結(jié)腸靶向給藥系統(tǒng)的最近研究途徑

1、結(jié)腸靶向給藥系統(tǒng)：最近研究途徑的一篇綜述黃學(xué)娟譯摘要：文章回顧了關(guān)于結(jié)腸靶向給藥系統(tǒng)激增的研究熱點(diǎn)，新領(lǐng)域內(nèi)潛在的機(jī)會(huì)和挑戰(zhàn)。過(guò)去，結(jié)腸被認(rèn)為像“黑盒”一樣，大多數(shù)藥物只能在胃腸道的上方吸收。缺乏消化酶和運(yùn)輸時(shí)間長(zhǎng)，已經(jīng)提供了設(shè)計(jì)結(jié)腸特效給藥系統(tǒng)的方法，審查了解多顆粒成分制定的目前進(jìn)展，主要通過(guò)ph敏感型系統(tǒng)，菌群觸發(fā)系統(tǒng)（即前體藥物和多糖為基礎(chǔ)的方法），定時(shí)釋藥系統(tǒng)，滲透控制給藥系統(tǒng)，壓力依賴型釋藥系統(tǒng)，編程脈沖釋藥系統(tǒng)等靶向方法，以研究多層壓縮包衣片完整到達(dá)結(jié)腸發(fā)揮靶向作用。雖然口服給藥已成為廣為接受的給藥途徑，但胃腸道仍有幾個(gè)難以避免的給藥障礙。此外，生命周期管理，病人的依從性，提高穩(wěn)定

2、性以及優(yōu)化藥物吸收過(guò)程是開(kāi)發(fā)替代給藥系統(tǒng)的一些關(guān)鍵程序。關(guān)鍵詞:結(jié)腸靶向給藥系統(tǒng)、菌群觸發(fā)型、ph敏感型、時(shí)間控制依賴型、壓力控制型、滲透控制型、脈沖給藥型1.引言藥物輸送到結(jié)腸是有益的，這不僅對(duì)于口服蛋白多肽類藥物(胃和小腸消化酶的降解)有益，對(duì)用于治療結(jié)腸或大腸相關(guān)疾?。ㄈ鐫冃越Y(jié)腸炎、腹瀉和結(jié)腸癌）的小分子量化合物給藥也是有利的。此外，結(jié)腸保留時(shí)間長(zhǎng)、響應(yīng)值高，以至于能增強(qiáng)吸收差的藥物的吸收。在需要結(jié)腸局部給藥的條件或保護(hù)一種藥物免受上方消化道敵對(duì)環(huán)境影響的條件下，這種性質(zhì)是一個(gè)嚴(yán)重的缺點(diǎn)1。結(jié)腸部位富含淋巴組織，如抗原攝入到結(jié)腸黏膜的肥大細(xì)胞可迅速產(chǎn)生抗體，能夠提高疫苗的效率。眾所周知

3、，結(jié)腸區(qū)域的藥物傳遞環(huán)境多樣性和活性強(qiáng)度都要比胃和小腸的效果更好2,3。結(jié)腸是一個(gè)包括局部和系統(tǒng)性的藥物傳遞都可以發(fā)生的場(chǎng)所。局部傳送能治療炎癥性的腸病。如果藥物能夠直接靶向進(jìn)入結(jié)腸會(huì)使得治療更有效，從而減少了系統(tǒng)性一面的影響。這篇綜述，主要比較了基本的cdds方法(結(jié)腸靶向給藥)，即前藥、ph和時(shí)間依賴型系統(tǒng)、菌群觸發(fā)系統(tǒng)，這些研究取得了一定的成功，但與新的cdds法即壓力控制的結(jié)腸給藥膠囊，codestm，唯一能在體內(nèi)達(dá)到專一性和制造過(guò)程可行性的滲透控制給藥4相比，有局限性。結(jié)腸的水吸收力高，結(jié)腸內(nèi)容物有粘性而且他們的混合是無(wú)效的，因此大多數(shù)有效藥物透過(guò)吸收膜比較低。人類結(jié)腸有超過(guò)400個(gè)

4、不同種類細(xì)菌的常居菌叢，結(jié)腸內(nèi)容物中一個(gè)菌群可能會(huì)達(dá)到每克1010個(gè)細(xì)菌。這些反應(yīng)由偶氮還原和酶法分析產(chǎn)物即苷類的腸道菌群來(lái)實(shí)現(xiàn)的5。這些代謝過(guò)程可能負(fù)責(zé)許多藥物的新陳代謝，也可能用于肽等基礎(chǔ)大分子如口服胰島素的結(jié)腸靶向給藥。藥物特異靶向到結(jié)腸被認(rèn)為有幾個(gè)治療學(xué)上優(yōu)勢(shì)。被胃酸破壞和/或胰酶代謝的藥物在結(jié)腸中有輕微影響，而且藥物結(jié)腸內(nèi)持續(xù)釋放對(duì)于治療夜間哮喘、咽痛和關(guān)節(jié)炎是有用的。對(duì)于結(jié)腸疾病如潰瘍性結(jié)腸炎，結(jié)直腸癌和克羅恩氏病的治療，比用直接服用殺蠕蟲藥和較小劑量結(jié)腸的診斷用藥更有效用。有一定的條件要求藥物在滯后時(shí)間后釋放，即疾病的時(shí)間藥（物治）療學(xué)在病理生理學(xué)上顯示了晝夜節(jié)律變化。最近的研究

