藥化開(kāi)放實(shí)驗(yàn).doc

1、藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)報(bào)告（開(kāi)放性實(shí)驗(yàn)）基礎(chǔ)藥學(xué)基地班08104114龍婕玲尼群地平的制備方法一【實(shí)驗(yàn)?zāi)康摹?、掌握1，4一二氫吡啶啶類鈣離子拮抗劑尼群地平的性質(zhì)及合成方法。2、掌握實(shí)驗(yàn)儀器的使用及操作。3、培養(yǎng)在科學(xué)實(shí)驗(yàn)中分析、解決問(wèn)題的能力，為新型藥物的研究奠定基礎(chǔ)?！緦?shí)驗(yàn)原理】1、合成路線的選擇：尼群地平化學(xué)名為1, 4-二氫-2, 6-二甲基-4- (3-硝基苯基)-3, 5-吡啶二羧酸乙酯甲酯，其合成路線一般為先將間硝基苯甲醛與乙酰乙酸乙酯進(jìn)行knoevenagel縮合得到2-(3-硝基亞芐基)-乙酰乙酸乙酯，然后將與氨基巴豆酸甲酯進(jìn)行michael反應(yīng)，繼而發(fā)生分子內(nèi)環(huán)合得到尼群地平。反應(yīng)式

2、如下：2、反應(yīng)機(jī)理1) 羥醛縮合反應(yīng)2）烯胺的生成反應(yīng)3）邁克爾加成反應(yīng)【主要原料及產(chǎn)物的理化常數(shù)】名稱性狀分子量熔點(diǎn)（）沸點(diǎn)（）比重溶解度間硝基苯甲醛淡黃色結(jié)晶粉末151.1258164（3.06kpa）1.2792（20/4）不溶于水，溶于乙醇、乙醚、氯仿等多數(shù)有機(jī)溶劑乙酰乙酸乙酯無(wú)色透明液體130.141-45180.81.0213（25/4）微溶于水，能溶于乙醇。乙酰乙酸甲酯無(wú)色透明液體116.12-80171.71.0762（20/4）溶于乙醇氨氣無(wú)色氣體17.03-77.7-33.350.7710g/l（標(biāo)準(zhǔn)狀況下）極易溶于水-氨基巴豆酸甲酯白色結(jié)晶115.1385-溶于水2- (

3、3-硝基亞芐基)-乙酰乙酸乙酯白色固體263.25104-108-溶于乙醇尼群地平淡黃色結(jié)晶360.37158-在乙醇中略溶，在水中幾乎不溶。【實(shí)驗(yàn)操作步驟與現(xiàn)象】(一)2- (3-硝基亞芐基)-乙酰乙酸乙酯的合成1.主要反應(yīng)物的投料量及配比藥品名程純度投料量摩爾摩爾比乙酰乙酸乙酯ar16.5g0.127mol1.53:13-硝基苯甲醛ar12.5g0.082mol濃硫酸ar3.0ml冰醋酸ar4.0ml2.實(shí)驗(yàn)步驟l 如圖安裝反應(yīng)裝置l 量取乙酰乙酸乙酯16.5g，與冰醋酸4.0ml，置于三頸瓶中，將濃硫酸3.0ml加入到滴液漏斗中。l 在磁力攪拌器中放置冰水浴，待三頸瓶?jī)?nèi)的混合物冷卻到0,

4、 于攪拌下慢慢滴加加入濃硫酸, 使液體溫度控制在10攝氏度以下。l 加入3-硝基苯甲醛12.5g, 撤去冰水浴, 將水浴溫度設(shè)置為25度，待固體溶解后,繼續(xù)攪拌溶液由澄清至出現(xiàn)白色結(jié)晶, 若結(jié)晶析出過(guò)多，加入少量無(wú)水乙醇，在該溫度下攪拌1.5h后,抽濾。l 用 95%乙醇重結(jié)晶, 得白色結(jié)晶，計(jì)算收率。與原料一起點(diǎn)板。測(cè)熔點(diǎn)為104-105。（二）-氨基巴豆酸甲酯的合成1、主要反應(yīng)物的投藥量及配比藥品名稱純度投料量(ml)摩爾數(shù)(mol)乙酰乙酸甲酯cp12.00.103甲醇ar7.1碳酸鈉ar40.0稀氨水cp40.02、實(shí)驗(yàn)步驟l 如圖安裝反應(yīng)的裝置。l 在氨氣發(fā)生裝置中加入適量稀氨水，在

