臨床流行病學：隊列研究Cohort Study

1、隊列研究隊列研究 Cohort Study 舉例：舉例：Doll和和Hill吸煙與肺癌的研究吸煙與肺癌的研究 研究對象：研究對象：1951，英國注冊醫(yī)生，英國注冊醫(yī)生, 59600 結(jié)局：結(jié)局：肺癌的發(fā)病或死亡肺癌的發(fā)病或死亡 隊列隊列 原意是指古羅馬軍團中的一個分隊，流行病學家 加以借用，表示有共同經(jīng)歷或共同狀態(tài)的一群人，例如 一組出生隊列有相同的出生年代，一組吸煙隊列有共同 的吸煙經(jīng)歷。 引引 言言 病因和危險因素研究是流行病學研究的重要任 務(wù)，病因研究的邏輯順序應(yīng)該是先有病因存在 ，然后有疾病發(fā)生。 因因 果果 第一、概述 基本概念 暴露暴露(exposure) 指接觸過某種物質(zhì)、具備某

2、種特征或處于某種 狀態(tài)。 隊列隊列(cohort) 有共同經(jīng)歷或有共同暴露特征的一群人 分為固定隊列和動態(tài)隊列 危險危險因素（因素（risk factor） 泛指能引起某特定不良結(jié)局 （outcome），或使其發(fā)生的概率增加的因子，包括個人行為、生活 方式、環(huán)境和遺傳等多方面的因素。 固定隊列固定隊列 Fixed Cohort 研究開始研究開始 研究結(jié)束研究結(jié)束 出現(xiàn)結(jié)局出現(xiàn)結(jié)局 未出現(xiàn)結(jié)局未出現(xiàn)結(jié)局 動態(tài)隊列動態(tài)隊列 Dynamic Cohort 研究開始研究開始研究結(jié)束研究結(jié)束 出現(xiàn)結(jié)局出現(xiàn)結(jié)局 失失 訪訪 p 根據(jù)研究對象是否暴露于某研究因素或其不同水平將研究對象分根據(jù)研究對象是否暴露于

3、某研究因素或其不同水平將研究對象分 成暴露組（成暴露組（E）與非暴露組（）與非暴露組（） p 隨訪一定時間，比較兩組之間所研究結(jié)局隨訪一定時間，比較兩組之間所研究結(jié)局(outcome)發(fā)生率的差異發(fā)生率的差異 ，以分析暴露因素與研究結(jié)局之間的關(guān)系，以分析暴露因素與研究結(jié)局之間的關(guān)系 基本原理 N 目標人群目標人群 代表性代表性 樣本樣本 Y E 時間順序時間順序 暴露暴露 結(jié)局事件結(jié)局事件 Y N 現(xiàn)在現(xiàn)在 將來將來 主要特點 觀察法觀察法 設(shè)立對照設(shè)立對照 由因到果，符合時間順序由因到果，符合時間順序 確證暴露和結(jié)局因果關(guān)系確證暴露和結(jié)局因果關(guān)系 研究目的 檢驗病因假設(shè) ( hypothes

4、is) 評價預(yù)防措施效果 (effect of prevention) 研究疾病的自然史( natural history of disease) 新藥的上市后監(jiān)測 時間順序 過去過去 現(xiàn)在現(xiàn)在 將來將來 歷史性隊列 雙向性隊列 前瞻性隊列 回顧性收集已有的歷史資料 繼續(xù)前瞻性收集資料 前瞻性收集資料 研究類型 1. 前瞻性隊列研究, Prospective cohort study 2. 歷史性隊列研究, Historical cohort study 3. 雙向性隊列研究, Ambispective cohort study 前瞻性隊列研究前瞻性隊列研究 Prospective Cohor