5、顯示，疾病有可預(yù)見(jiàn)的周期節(jié)律，且藥物治療時(shí)機(jī)能改善選擇性慢性患者結(jié)果。許多條件下都要求脈沖式釋放：a)許多身體功能按照晝夜節(jié)律變化。如荷爾蒙分泌、胃酸分泌物、胃排空、胃腸輸血。b) 疾病的時(shí)間藥（物治）療學(xué)在病理生理學(xué)上顯示了晝夜節(jié)律變化如支氣管哮喘、心肌梗塞、心絞痛、風(fēng)濕性疾病、潰瘍和高血壓。c)藥物產(chǎn)生生物耐藥性，這是一種從生物相上能阻止他們持續(xù)存在，并且傾向于降低治療效果的系統(tǒng)。d)藥物在胃酸性介質(zhì)中進(jìn)行降解(如：多肽藥物)和刺激胃粘膜或誘導(dǎo)惡心、嘔吐的滯后時(shí)間是必不可少的。e)藥物靶向到胃腸道(git)遠(yuǎn)端器官如結(jié)腸，這就要防止藥物在胃腸道三分之二以上部分釋放。f)遭受首過(guò)效應(yīng)的藥物導(dǎo)

6、致生物利用度降低，改變了藥物穩(wěn)態(tài)水平和代謝產(chǎn)物，而且潛在的食品藥品相互作用會(huì)在可能的范圍內(nèi)延緩藥物釋放。所有的這些條件要求控制治療時(shí)間并在合適的時(shí)間下計(jì)劃性釋放適量的藥物。滿足此要求的脈沖給藥系統(tǒng)有兩種類型：a）單脈沖（可破裂的劑型） b）多脈沖（含藥在核心，通過(guò)溶脹層和外部不溶物包裹，無(wú)半聚合物涂層膜。）2. 結(jié)腸靶向給藥系統(tǒng)2.1. 限制和挑戰(zhàn)(i)結(jié)腸靶向給藥系統(tǒng)發(fā)展中的一個(gè)挑戰(zhàn)是體外設(shè)計(jì)建立一個(gè)適當(dāng)?shù)娜艹鲎饔梅椒?。由于結(jié)腸給藥后的原理相當(dāng)多樣化。作為一個(gè)遞送場(chǎng)所，提供了近中性ph值，降低消化酶活性，長(zhǎng)運(yùn)輸時(shí)間并且提高應(yīng)答性來(lái)增強(qiáng)吸收，因此靶向是可靠性和輸出效率并發(fā)的。(ii)溶解度差的

7、藥物限制因素如結(jié)腸的液體內(nèi)容物比胃腸道上方更低，更有粘性。為了成功的傳遞到這個(gè)區(qū)域，藥物需要在到達(dá)結(jié)腸前就是溶解形式的和/或溶于結(jié)腸腔液中。(iii)常駐微生物菌群也能通過(guò)藥物代謝性降解影響結(jié)腸表現(xiàn)形式。(iv)表面積小和結(jié)腸牢固結(jié)合的相對(duì)“松緊度”可以限制通過(guò)粘膜層進(jìn)入體循環(huán)的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)。3新方法3.1.微生物觸發(fā)系統(tǒng)這些系統(tǒng)都是基于利用出現(xiàn)在結(jié)腸的微生物群落(腸道菌)的特定酶活性。結(jié)腸細(xì)菌本質(zhì)上主要存在于厭氧條件中，并且分泌具有代謝基質(zhì)的酶如碳水化合物和蛋白質(zhì)以逃避其在上消化道消化6-8。結(jié)腸細(xì)菌濃度遠(yuǎn)高于約1011-1012 cfu/ml，生存著超過(guò)400多種不同的需氧的超優(yōu)菌落，如擬桿菌

8、屬、口服雙歧桿菌活菌制劑和真細(xì)菌屬等，結(jié)腸主要代謝過(guò)程是發(fā)生水解和還原反應(yīng)。其中所含的酶主要有：1、還原酶：硝基還原酶、偶氮還原酶、n-氧化物還原酶、亞砜還原酶、氫化酶等。2、水解酶：酯酶類、酰胺酶類、糖苷酶、葡萄糖醛酸糖苷酶等。巨大的微生物菌群發(fā)揮它的作用需要通過(guò)發(fā)酵小腸中未消化的已經(jīng)離去的各種類型基質(zhì)，如雙糖和三糖，多糖等。這種發(fā)酵作用是由微生物菌群產(chǎn)生大量像葡萄糖苷酶、木糖苷酶、阿拉伯糖苷酶、半乳糖苷酶、硝基還原酶、偶氮還原酶、脫氨酶、脲脫羥基酶一樣的酶。 由于生物降解酶只存在于結(jié)腸，故相比其他方法而言，結(jié)腸靶向給藥中使用生物可降解聚合物似乎是一個(gè)更好的位點(diǎn)專一方法。這些聚合物保護(hù)藥物免

9、于受胃和小腸影響運(yùn)輸?shù)浇Y(jié)腸部位。到達(dá)結(jié)腸后,他們將被微生物同化、酶降解或脊柱聚合物裂解，隨后導(dǎo)致分子量減少，從而使機(jī)械強(qiáng)度損失。然后再也無(wú)法保持藥物的實(shí)體。目標(biāo)前藥設(shè)計(jì)經(jīng)典前藥設(shè)計(jì)是指一種非特異性化學(xué)方法，能夠掩飾不必要的藥物性能如低生物利用度，特異靶點(diǎn)少，和化學(xué)不穩(wěn)定性。另一方面，有針對(duì)性的前藥設(shè)計(jì)代表了一種能定向并且有效給藥的新方法。特別對(duì)于一種特定酶或特定膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，或者兩者兼有的靶標(biāo)前藥尤其針對(duì)癌癥化療法有潛在的藥物傳遞系統(tǒng)。設(shè)計(jì)瞄準(zhǔn)特定酶或底物特異性載體方法，為了克服各種不必要的藥物屬性，這需要涉及到特定酶或載體系統(tǒng)（包括他們的分子和功能特征）方面相當(dāng)多的知識(shí)，有以下幾種類型：(i)