5、三頸瓶中依次加入乙酰乙酸甲酯11ml, 甲醇5ml。加熱氨水，開(kāi)動(dòng)攪拌。保證均勻通入氨氣1.5h 左右。終止反應(yīng)，將產(chǎn)物放入冰水中冷卻。抽濾, 適量冰甲醇洗滌, 得結(jié)晶，計(jì)算收率。l 在右邊三頸瓶中依次加入磁力攪拌子，乙酰乙酸甲酯12.0ml，甲醇7.1ml；l 稱量40.0g燒堿置于左邊三頸瓶中，在滴液漏斗中裝入適量稀氨水；l 在三頸瓶下方放置一只盛滿冰塊的水浴鍋。打開(kāi)集熱式磁力攪拌器電源，調(diào)節(jié)加熱溫度為0，并使攪拌子以適當(dāng)是速度進(jìn)行攪拌。l 觀察到溫度計(jì)的示數(shù)為2時(shí)，加入稀氨水到b燒瓶中，使其完全浸沒(méi)燒堿。然后打開(kāi)電熱套，調(diào)節(jié)電壓為50v。約過(guò)了3分鐘，觀察到有氣泡從b液面冒出，并在滴液漏

6、斗處聞到刺激性氣味，說(shuō)明有氨氣產(chǎn)生。l 調(diào)節(jié)電熱套的電壓為30v，使氨氣產(chǎn)生的速度適當(dāng)。反應(yīng)1.5小時(shí)，并注意及時(shí)添加稀氨水。l 反應(yīng)8min，三頸瓶壁上開(kāi)始出現(xiàn)白色固體。溫度基本維持在5左右，隨著時(shí)間增加，三頸瓶里白色固體不斷增多。加熱1h，溫度下降到3，三頸瓶?jī)?nèi)為稠稠狀乳白色固體。在反應(yīng)半個(gè)小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束。 （三）尼群地平的合成1.主要反應(yīng)物的投料量及配比藥品名稱規(guī)格投料量摩爾數(shù)摩爾比2- (3-硝基亞芐基)-乙酰乙酸乙酯粗品5g0.02mol1:1.15-氨基巴豆酸甲酯粗品2.6g0.023mol無(wú)水乙醇ar50.0ml2.實(shí)驗(yàn)步驟l 安裝實(shí)驗(yàn)裝置l 將2- (3-硝基亞芐基)-乙酰乙酸

7、乙酯5g(0.02mol)和-氨基巴豆酸甲酯2.6g(0.023mol)溶于 50ml無(wú)水乙醇中, 避光回流5h。l 冷卻至室溫，使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓回收溶劑乙醇，待溶液略微粘稠時(shí)，置于冰水浴中冷卻析晶。l 40分鐘后燒瓶底部析出淡黃色結(jié)晶, 待結(jié)晶不再析出，抽濾，得到尼群地平粗品。l 用無(wú)水乙醇重結(jié)晶, 得產(chǎn)品，計(jì)算收率。測(cè)熔點(diǎn)為153-155?！緦?shí)驗(yàn)結(jié)果】1、2- (3-硝基亞芐基)-乙酰乙酸乙酯的合成a投料量批次乙酰乙酸乙酯間硝基苯甲醛摩爾比投料量(g)摩爾數(shù)(mol)投料量(g)摩爾數(shù)(mol)第一批400.03130.0201.56:1第二批16.50.12712.50.0821.53

