨床 特點(diǎn)分為惰性和侵襲性2類。 v分別命名為惰性T-LGLL、侵襲性T-LGLL、慢性NK細(xì)胞白血 病（惰性）及侵襲性NK細(xì)胞白血病。 v因LGLL發(fā)病率低約占所有T細(xì)胞和NK細(xì)胞腫瘤性

2、疾病的2 一5單憑細(xì)胞形態(tài)學(xué)和臨床表現(xiàn)不易確診常致漏診 甚至誤診。 一、惰性惰性T-LGLL v惰性T-LGLL約占所有LCLL的85,中位發(fā)病年齡60歲。老年 多見，無性別差異。 v病因不詳，可能與某些病毒抗原如人嗜T淋巴細(xì)胞病毒 (HTLV)和自身抗原的慢性刺激導(dǎo)致效應(yīng)性CD8+細(xì)胞持續(xù)克 隆性增殖。及Fas/Fas配體(FasL)、磷酸肌醇3激酶一絲氨酸 蘇氨酸蛋白激酶(P13K-AKT)、細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(ERK)途 徑失調(diào)引起凋亡減少有關(guān)。 臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn) v約60的患者就診時(shí)可出現(xiàn)全身癥狀，包括與中性粒細(xì)胞減 少有關(guān)的反復(fù)細(xì)菌感染、乏力、盜汗、體重減輕等。 v常伴有自身免疫性疾

3、病。如純紅細(xì)胞再生障礙性貧血(簡稱 純紅再障)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、特發(fā)性血小板減少性紫癜、 溶血性貧血、系統(tǒng)性紅斑狼瘡以及干燥綜合征(Sjorgen綜合 征)等。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎在西方多見，而在我國少見我國以 純紅再障多見。 v體征主要有脾臟腫大、肝臟腫大，而淋巴結(jié)腫大、肺浸潤少 見。 實(shí)驗(yàn)室檢查實(shí)驗(yàn)室檢查 v多數(shù)患者外周血LGL增多，絕對值常2109/L。90的患 者l109/L；可有不同程度慢性中性粒細(xì)胞減少、貧血和 血小板減少。在亞洲國家貧血多見，約占60，西方國家以 中性粒細(xì)胞減少多見，約占62。 v惰性T-LGLL的經(jīng)典免疫表型為CD3+D8+CD57+T細(xì)胞受體 (TCR)+，而CD4-

4、CD56-、泛T細(xì)胞標(biāo)記CD5CD7低表達(dá)。 偶有CD4+CD8-、CD4+CD8+或CD4-D8-TCR+的T-LGLL 病例報(bào)道。 實(shí)驗(yàn)室檢查實(shí)驗(yàn)室檢查 v惰性T-LGLL常有體液免疫異常，如多克隆高免疫球蛋白血 癥，類風(fēng)濕因子、抗核抗體、循環(huán)免疫復(fù)合物及抗中性粒細(xì) 胞抗體等可以陽性。 v大多數(shù)患者核型正常，不到10的患者可以出現(xiàn)3號(hào)、8號(hào)及 14號(hào)染色體3體，6號(hào)及5q缺失，12p和14q倒位。 實(shí)驗(yàn)室檢查實(shí)驗(yàn)室檢查 v骨髓檢查可見有LGL浸潤，髓系細(xì)胞成熟障礙。 v免疫組化技術(shù)可以標(biāo)記出CD3+LGL。 v但LGL骨髓浸潤程度與臨床癥狀的輕重?zé)o關(guān)。 v所以骨髓檢查并非診斷該疾病所必需除

5、非外周血LGL絕對 值O5109/L且臨床癥狀不明顯時(shí)。 T-LGLL的診斷的診斷 vT-LGLL主要的診斷標(biāo)準(zhǔn)有： v外周血T-LGL持續(xù)增多，淋巴細(xì)胞總數(shù)常在(2-20)109/L。 然而亦有2530的T-LGLL患者外周血T-LGL低于 05109/L。 v具備特征性的免疫表型。即CD3+CD8+CD57+D4-CD56-， 用PCR或Southem Blot檢測TCR基因重排可以明確LGL的單 克隆性。一般為TCR+，少數(shù)患者為變異亞型，如 CD3+CD4+D8-CD57+TCR+或CD3+D4+CD8+CD57+ TCR+或CD3+CD4-CD8-CD57- TCR+。 T-LGLL