10、特定酶靶向糖苷衍生品有親水性且小腸吸收率低，但是一旦到達(dá)結(jié)腸，他們就可以有效地通過(guò)細(xì)菌糖苷酶釋放游離藥物，促進(jìn)結(jié)腸黏膜的吸收。糖苷前體藥物，地塞米松葡萄糖苷似乎是更好的候選藥物，大約60%的前體藥物以游離甾體到達(dá)盲腸，而母體藥物在小腸被吸收。(ii)特定膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白靶向當(dāng)口服游離甾體類藥物，他們幾乎在小腸被吸收，不到1%的口服劑量到達(dá)結(jié)腸。nakamura等人研究了結(jié)合的藥物分子向極性氨基酸轉(zhuǎn)化，并且制備了結(jié)腸給藥的前藥。蛋白質(zhì)及其基本單位，即氨基酸，有像-nh2和-cooh的極性基團(tuán)。這些極性基團(tuán)具有親水性并且能減少氨基酸和蛋白質(zhì)的細(xì)胞膜通透性。各種非必需氨基酸如甘氨酸、酪氨酸、蛋氨酸、谷氨酸

11、被水楊酸結(jié)合。這種結(jié)合顯示了上消化道的最小吸收和退化，并且顯示了結(jié)腸酶中有更多的水解特異酶。葡糖苷酸和硫酸鹽接合是許多藥物清除率的主要失活機(jī)制。然而，下消化道細(xì)菌能分泌-葡萄糖醛酸酶且在腸道中使多種藥物去葡萄苷酸化。偶氮交聯(lián)展示了范圍廣泛的熱、化工、光化學(xué)和藥品的屬性。偶氮化合物被腸道細(xì)菌廣泛代謝，既有胞內(nèi)酶成分又有細(xì)胞外的還原。結(jié)腸靶向中這些偶氮化合物的應(yīng)用能形成水凝膠類物質(zhì)，他可作為一種包衣材料涂層藥物的片芯，并且能作為前藥。水楊酸偶氮磺胺吡啶，是用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，后來(lái)知道它在治療炎癥性腸病(ibd)上有潛在作用。這種化合物是由5-asa和磺胺吡啶間用偶氮鍵連接而成。表1 結(jié)腸靶向給

12、藥中各種生物降解多糖的特點(diǎn)多糖化學(xué)名稱一般屬性細(xì)菌種類直鏈淀粉- 1,4 d -葡萄糖直鏈淀粉作為片劑處方中的輔料桿菌，雙歧桿菌阿拉伯半乳糖-1,4 &-1,3 d -半乳糖，-1,6和-1,3 d-阿拉伯糖和d-半乳糖天然果膠、半纖維素作為增稠劑雙歧桿菌殼聚糖脫乙?；?1,4 n-乙酰甲殼素d-葡萄糖胺脫乙酰甲可素作為吸收促進(jìn)劑桿菌硫酸軟骨素-1,3 d-葡萄糖醛酸& n-乙酰d-葡萄糖胺每組含4或6硫酸酯的抗?jié)冃远嗵菞U菌環(huán)狀糊精- 1,4 d -葡萄糖含6,7,8個(gè)單位高穩(wěn)定的環(huán)狀結(jié)構(gòu)作用于淀粉酶，作為藥物增溶劑和吸收促進(jìn)劑桿菌右旋糖酐- 1,6 d -葡萄糖血漿增容桿菌- 1,3 d

13、 -葡萄糖瓜爾膠- 1,4 d -甘露糖半乳甘露聚糖作為增稠劑桿菌- 1,4 d -半乳糖果膠- 1,4 d-葡萄糖醛酸和1,2 d-鼠李糖-d-半乳糖和d-阿拉伯糖側(cè)鏈部分常用甲基醚作為增稠劑桿菌，雙歧桿菌，真桿菌木聚糖-1,4 d-木糖與-1,3 l-阿拉伯糖側(cè)鏈植物細(xì)胞壁含有豐富的半纖維素桿菌，雙歧桿菌(iii)基于多糖系統(tǒng)多糖是單糖的聚合物且保留了他們的完整性，因?yàn)樗鼈儗?duì)消化道酶有抗消化性，多糖基質(zhì)在胃和小腸生理環(huán)境下仍能保存完整，當(dāng)它們到達(dá)結(jié)腸會(huì)受細(xì)菌多糖影響，導(dǎo)致基質(zhì)退化。天然多糖家族有吸引藥物傳送的區(qū)域，因?yàn)樗怯纱罅渴Щ钊?，寬范圍的分子量，不同的化學(xué)組成且有最低毒性及生物降解性

14、，但穩(wěn)定性高的聚合物組成 (如上表1)。果膠是一種含有-1,4-d-葡萄糖醛酸和1,2-d-鼠李糖-d-半乳糖&d-阿拉伯糖側(cè)鏈的多糖。調(diào)查了解一種新型結(jié)腸給藥。體外試驗(yàn)表明，高甲氧基果膠應(yīng)用作為壓縮涂層時(shí)，能夠在胃腸道刺激性環(huán)境下包裹藥片，并且容易遭受酶攻擊。體內(nèi)伽馬閃爍研究證實(shí)了體外發(fā)現(xiàn)，果膠包衣片在結(jié)腸區(qū)域分裂，而且有圖解說(shuō)明微生物區(qū)系的降解，因此開(kāi)發(fā)水溶性小的果膠類衍生物是必需的。rubeinstein10等人發(fā)現(xiàn)果膠酸鈣，不溶性果膠鹽，作為吲哚美辛的結(jié)腸靶向型藥物。使用果膠分解酶來(lái)刺激損壞結(jié)腸，顯示果膠/殼聚糖混合物對(duì)于酶性變質(zhì)是敏感的并釋放內(nèi)容物。mcleod等人完成了一項(xiàng)訪問(wèn)潛在