8、:1b.產(chǎn)量批次外觀熔點(diǎn)()理論產(chǎn)量(g)實(shí)際產(chǎn)量(g)收率第一批淡黃色結(jié)晶100-1025.23.057.7%第二批白色晶體104-10521.812.055.0%2.-氨基巴豆酸甲酯的合成a投料量批次乙酰乙酸甲酯氨氣摩爾比投料量(ml)摩爾數(shù)(mol)投料量摩爾數(shù)第一批12.00.103過(guò)量-b.產(chǎn)量批次外觀熔點(diǎn)()理論產(chǎn)量(g)實(shí)際產(chǎn)量(g)收率第一批白色晶體82-8310.96.862.3%3.尼群地平的合成a投料量批次2- (3-硝基亞芐基)-乙酰乙酸乙酯-巴豆酸甲酯摩爾比投料量(g)摩爾數(shù)(mol)投料量(g)摩爾數(shù)(mol)第一批5.00.0192.60.0231：1.19b.產(chǎn)

9、量批次外觀熔點(diǎn)()理論產(chǎn)量(g)實(shí)際產(chǎn)量(g)收率第四批淡黃色晶體153-1557.23.852.8%【實(shí)驗(yàn)討論】a2- (3-硝基亞芐基)-乙酰乙酸乙酯的合成：1、第一次的小批量合成，反應(yīng)過(guò)程中無(wú)固體生成，反應(yīng)的液體呈黃色油狀透明液體。分析：第一次摸索投料量，我們將作為反應(yīng)條件的冰醋酸與濃硫酸均減半加入，由于濃硫酸的加入量過(guò)少而不能使得反應(yīng)物質(zhì)子化，故無(wú)固體生成。2、 在第二批做完之后采用石油醚與乙酸乙酯作為展開(kāi)劑進(jìn)行點(diǎn)板，在紫外燈照射下可見(jiàn)產(chǎn)物中仍有未反應(yīng)的間硝基苯甲醛，故可將反應(yīng)時(shí)間延長(zhǎng)1h。且固體成淡黃色混有原料間硝基苯甲醛，經(jīng)重結(jié)晶得到白色固體。3、在反應(yīng)的1.5h中，反應(yīng)液體由于析

10、出大量固體，使得轉(zhuǎn)子不能較好地混合反應(yīng)物是反應(yīng)不能完全，這也是收率較低的原因，我們采取向反應(yīng)體系中加入少量無(wú)水乙醇的方法使反應(yīng)物反應(yīng)完全。4、使用濃硫酸作為催化劑，加入時(shí)應(yīng)使反應(yīng)體系溫度控制在10左右，若溫度過(guò)高，間硝基苯甲醛會(huì)發(fā)生自身縮合反應(yīng)，生成副產(chǎn)物，得到的產(chǎn)物不純。5、 原料間硝基苯甲醛使用棕色瓶裝，經(jīng)查資料后得出分子式中含硝基，光照下會(huì)發(fā)生氧化反應(yīng)生成紅色的化合物（亞硝基），所以 第二步產(chǎn)物2- (3-硝基亞芐基)-乙酰乙酸乙酯與第三步尼群地平的合成都應(yīng)采用避光處理，以免藥品變質(zhì)。b.-氨基巴豆酸甲酯的合成：1、實(shí)驗(yàn)操作過(guò)程中應(yīng)時(shí)刻注意安全性問(wèn)題，反應(yīng)裝置中的導(dǎo)管易被晶體堵塞，應(yīng)及時(shí)

11、更換導(dǎo)管以防倒吸，還應(yīng)嚴(yán)格控溫。調(diào)節(jié)電壓以控制氨氣的釋放量，氨氣有刺激性氣味，在通風(fēng)櫥下操作應(yīng)謹(jǐn)慎心細(xì)，保護(hù)自身安全。2、氨氣的通入，可以用彎接管插入到三頸瓶中，增加氨氣與三頸瓶中液體的接觸，提高產(chǎn)率。3、制備好氨氣后，干燥管與三頸瓶粘在了一起。分析原因可能是，水蒸氣使干燥管內(nèi)的koh溶化，腐蝕玻璃磨口，造成粘連。以后填充干燥管時(shí)，可以用脫脂棉包裹塊狀干燥劑，一可以防止上訴粘連發(fā)生，二還可以使氣流通暢。c.尼群地平的合成：1、在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中，使用無(wú)水乙醇作為反應(yīng)溶劑，在反應(yīng)5小時(shí)候，冷卻并未有晶體析出，總結(jié)原因是溶劑量過(guò)大故不易析出結(jié)晶，我們采取使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去過(guò)量的乙醇，在冰水浴中靜置析晶，