6、的診斷的診斷 v有外周血細(xì)胞減少、脾腫大等臨床表現(xiàn)多伴有類風(fēng)濕性 關(guān)節(jié)炎、純紅再障等自身免疫性疾患。 v其中前2條標(biāo)準(zhǔn)為診斷惰性T-LGLL所必需。對沒有臨床癥狀、 且外周LGL05109/L的患者，需行骨髓穿刺檢查，骨髓 中克隆性LGL浸潤支持LGLL的診斷。 治療 v目前尚無評估TLGL白血病療效的l臨床期研究，大部分 治療經(jīng)驗(yàn)來自于回顧性的病例報(bào)道。 v對于無癥狀患者進(jìn)行密切隨訪。 v開始治療的指征是：反復(fù)感染、嚴(yán)重粒細(xì)胞缺乏 (ANC05X109L)、繼發(fā)性貧血(Hb100gL)、 血小板減少(BPC1個(gè)月)使用高劑量的糖皮質(zhì)激素。 v對伴有嚴(yán)霞粒細(xì)胞缺乏及同時(shí)使用激素治療的患者有必要

7、 預(yù)防性使用抗生素。 治療 v目前，一些期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。 v東部腫瘤協(xié)作組ECOG5998項(xiàng)試驗(yàn)。評價(jià)MTX治療嚴(yán)重粒細(xì) 胞缺乏、有癥狀的或輸血依賴的T-LGL白血病的作用。 vMTXIOmgm2/周，口服，連續(xù)4個(gè)月。并給予潑尼松 1mg/kg.d，連續(xù)30 d，其后潑尼松逐漸減量。 v對此方案有部分療效的患者可繼續(xù)應(yīng)用至1年。4個(gè)月后對其 無反應(yīng)的患者給予口服CsA 100mgd，連續(xù)1年，最初30 d 同時(shí)給予潑尼松。 治療 v另一期臨床試驗(yàn)是評價(jià)CsA在LGL白血病患者中的療效， 并分析CsA治療前后LGL白血病患者的基因表達(dá)譜。 v此外，法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑在治療有癥狀的T-LG

8、L白血病的 有效性，也正在期臨床試驗(yàn)中。 v另有報(bào)道應(yīng)用氟達(dá)拉濱、克拉曲濱、噴司他丁等嘌呤類似物 為基礎(chǔ)的方案亦有相當(dāng)療效，清除惡性克隆優(yōu)于MTX、CsA 等。 治療 v有報(bào)道在T-LGL白血病及NK細(xì)胞白血病患者中，CD52表達(dá) 于所有非正常細(xì)胞。有研究評估了阿侖單抗作為T-LGL白血 病一線治療的療效，10 mgd，連續(xù)10d。3個(gè)月達(dá)到療效。 v希普利珠單抗，作為人源的抗CD2單抗。目前正在I期臨床試 驗(yàn)中，用于復(fù)發(fā)、難治的ClY2+T細(xì)胞淋巴瘤白血病，包 括T-LGL白血病。給藥方案為每周連續(xù)給藥3 d，隔周使用， 連續(xù)16周，此外每周給藥1次的方案也在試驗(yàn)中。 v細(xì)胞因子IL-2和I