15、果膠的研究：發(fā)現(xiàn)只有當(dāng)有一個(gè)顯著地保護(hù)厚膜時(shí)，單獨(dú)的果膠結(jié)腸靶向殼聚糖膜劑能保護(hù)過(guò)早釋放。turkoglu和urugulu報(bào)道說(shuō)果膠hpmc壓縮結(jié)腸系統(tǒng)5-asa的片芯，藥物溶解/系統(tǒng)侵蝕/降解研究將用果膠分解酶在ph值為1.2和6.4緩沖區(qū)進(jìn)行，設(shè)計(jì)系統(tǒng)使其從胃腸道和到達(dá)結(jié)腸運(yùn)輸時(shí)間為6h。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)應(yīng)用果膠不足以保護(hù)片芯和hpmc，此外需要控制果膠的穩(wěn)定性。20% hpmc的最佳濃度相當(dāng)于25-30%的侵蝕最好在6h內(nèi)，受果膠酶系統(tǒng)降解速度更快影響后，將釋放5-asa到結(jié)腸。3.2 ph敏感系統(tǒng)這種系統(tǒng)藥物能以固體劑型形成，如片劑、膠囊劑、丹劑和用ph敏感型聚合物作為腸溶衣的膜劑。ph

16、依賴型釋藥系統(tǒng)主要利用了一個(gè)廣泛認(rèn)可的觀點(diǎn)，即人體胃腸道ph值會(huì)逐步增加，從胃液ph1-2，到消化時(shí)會(huì)增加至4然后在遠(yuǎn)端盲腸又增加至7-81114。結(jié)腸給藥的固體劑型，是基于ph依賴型藥物釋放機(jī)制，它和傳統(tǒng)的腸溶制劑相似，但是他們?cè)诎悬c(diǎn)中傳遞是不同的，因此腸聚合物的類型也不同。和傳統(tǒng)的腸溶制劑相比，結(jié)腸配方設(shè)計(jì)提供藥物傳遞到遠(yuǎn)端(終端)回腸和結(jié)腸，利用腸溶聚合物有相對(duì)較高的閾值ph使之溶解。最常用的聚合物是丙烯酸和纖維素。這些聚合物有能力抵抗從低ph( 1.2)到中性ph( 7.5)幾個(gè)小時(shí)的環(huán)境。表2列出了各種腸溶聚合物詳細(xì)清單15-17。顯然，它是高度理想的ph依賴型結(jié)腸配方，以保持在通過(guò)

17、胃和小腸然后到達(dá)包衣裂解使得藥物局部釋放的大腸時(shí)他們的物理和化學(xué)完整性。但值得注意的是，消化道液體可能通過(guò)劑型的包衣運(yùn)輸?shù)叫∧c。這可能導(dǎo)致藥物在上消化道過(guò)早釋放，并且使得療效損失?？朔@個(gè)問(wèn)題的一種方法是應(yīng)用腸溶聚合物水平較高的涂層；然而，這也會(huì)有消化道液體流入包衣，且在胃收縮活動(dòng)性影響下較厚的涂層經(jīng)常破裂。表2 常用的腸聚合物閾值ph序列腸聚合物溶解最適ph1聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯(pvap)5.02乙酸-1,2,4-苯三酸纖維素(cat)5.53鄰苯二甲酸二羥丙甲纖維素(hpmcp) 5.54羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯(hpmcas) 6.05c型，甲基丙烯酸聚合物(優(yōu)拉劑l100-5

18、5) 6.06甲基丙烯酸聚合物分散體(優(yōu)拉劑l30d-55) 57a型，甲基丙烯酸聚合物- - -8(甲基丙烯酸共聚物a型和甲基丙烯酸共聚l12,5) 6.09醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯(cap) (aquateric)6.010b型，甲基丙烯酸共聚物 7.011甲基丙烯酸共聚物b型和甲基丙烯酸共聚s12,5- - -12蟲膠(mar外膜125 & 125 n)7.0一般來(lái)說(shuō)，所需的涂布量取決于溶解特性藥物(溶解度，劑量/溶解度比)，得到釋放曲線和表面積的配方，組合物的涂層溶液/分散液。涂層方法，最簡(jiǎn)單的是一個(gè)可用于結(jié)腸靶向給藥的配方技術(shù)。在成本方面，它還提供了顯著的優(yōu)勢(shì)并易于制造。從配方角度看，

19、涂布劑型要么是單機(jī)制的要么是多微粒系統(tǒng)，且這些中的每一個(gè)可能是一個(gè)單層產(chǎn)品或一個(gè)多層產(chǎn)品。單層產(chǎn)品情況，涂層可能是由一個(gè)ph依賴型溶解度的單一腸溶聚合物，或其中之一是ph依賴型而另一種是ph獨(dú)立型兩種聚合物混合組成的。另一方面，多層產(chǎn)品情況下，涂層被應(yīng)用于連續(xù)層，它可能是基于有不同的ph依賴型溶解度的型材兩個(gè)腸溶聚合物或兩個(gè)聚合物，其中之一是腸溶性另一個(gè)是ph獨(dú)立型溶解性，但滲透到腸液。在任一情況下，涂層可應(yīng)用于各種各樣的固體實(shí)心制劑如片劑、膠囊、微片、丹劑或顆粒。當(dāng)涂布丸或顆粒填充成明膠膠囊或和常規(guī)輔藥壓縮在一起形成片劑，配方被視為多顆粒劑型。片劑或膠囊劑含有涂布丸或顆粒，可以進(jìn)一步涂布成一

20、個(gè)合適的腸溶聚合物，它可能與用于涂布成片劑或顆粒劑是相同或不同的?；谝粋€(gè)ph依賴型和ph獨(dú)立型聚合物結(jié)合的改進(jìn)釋放制劑，這是由 aktiebolaget hssle指定的歐洲專利描述的。該方法涉及的活性成分(如美沙拉嗪)的涂層，陰離子丙烯酸類聚合物的混合物僅溶于ph5.5(如，優(yōu)拉劑l)和一個(gè)不溶于水的陽(yáng)離子丙烯酸聚合物 (如，甲基丙烯酸酸共聚物)。陰離子丙烯酸類聚合物的數(shù)量可以在范圍10%至85%間波動(dòng)，而ph依賴型聚合物可能在15%至90%。與一種或多種聚合物連接有ph獨(dú)立型溶解度，從而防止活性成分釋放過(guò)快，因?yàn)橐坏┗钚猿煞轴尫胚^(guò)快該可溶性聚合物就會(huì)到達(dá)增溶的最佳ph值。例：用甲基丙烯酸