12、尼群地平析出較慢，40分鐘后，看到瓶底有細(xì)小黃色晶體析出，但呈粉末狀，在抽濾時(shí)不易操作，主要是由于還有原料未經(jīng)反應(yīng)，故在重結(jié)晶后析出較好晶型。2、邁克爾加成反應(yīng)，亞甲基越容易放入質(zhì)子，就越容易發(fā)生加成反應(yīng)。在本反應(yīng)中，使用相應(yīng)的烯胺作為酸性亞甲基部分，反應(yīng)中由堿性引起的副反應(yīng)便可預(yù)先避免。尼群地平的合成方法二 【實(shí)驗(yàn)?zāi)康摹?. 培養(yǎng)設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)的能力和創(chuàng)新思維能力；2. 學(xué)習(xí)并掌握尼群地平的綠色合成方法。【實(shí)驗(yàn)原理】1、尼群地平( nitrendipine,a) 屬于二氫吡啶類鈣拮抗劑, 臨床主要用于原發(fā)性、繼發(fā)性高血壓的治療?；瘜W(xué)名：1, 4 -二氫-2, 6 -二甲基-4 -( 3- 硝基苯基

13、)- 3, 5- 吡啶二羧酸乙酯甲酯。化學(xué)結(jié)構(gòu)式： 尼群地平為淡黃色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無(wú)臭，無(wú)味；遇光易變質(zhì)。在丙酮或氯仿中易溶，在甲醇或乙醇中略溶，在水中幾乎不溶。熔點(diǎn)為156159。2、合成路線如下：1) 相轉(zhuǎn)移催化劑（ptc）teba的合成2) 尼群地平的合成【主要原料及產(chǎn)物的理化常數(shù)】名稱性狀分子量熔點(diǎn)（）沸點(diǎn)（）比重溶解度間硝基苯甲醛淡黃色結(jié)晶粉末151.1258164（3.06kpa）1.2792（20/4）不溶于水，溶于乙醇、乙醚、氯仿等多數(shù)有機(jī)溶劑乙酰乙酸乙酯無(wú)色透明液體130.141-45180.81.0213（25/4）微溶于水，能溶于乙醇。三乙胺有強(qiáng)烈的氨臭的淡黃色透明液

14、體，在空氣中微發(fā)煙。101.19-114.8-89.50.70微溶于水，可溶于乙醇、乙醚。水溶液呈弱堿性。易燃，易爆。有毒，具強(qiáng)刺激性。芐氯無(wú)色透明液體126.584-451791.00420不溶于水，可溶于乙醚、三氯甲烷、微溶于四氯化碳1,2二氯乙烷無(wú)色或淺黃色透明液體，有類似氯仿的氣味9897-35.783.51.26微溶于水，可混溶于醇、醚、氯仿。teba白色晶狀粉末227.78185（分解）-1.7溶于水，乙醇，甲醇，異丙醇。dmf，丙酮和二氯甲烷醋酸銨稍有乙酸氣味的白色三角晶體77.083114-1.17易溶于水和乙醇，不溶于丙酮；強(qiáng)電解質(zhì)。尼群地平淡黃色結(jié)晶360.37158-在乙