9、L-15與LGL增殖、存活及細(xì)胞毒作用也有關(guān)， 人源化的MiK-B-l單抗直接作用于CDl22(IL-2和IL-15受體的 共同B亞單位)，其安全及耐受性在評估中。 二、侵襲性侵襲性T-LGLL v侵襲性T-LGLL罕見，病因不明，中位發(fā)病年齡41歲，無種 族差異。 v其發(fā)病機(jī)制尚不明確，有推測認(rèn)為其可能來源于惰性T-LGL 白血病的克隆演化，然而大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為其是原發(fā)的。 v因發(fā)病率低，資料有限，WHO并未將其單獨(dú)分型。 臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn) v起病急，進(jìn)展迅速，絕大多數(shù)患者出現(xiàn)B癥狀。肝、脾、淋 巴結(jié)腫大，淋巴細(xì)胞增多，不同程度的貧血、血小板減少。 v此病患者預(yù)后不良。生存期一般為數(shù)月至2年。

10、 診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷標(biāo)準(zhǔn) v診斷基于以下標(biāo)準(zhǔn)： 外周血LGL增多05109/L一般多l(xiāng)0109/L； 免疫表型多為CD3+CD8+CD56+，TCR重排為單克隆性； 進(jìn)展迅速的B癥狀。肝、脾、淋巴結(jié)腫大和外周血細(xì)胞減少。 鑒別診斷 v其須與惰性的TLGL白血病相鑒別，惰性T-LGL白血病經(jīng)常 缺乏NK細(xì)胞表面標(biāo)志CD56，且常表現(xiàn)出中性粒細(xì)胞減少及 自身免疫性疾病。 v此外，由于臨床表現(xiàn)相似，還須與侵襲性NK細(xì)胞白血病相 鑒別，侵襲性NK細(xì)胞白血病不表達(dá)CD3，無TCR基因克隆 性重排，或確定細(xì)胞內(nèi)有游離EB病毒存在。此外侵襲性NK 細(xì)胞白血病的發(fā)病率相對更高。 治療 v侵襲性TLGL患者對常規(guī)劑饋

11、的化療效果不佳。 v建議以急性淋巴細(xì)胞自血病樣的方案誘導(dǎo)治療，包括對中樞 神經(jīng)系統(tǒng)白血病的預(yù)防。 v初次緩解后及早行造血干細(xì)胞移植可能會(huì)改善預(yù)后。 三、慢性慢性NK細(xì)胞白血病細(xì)胞白血病 v慢性NK細(xì)胞白血病又稱慢性NK細(xì)胞增多癥，缺乏TCR及 IgH樣的克隆性標(biāo)志，在2008年WHO淋巴造血及淋巴組織腫 瘤分類(第4版)中，將其單獨(dú)劃為慢性NK細(xì)胞淋巴增殖性疾 病(CLPD-NK)。列于成熟NK和T細(xì)胞腫瘤目錄下，約占所有 LGL的5。 v中位發(fā)病年齡58歲，男性多見。病因不明確。可能與病毒 (如HTLV)感染有關(guān)，但EB病毒(EBV)陰性。 臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn) v外周血LGL持續(xù)增多，中位數(shù)一

12、般在2.3109/L左右，常有 中性粒細(xì)胞減少和貧血。 v有部分患者并發(fā)白細(xì)胞破碎性血管炎和急性腎小球腎炎。 v此病進(jìn)展緩慢，預(yù)后尚好。極少數(shù)有轉(zhuǎn)化為侵襲性NK細(xì)胞 白血病或結(jié)外NK細(xì)胞淋巴瘤的可能。 診斷診斷 v因缺乏克隆性標(biāo)志，此病確診相對困難。臨床觀察和隨訪更 顯重要。 v以下幾條有助于診斷，有系統(tǒng)性癥狀，或肝、脾、淋巴結(jié)及 骨髓受累表現(xiàn)，EBV檢測陰性，外周血LGL增多，持續(xù)超過 6個(gè)月，典型免疫表型為CD2+CD56+CDl6+sCD3-。 v有報(bào)道殺傷細(xì)胞免疫球蛋白樣受體(KIRs)在慢性NK細(xì)胞白血 病細(xì)胞表面有異常表達(dá)，但是能否作為克隆性標(biāo)志，還有待 于大樣本量的研究。 治療