21、共聚物a型涂層的美沙拉嗪(也稱為氨水楊酸，5-氨基水楊酸或5-asa)片劑，其商品名一般有馬沙拉嗪、5-氨基水楊酸、美沙拉嗪和rowasa。在炎癥性腸病的患者體內(nèi)，這些藥片可以有效地運(yùn)送美沙拉嗪到末端回腸和近端結(jié)腸。對(duì)13名克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎患者馬沙拉嗪片的一個(gè)閃爍性評(píng)估，顯示超過(guò)70%的控制片劑瓦解的一個(gè)胃排空后平均解體時(shí)間為3.2h，導(dǎo)致藥物分散在遠(yuǎn)端(低級(jí))小腸和近端結(jié)腸。重要的是認(rèn)識(shí)到，藥物釋放的優(yōu)拉劑l涂布產(chǎn)品可能會(huì)開(kāi)始于近端小腸，它有一個(gè)腔，ph值為6.6。因此，可能需要一個(gè)相對(duì)厚的涂層延緩藥物的釋放，直至制劑到達(dá)末端回腸和近端結(jié)腸。另一種克服上述問(wèn)題的方法是使用聚合物，它是不

22、溶性的，ph值低于7.0。 羅茲和埃文斯描述了一個(gè)非持續(xù)性的含有藥理活性的膠囊或片劑形式的釋放固體制劑，如美沙拉嗪，用于治療潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病。該制劑是用60到150m厚層的陰離子聚合物包裹的，ph值低于7不溶。這種陰離子聚合物是部分優(yōu)選的甲基酯化甲基丙烯酸(即，甲基丙烯酸共聚物和甲基丙烯酸甲酯)，與游離羧基基團(tuán)的酯基比約為1:2。對(duì)于水性涂料，它的商品名稱為優(yōu)拉劑s-100，干燥產(chǎn)品中每克含27.6-30.7%甲基丙烯酸。含有美沙拉嗪和以優(yōu)拉劑s-100涂布的緩釋片已在一些國(guó)家銷售(安薩科、寶潔制藥、美國(guó))。這些藥片在ph7下溶解，在末端回腸釋放美沙拉嗪，在結(jié)腸發(fā)揮超強(qiáng)局部抗炎作用。盡管

23、這種制劑在美沙拉嗪的定位釋放給藥是成功的，但是已有報(bào)道發(fā)現(xiàn)， 涂層不溶解，能夠在患者糞便中觀察到完整片劑。calanchi18等人描述了一種多顆粒制劑，它有多個(gè)每個(gè)尺寸小于5mm的多劑量微片單元組成。每個(gè)微片單元由一個(gè)包含藥物的片芯和涂有兩個(gè)連續(xù)的涂層組成。內(nèi)涂層是由一個(gè)ph依賴型聚合物（如優(yōu)拉劑（ph7.0時(shí)開(kāi)始溶解）組成。 第二(外部)涂層聚合物是ph獨(dú)立型，且有大量地不溶性但有滲透性腸道液體(如，乙基纖維素)。ph獨(dú)立型涂層的存在明顯地延遲藥物釋放，并充當(dāng)一個(gè)速率控制膜。當(dāng)只使用ph依賴型聚合物(即缺乏ph獨(dú)立型涂層)，這種制劑只能使藥物延緩3h。在緩沖液ph值達(dá)6.2(第一個(gè)3h)時(shí)藥

24、物的釋放非常低，隨后當(dāng)ph值增加到7.2時(shí)藥物將快速釋放。另一方面,基于兩個(gè)連續(xù)涂層的制劑，在模擬胃液中3h后藥物釋放不超過(guò)10%，6h后藥物釋放也沒(méi)有超過(guò)約75%。calanchi18等人進(jìn)一步指出，該制劑藥物釋放的特征，如上所述，不改變逆轉(zhuǎn)的連續(xù)涂層順序。然而，當(dāng)聚合物構(gòu)成這些混合的連續(xù)涂層，沒(méi)有觀察到延遲效果，和只利用ph依賴型聚合物的制劑結(jié)果非常相似。3.3 時(shí)間控制或時(shí)間依賴型系統(tǒng)時(shí)間控制系統(tǒng)是用于同步運(yùn)送藥物，要么在預(yù)選時(shí)間病人必需接受藥物，或在預(yù)選胃腸道的靶點(diǎn)。因此這些系統(tǒng)在治療疾病時(shí)都特別有用，取決于晝夜節(jié)率。結(jié)腸時(shí)間控制制劑也能基于時(shí)間作用下延緩藥物釋放。在這些系統(tǒng)中，胃腸道

25、中制劑運(yùn)送時(shí)間決定了藥物釋放的靶點(diǎn)，這使得開(kāi)發(fā)一個(gè)制劑具有挑戰(zhàn)性，以實(shí)現(xiàn)在結(jié)腸中獲得一個(gè)精確的藥物釋放。理想情況下，設(shè)計(jì)定位制劑(如結(jié)腸)不受個(gè)人胃排空時(shí)間差異，胃ph值和小腸或結(jié)腸中存在厭氧菌的影響。平均來(lái)說(shuō)，口服劑型大約需要3h，穿越整個(gè)小腸達(dá)到結(jié)腸頭。和胃排空率相比，小腸轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間相對(duì)一致19-22。圖1 時(shí)間控制或時(shí)間依賴型系統(tǒng)例：shah23等人描述了片劑形式的系統(tǒng)(專利分配給霍夫曼-羅氏公司)，它可以通過(guò)時(shí)間依賴型機(jī)理始終在結(jié)腸釋放藥物。該制劑由三部分組成：(i)一個(gè)含有藥物和腫脹賦形劑的核心 (ii)一種內(nèi)在半滲透的聚合物膜，含有增塑劑且允許水侵但防止向外擴(kuò)散的藥物 (iii)一個(gè)