15、醇中略溶，在水中幾乎不溶?！緦?shí)驗(yàn)操作步驟與現(xiàn)象】(一)teba的合成1、 主要反應(yīng)物的投料量及配比藥品名稱規(guī)格投料量(ml)摩爾數(shù)(mol)摩爾比芐氯ar550.051:1三乙胺ar7.00.051,2二氯乙烷ar19.02、實(shí)驗(yàn)步驟l 安裝儀器。使用250ml的三頸瓶，球形冷凝管，溫度計(jì)，集熱式磁力攪拌器。l 量取5.5ml芐氯，7ml三乙胺和19ml1,2-二氯乙烷，加入到三頸瓶中，投料完畢。l 開(kāi)始加熱，75.5時(shí)開(kāi)始出現(xiàn)回流，維持該反應(yīng)溫度，回流冷凝反應(yīng)1.5h。l 反應(yīng)結(jié)束，冷卻，抽濾，用少量無(wú)水乙醚洗滌，干燥。測(cè)定熔點(diǎn)為182-183。3、實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象反應(yīng)過(guò)程中，開(kāi)始反應(yīng)液為無(wú)色透明液

16、體，25min后，有白色固體出現(xiàn)，反應(yīng)液呈乳白色。82min后，反應(yīng)液變?yōu)橥咙S色，之后顏色稍有加深。反應(yīng)結(jié)束，得土黃色液體。冷卻，析晶。抽濾得純白色晶體。干燥得8.7g。（二）尼群地平的合成1.主要反應(yīng)物的投料量及配比藥品名稱規(guī)格投料量摩爾數(shù)(mmol)摩爾比間硝基苯甲醛cp3g205:1:2.5乙酰乙酸乙酯cp0.5ml4醋酸銨ar0.8g10teba粗品0.15g2.實(shí)驗(yàn)步驟l 安裝與第一步相同的裝置。l 向250ml 三頸瓶中加入間硝基苯甲醛3.0g ,乙酰乙酸乙酯0.5ml，氨化試劑醋酸銨0.8g，相轉(zhuǎn)移催化劑teba 0.15 g ,水10.0ml。攪拌, 于90 下避光回流6 h。

17、l 將小燒杯放入冰水中冷卻析晶，抽濾。l 將粗品置于茄形燒瓶中，加入4.3ml無(wú)水乙醇，加熱至粗品完全溶解。再將反應(yīng)液冷卻至室溫，加入0.1g活性碳，加熱微沸10min。趁熱過(guò)濾，將濾液快速到入小燒杯中。得3.3g重結(jié)晶一次的產(chǎn)品。發(fā)現(xiàn)析出的晶體仍然有很大的粘性，再用5.8ml的無(wú)水乙醇重復(fù)重結(jié)晶操作，得2.6g產(chǎn)品。3、實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象投料完畢，一段時(shí)間后，反應(yīng)液成土黃色，直到反應(yīng)結(jié)束，反應(yīng)液無(wú)明顯變化。抽濾得尼群地平粗品濕重3.3g，為土黃色固體，硬度大，粘稠。用無(wú)水乙醇重結(jié)晶兩次。第一次重結(jié)晶2.3g，。析晶時(shí)發(fā)現(xiàn)，摻有白色晶體，顏色變淺，仍為土黃色，硬度變小，粘性變小；二次重結(jié)晶得產(chǎn)品0.3g，為深土黃色固體，粘稠，析晶時(shí)有深土黃色油滴，及淡黃色液體兩種液體，不相溶，均有析晶，且無(wú)法分開(kāi)。由于粘稠，無(wú)法測(cè)定熔點(diǎn)?！緦?shí)驗(yàn)結(jié)果】名稱外觀熔點(diǎn)()理論產(chǎn)量(g)實(shí)際產(chǎn)量(g)收率teba白色晶體182-18311.48.776.3%尼群地平淡黃色固體-2.6-因?yàn)楫a(chǎn)品粘黏性比較大，在現(xiàn)有實(shí)驗(yàn)條件下，無(wú)法確定反應(yīng)產(chǎn)物是否為尼群地平。【實(shí)驗(yàn)討論】1、三乙胺具有強(qiáng)烈刺激性氣味，且有毒，量取液體應(yīng)在通風(fēng)櫥內(nèi)進(jìn)行。2、teba容易吸潮，需要保存在干燥潔凈的環(huán)境中。3、水是合成尼群地平的優(yōu)良試劑, 反應(yīng)只需要通過(guò)抽濾將產(chǎn)物與溶劑進(jìn)行分離。 而且含有催化劑teba 的水