13、v與惰性T-LGL白血病的治療相似，無癥狀及血液學(xué)指標(biāo)正常 的患者應(yīng)進(jìn)行觀察等待，有癥狀或出現(xiàn)血細(xì)胞減少時(shí)可給予 治療。 v治療上目前尚缺乏臨床試驗(yàn)，以lVlTX、CTX及CsA(加或不 加激素)為基礎(chǔ)的免疫抑制治療通常是一線選擇。 四、侵襲性侵襲性NK細(xì)胞白血病細(xì)胞白血病 v侵襲性NK細(xì)胞白血病在亞洲人群高發(fā)，中位發(fā)病年齡為39 歲，無性別差異，發(fā)病約占所有LGL增殖性疾病的10。 v其發(fā)病與EBV感染相關(guān)，病情進(jìn)展迅速，預(yù)后惡劣，中位生 存時(shí)間為58d。 v有的患者只有全身淋巴結(jié)腫大而無血液和骨髓侵犯則應(yīng)診 斷為侵襲性NK細(xì)胞淋巴瘤。 臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn) v絕大多數(shù)患者起病時(shí)即有明顯的B癥狀

14、。 v多數(shù)患者肝、脾受累，部分患者淋巴結(jié)腫大，亦有髓外組織 如皮膚、胃腸道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和生殖器受侵犯的報(bào)道。 v該病發(fā)病呈暴發(fā)性，短期內(nèi)可出現(xiàn)多臟器衰竭，以肝功能衰 竭為主，常因多臟器功能衰竭或因凝血功能異常、血小板減 少所致顱內(nèi)出血而死亡。 實(shí)驗(yàn)室檢查實(shí)驗(yàn)室檢查 v外周血多有中性粒細(xì)胞減少、血小板減少和貧血。外周血涂 片可見多少不等的LGLL細(xì)胞，胞核多為圓形，染色質(zhì)疏松 或致密，有時(shí)可見清晰核仁，胞漿豐富略嗜堿性，可見粗細(xì) 不等的嗜天青顆粒。 v骨髓涂片中可見LGLL細(xì)胞廣泛或局灶性浸潤，伴有反應(yīng)性 噬血細(xì)胞增多和髓系細(xì)胞成熟障礙。骨髓活檢可見異常細(xì)胞 呈簇狀或片狀分布，常見凋亡小體和骨

15、髓壞死，有時(shí)可見骨 髓纖維化。 實(shí)驗(yàn)室檢查實(shí)驗(yàn)室檢查 v侵襲性NK細(xì)胞白血病最常見的免疫表型為 CD2+CD56+sCD3- TCR-；雖然sCD3陰性，但胞漿內(nèi)可 見CD3鏈表達(dá)；雖TCR基因重排陰性，但KIR常呈單克隆性。 v多數(shù)患者有凝血功能障礙?？刹l(fā)彌散性血管內(nèi)凝(DIC)； 血清EBV抗體陽性；較常見的染色體異常為del(6)(q21q25) 和17p13缺失等。 診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷標(biāo)準(zhǔn) v外周血和骨髓可見較多LGL，比正常LGL稍大，胞質(zhì)豐富， 蒼白或略嗜堿性，含有嗜天青顆粒，有時(shí)與中幼粒細(xì)胞不易 鑒別。 v免疫表型符合CD2+CD56+sCD3- TCR- TCR-； vEBV陽性； v常見的染色體異常為del(6)(q21q25)； v有B癥狀及肝、脾和淋巴結(jié)腫大，中性粒細(xì)胞、血小板減少 和貧血。 治療 v本病對化療反應(yīng)差。標(biāo)準(zhǔn)的化療如CHOP方案對其無效。 v高強(qiáng)度的含總環(huán)類藥物的ALL方案的化療，同時(shí)預(yù)防中樞神 經(jīng)系統(tǒng)白血病可作為初始治療方案。 v誘導(dǎo)緩解后進(jìn)行造血干細(xì)胞移植可能改善預(yù)后。 五、4種LGLL鑒別要點(diǎn) 六、展望 v對LGL白血病的初次描述是在20多年前，至今對這一