26、外腸溶涂層，其溶解達(dá)到或超過(guò)ph5.5。外腸層使片劑完整的到達(dá)小腸。抵達(dá)小腸后，腸溶層能溶解在胃腸道液體并通過(guò)半透膜擴(kuò)散到核心。其結(jié)果是，在運(yùn)輸過(guò)程中片劑核心溶脹通過(guò)小腸。最后，在小腸中經(jīng)過(guò)一段的4-6h運(yùn)輸，到達(dá)結(jié)腸，腫脹的核心破裂，半透膜釋放藥物。高田24描述了一個(gè)膠囊和雙層片劑類似的時(shí)間控制制劑。由崩解滯后時(shí)間控制制劑的藥物釋放時(shí)間，它取決于水不溶性膜的耐受性、厚度和溶脹性賦形劑（如低取代羥丙基纖維素（l-hpc）和甲醇鈉淀粉乙醇）的數(shù)量的平衡。膠囊制劑的外殼是乙基纖維素(ec)，厚度約120m，其中包含了主體底部的微孔。充填材料是由一個(gè)固體藥物分散體填充到也是ec做的膠囊體和含l-hp

27、c直接壓制的片劑組成。最后，將ec囊帽附加到ec膠囊體(圖1)?？诜o藥后，胃腸道液體滲透到微孔引起膨脹性賦形劑腫脹。這將導(dǎo)致一種內(nèi)壓力,推壓藥品容器。然后膠囊帽脫落膠囊崩解。在這方面，控制膠囊崩解時(shí)間是取決于形成l-hpc膨脹壓力和ec帽強(qiáng)度或耐受性兩者之間的平衡，雙層片劑制定包括四個(gè)步驟。首先片劑是由的l-hpc壓縮物和乳糖或硬脂酸(第一層)，隨后將混合藥物和水晶纖維素(第二層) 壓縮。雙層片劑在第一層上以機(jī)械方式或激光射線涂上ec溶液和微粒。最后，將片劑包裹糖衣。3.4 壓力控制系統(tǒng)胃腸道內(nèi)消化過(guò)程涉及胃收縮活動(dòng)和蠕動(dòng)運(yùn)動(dòng)，從而推進(jìn)腸道內(nèi)容物。在大腸內(nèi)，內(nèi)容物從一個(gè)部分移到下一個(gè)，通過(guò)強(qiáng)

28、制蠕動(dòng)提升到橫結(jié)腸運(yùn)動(dòng)通常稱為質(zhì)量蠕動(dòng)25。這些結(jié)腸蠕動(dòng)波強(qiáng)勁，且持續(xù)時(shí)間短，一天只發(fā)生三四次。然而，他們臨時(shí)增加結(jié)腸腔的壓力，形成設(shè)計(jì)壓力控制的基礎(chǔ)系統(tǒng)。相比小腸壓力，結(jié)腸腔的壓力造成更高的蠕動(dòng)運(yùn)動(dòng)，這是由于管腔內(nèi)容物的粘度差異。在胃和小腸、內(nèi)容豐富的水流體，因?yàn)樵谙海诮Y(jié)腸，內(nèi)容物粘度顯著增加，又由于管腔中水的重吸收，形成糞便。據(jù)作者的了解，只有一個(gè)發(fā)明的發(fā)展與結(jié)腸給藥壓力控制系統(tǒng)相關(guān)。這特定的給藥系統(tǒng)是以膠囊的形式，它能抵抗上消化道的壓力，但在大腸中由于壓力的增加而崩解。用乙基纖維素制作膠囊殼，膠囊在大腸中崩解時(shí)間可以通過(guò)調(diào)整膠囊殼厚度控制。最佳膠囊殼的厚度約35-60m。3.5

29、滲透控制系統(tǒng)(ords-ct)ords-ct(alza公司)可以用來(lái)作為局部結(jié)腸靶向藥物治療疾病，或者獲得一般難以達(dá)到的全身性吸收 26,27。ords-ct系統(tǒng)可以是單一的滲透單元或者可能多達(dá)5-6推拉單元，每個(gè)直徑都是4mm，封裝在硬明膠膠囊中，每個(gè)雙層推挽單元包含一個(gè)滲透推動(dòng)層和一個(gè)藥物層，兩者包圍著半滲透膜。鉆出一個(gè)孔通過(guò)該膜進(jìn)入藥物層(圖2)。隨后，立即吞咽ords-ct，明膠膠囊含有推挽式單位溶解物。由于藥物不能透過(guò)腸溶涂層，每個(gè)推挽式單位阻止在吸水下胃水環(huán)境形成酸性，從而沒(méi)有藥物傳遞。當(dāng)該單元進(jìn)入小腸，涂層溶于更高的ph環(huán)境(ph7)，水進(jìn)入單元，造成滲透推動(dòng)艙腫脹，并同時(shí)創(chuàng)建一

30、個(gè)可流動(dòng)的凝膠藥物艙。滲透推動(dòng)艙腫脹，迫使精確控制藥物凝膠的孔率，通過(guò)水運(yùn)輸速率穿過(guò)半滲透膜計(jì)算。治療潰瘍性結(jié)腸炎，每個(gè)推挽單位設(shè)計(jì)了一種3-4h后胃延遲來(lái)防止藥物在小腸中傳遞。單元到達(dá)結(jié)腸藥物開(kāi)始釋放。ords-ct單元可以保持恒定的釋放速率，最多達(dá)24h在結(jié)腸可以運(yùn)送藥物短至四個(gè)小時(shí)。最近，出現(xiàn)新階段的運(yùn)輸系統(tǒng)，承諾結(jié)腸靶向給藥是一個(gè)好方法。各種體外/體內(nèi)評(píng)價(jià)技術(shù)已經(jīng)發(fā)展，并提出了測(cè)試cdds的性能和穩(wěn)定性。胃腸道壓力是另一種機(jī)制，用來(lái)啟動(dòng)遠(yuǎn)端腸道的藥物釋放。圖2 滲透控制系統(tǒng)機(jī)制：腸道壁的肌收縮產(chǎn)生壓力，它負(fù)責(zé)研磨和推進(jìn)腸道內(nèi)容物。產(chǎn)生的壓力，在腸道內(nèi)和遍及胃腸道期間變化，由于在結(jié)腸中有

31、糞便形成，故而結(jié)腸被認(rèn)為擁有更高的腔壓力。因此開(kāi)發(fā)系統(tǒng)抵抗上消化道壓力，但這不能表示結(jié)腸壓力的升高遭到破壞。水不溶性聚合物制成的膠囊殼被用于此目的。該系統(tǒng)的性能受食物管理的影響，因?yàn)樗赡軙?huì)在胃中解體。3.6 脈沖給藥系統(tǒng)脈沖式藥物釋放，一個(gè)良好的滯后時(shí)間后藥物迅速釋放，對(duì)許多藥物或治療可能是有利的。脈沖釋放系統(tǒng)可分類為多脈沖和單次脈沖系統(tǒng)。一個(gè)受歡迎的單次脈沖系統(tǒng)使劑型破裂。其他系統(tǒng)包括一個(gè)含藥核心，被一腫脹層和外不溶性層覆蓋，除了半滲透性聚合物涂料或膜。滯后時(shí)間之前的斷裂是主要受：(i) 聚合物涂料的滲透性和機(jī)械性能 (ii) 溶脹層的溶脹行為。正如經(jīng)常在活體中發(fā)現(xiàn)，許多重要的功能以特定的

32、場(chǎng)所和時(shí)間通過(guò)脈沖或瞬態(tài)釋放生物活性物質(zhì)。因此重要的是開(kāi)發(fā)新的藥物傳遞系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)一定數(shù)量的藥物脈沖輸送，為了模仿活的系統(tǒng)的功能，同時(shí)使副作用最小化。應(yīng)該特殊注意熱響應(yīng)聚合物(n-異丙基丙烯酰胺)和它的衍生物水凝膠。熱刺激監(jiān)管的脈沖藥物釋放是通過(guò)設(shè)計(jì)藥物輸送設(shè)備、水凝膠、微膠粒來(lái)建立的。因此，脈沖給藥就是這樣的一個(gè)系統(tǒng)，適當(dāng)?shù)臅r(shí)間、適當(dāng)?shù)牡攸c(diǎn)和準(zhǔn)確的數(shù)量來(lái)提供藥物，擁有良好的承諾對(duì)患有慢性疾病如關(guān)節(jié)炎、哮喘、高血壓的病人是有益的。3.6.1 疾病需要脈沖式給藥最近的研究顯示，疾病有可預(yù)見(jiàn)的周期節(jié)律，且藥物治療時(shí)機(jī)能改善選擇性慢性患者的結(jié)果。表3列舉了需要脈沖式給藥的疾病。表3 需脈沖式給藥的疾病

33、時(shí)間行為藥物應(yīng)用疾病下午和晚上酸分泌高h(yuǎn)2阻滯劑消化性潰瘍夜間或清晨有降水攻擊2受體激動(dòng)劑抗組胺藥哮喘bp發(fā)生于其最低睡眠周期間和早晨急劇上升期早晨疼痛，晚間更劇烈硝酸甘油，鈣通道阻滯劑，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑非甾體抗炎藥，糖皮質(zhì)激素類心血管疾病關(guān)節(jié)炎疼痛用餐后血糖水平增加磺酰脲類，胰島素糖尿病膽固醇合成使得其含量晚上比白天更高h(yuǎn)mg-coa還原酶抑制劑高膽固醇血癥3.6.2 脈沖式給藥方法(i)莢膜系統(tǒng)：?jiǎn)我幌到y(tǒng)大多用于開(kāi)發(fā)膠囊劑。利用一個(gè)囊頭（通過(guò)溶脹或侵蝕推動(dòng)）使滯后時(shí)間持續(xù)，然后藥物從不溶膠囊體中以脈沖的形式釋放。例：脈沖塞囊系統(tǒng)。在這個(gè)系統(tǒng)里，水不溶性囊體包含了藥物配方，系統(tǒng)被溶脹性

34、水凝膠封閉。兩端塞緊(不溶性但有滲透性和溶脹性)。在接觸到胃腸流體或溶散介質(zhì)時(shí)，滯后時(shí)間后塞緊的囊頭會(huì)溶脹推動(dòng)膠囊自身釋放。注意囊頭的位置和量綱并控制好滯后時(shí)間。水不溶性藥物添加了泡騰劑或崩解劑會(huì)快速釋放。囊帽材質(zhì)通常是由以下物質(zhì)構(gòu)成：a)有溶脹性但無(wú)滲透性的聚合物(聚甲基丙烯物)材料涂層。b)易蝕的壓縮型聚合物(hpmc,聚乙烯醇)。c)冷凝熔化的聚合物(單油酸甘油酯)。d)酶控制易易蝕的聚合物(果膠)。圖3 莢膜系統(tǒng)(ii)滲透系統(tǒng)：該系統(tǒng)是一個(gè)用半滲透膜涂層的膠囊。膠囊內(nèi)有一個(gè)不溶性塞組成的滲透活性劑和藥物配方。這個(gè)系統(tǒng)在人身上顯示了良好的體內(nèi)和體外的相關(guān)性，正如哌醋甲酯用于治療學(xué)齡兒童

35、注意力缺陷障礙多動(dòng)癥(adhd)。如：port系統(tǒng)。另一個(gè)系統(tǒng)也是基于孔板消耗品，包含莢膜系統(tǒng)中液體藥物對(duì)高多孔粒的吸收。通過(guò)半滲透性膠囊的孔板釋放藥物，來(lái)支持屏障層溶散后滲透層的耗費(fèi)。port系統(tǒng)(port系統(tǒng)，llc)是由一個(gè)半滲透膜(如醋酸纖維素) 涂布的明膠膠囊、不溶性塞(如油脂)和一個(gè)隨著藥物配方變化的滲透活性劑組成。當(dāng)它接觸到水介質(zhì)時(shí)，水?dāng)U散到半滲透膜，從而增強(qiáng)內(nèi)壓力，一段滯后時(shí)間后射出囊頭。涂層厚度控制著滯后時(shí)間。(iii) 膜溶液化(或)侵蝕：這些系統(tǒng)是建立在一種藥物貯囊上，即滯后時(shí)間后，隨著時(shí)間延長(zhǎng)和藥物釋放，可溶性或易侵蝕障礙層環(huán)繞的藥物就會(huì)溶解。如 time clock系

36、統(tǒng)。時(shí)辰釋藥系統(tǒng)包括脂質(zhì)載體（如和表面活性劑吐溫81類似的巴西棕櫚蠟和蜂蠟）涂層的固體劑型。當(dāng)這種系統(tǒng)接觸了水介質(zhì)，取決于涂層厚度，會(huì)在滯后時(shí)間后乳化或侵蝕涂層關(guān)于胃腸活動(dòng)，ph值、酶和胃滯留的系統(tǒng)遲滯時(shí)間是獨(dú)立的。(iv)膜裂解：這些系統(tǒng)是建立在一個(gè)以裂解膜涂層的貯存系統(tǒng)上。由于沸騰劑或溶脹劑的壓力作用使得外膜破裂。檸檬酸和小蘇打被整合作為泡騰合劑，在片劑核心涂布乙基纖維素，當(dāng)系統(tǒng)與水接觸會(huì)產(chǎn)生二氧化碳?xì)怏w，這將產(chǎn)生壓力&滯后時(shí)間后膜破裂&藥物快速釋放。用半透水性材料涂布的貯存系統(tǒng)對(duì)于藥物有高的首過(guò)效應(yīng)，為了獲得類似于一些立即釋放藥用量投藥的體內(nèi)藥物模式，交聯(lián)羧甲纖維素鈉淀粉乙醇酸鹽或低取代

37、羥基丙纖維素被用作溶脹物質(zhì)，隨著藥物快速釋放導(dǎo)致完整的膜劑破裂。利用外層聚合物膜成分控制遲滯時(shí)間。4. 結(jié)論病變結(jié)腸的靶向藥物在減少全身副作用，低劑量的藥物時(shí)是有利的，只有必需供應(yīng)藥物時(shí)，應(yīng)該維護(hù)藥物使其盡可能接近完整形式到達(dá)目標(biāo)靶點(diǎn)。成功達(dá)到結(jié)腸給藥，需要保護(hù)藥物避免在上消化道吸收和/或被其生存環(huán)境影響，然后突然釋放到近端結(jié)腸，這被認(rèn)為是最優(yōu)的結(jié)腸靶向給藥。結(jié)腸口服靶向藥物有各種方法，包括ph敏感型聚合物涂層，定時(shí)釋放系統(tǒng)形式，結(jié)腸細(xì)菌所致明顯退化的載體利用，生物粘附系統(tǒng)。所有的方法，都能治療涉及到結(jié)腸的局部疾病，或使吸收程度低的藥物達(dá)到全身吸收。結(jié)腸有豐富的微生物菌群，這也可以用來(lái)定位結(jié)腸

38、靶向藥物的釋放。參考文獻(xiàn)1 anil k. philip, betty philip. colon targeted drug delivery systems: a review on primary and novel approaches. oman medical journal 2010,25.2 chourasia mk, jain s k. pharmaceutical approaches to colon targeted drug delivery systems. j pharm sci 2003, 6, 33.3 basit a, bloor j. prespectiv

39、es on colonic drug delivery, business briefing. pharmtech2003,1854 akala eo, elekwachi o, chase v, johnson h, marjorie l, scott k.organic redox initiated polymerization process for the fabrication of hydrogel for colon specific drug delivery. drug dev ind pharm 2003,29, 375.5 chien yw. oral drug del

40、ivery and delivery systems. in: chien yw (eds). novel drug delivery systems. marcel dekker inc. new york 1992, pp.139-196.6 sinha vr, kumria r. microbially triggered drug delivery to the colon. eur j pharm sci 2003, 18, 3.7 sinha vr, kumria r. polysaccharide matrices for microbially triggered drug d

41、elivery to the colon. drug dev ind pharm. 2004, 30, 143.8 gurpreet kaur, subheet jain, ashok k. tiwary. investigations on microbially triggered system for colon delivery of budesonide. asian j pharm sci 2010, 5, 96.9 gliko-kabir i, yagen b, penhasi a. low swelling, crosslinked guargum and its potent

42、ial use as colon-specific drug carrier pharm. res 1998, 15, 1019.10 rubinstein a, radai r, ezra m, pathak s, rokem jm. in vitro evaluation of calcium pectinate: a potential colon-specific drug delivery carrier. pharm res 1993, 10, 258.11 evans df, pye g, bramley r, clark ag, dyson tj, hardcastle jd.

43、 measurement of gastrointestinal ph profiles in normal ambulant human subjects. gut 1988, 29, 1035.12 bussemer t, otto i, bodmeier r. pulsatile drug-delivery systems. crit rev ther drug carr sys 2001, 18, 433.13 ashord m, fell jt, attwood d, sharma h, woodhead p. an evaluation of pectin as a carrier

44、 for drug targeting to the colon. j control rel 1993,26, 213.14 rodrguez m, vila-jato jl, torres d, design of a new multiparticulate system for potential site-specific and controlled drug delivery to the colonic region. j control rel 1998, 55, 67.15 ashford m, fell jt, attwood d, sharma h, woodhead

45、pj. an in vivo investigation into the suitability of ph-dependent polymers for colonic targeting. int j pharm 1993, 95, 193.16 rodriguez m, antnez ja, taboada c, seijo b, torres d. colonspecific delivery of budesonide from microencapsulated cellulosic cores: evaluation of the efficacy against colonic inflammation in rats. j p