5、t StudyProspective Cohort Study 研究隊列的確定是現(xiàn)在研究隊列的確定是現(xiàn)在(concurrent)(concurrent) 根據(jù)研究對象現(xiàn)在的暴露分組根據(jù)研究對象現(xiàn)在的暴露分組 需要隨訪需要隨訪(follow-up)(follow-up) 結(jié)局在將來某時刻出現(xiàn)結(jié)局在將來某時刻出現(xiàn) 優(yōu)優(yōu) 點點 p 時間順序增強了病因推斷的可信度時間順序增強了病因推斷的可信度 p 直接獲得暴露與結(jié)局資料，結(jié)果可信直接獲得暴露與結(jié)局資料，結(jié)果可信 p 能獲得發(fā)病率或死亡率能獲得發(fā)病率或死亡率 缺缺 點點 所需樣本量大，花費大，時間長所需樣本量大，花費大，時間長 影響可行性影響可行性 歷

6、史性隊列研究 Historical (Retrospective) Cohort Study 根據(jù)研究開始時研究者掌握的有關(guān)研究對象在過去根據(jù)研究開始時研究者掌握的有關(guān)研究對象在過去 某時刻的暴露情況的歷史材料分組某時刻的暴露情況的歷史材料分組 不需要隨訪，研究開始時結(jié)局已出現(xiàn)不需要隨訪，研究開始時結(jié)局已出現(xiàn) 優(yōu)優(yōu) 點點 短期內(nèi)完成資料的收集和分析短期內(nèi)完成資料的收集和分析 時間順序仍是由因到果時間順序仍是由因到果 省時、省力、出結(jié)果快省時、省力、出結(jié)果快 缺缺 點點 資料積累時未受到研究者的控制，內(nèi)容上未必資料積累時未受到研究者的控制，內(nèi)容上未必 符合要求符合要求 需要足夠完整可靠的過去某段

7、時間有關(guān)研究對需要足夠完整可靠的過去某段時間有關(guān)研究對 象的暴露和結(jié)局的歷史記錄或檔案材料象的暴露和結(jié)局的歷史記錄或檔案材料 雙向性隊列研究 Mixed (Ambispective) Cohort Study 研究隊列的確定是過去研究隊列的確定是過去 根據(jù)研究對象過去某時刻的暴露情況分組根據(jù)研究對象過去某時刻的暴露情況分組 需要隨訪需要隨訪 部分結(jié)局可能已出現(xiàn)部分結(jié)局可能已出現(xiàn) p 確定研究目的確定研究目的 提出病因假設(shè)提出病因假設(shè) 驗證病因假設(shè)驗證病因假設(shè) 第二、設(shè)計與實施 描述性研究描述性研究 分析性研究分析性研究 p 確定研究因素確定研究因素( (暴露因素暴露因素) ) u暴露因素：暴露

8、因素：時間、方式、強度、頻率 u暴露因素定量暴露因素定量 u其它因素其它因素: : 人口學特征、混雜因素 一次研究可有多個結(jié)局一次研究可有多個結(jié)局 吸煙吸煙 慢性慢性 支氣支氣 管炎管炎 冠心冠心 病病 結(jié)局的測量 采用國際或國內(nèi)通用的標準 p確定研究結(jié)局 p 確定研究現(xiàn)場與研究人群確定研究現(xiàn)場與研究人群 u研究現(xiàn)場：人口相對穩(wěn)定、醫(yī)療條件較好、發(fā)病率較高、當研究現(xiàn)場：人口相對穩(wěn)定、醫(yī)療條件較好、發(fā)病率較高、當 地領(lǐng)導(dǎo)支持地領(lǐng)導(dǎo)支持 u研究人群研究人群: : 暴露人群、非暴露人群暴露人群、非暴露人群 暴露組的選擇 p 特殊暴露人群特殊暴露人群 p 職業(yè)人群職業(yè)人群 p 一般人群一般人群 p 有

9、組織的人群團體有組織的人群團體 p 確定研究現(xiàn)場與研究人群確定研究現(xiàn)場與研究人群 非暴露組的選擇 p 內(nèi)對照(internal controls) 一群研究對象內(nèi)部 p 外對照(external controls) 一群研究對象外部 p 總?cè)丝趯φ?(total population controls)或一般人群 對照 整個地區(qū)現(xiàn)成的發(fā)病或死亡資料 p 多重對照(multiple controls) 兩種或以上的對 照形式 p 確定研究現(xiàn)場與研究人群確定研究現(xiàn)場與研究人群 樣本量的影響因素 p 非暴露人群或全人群中所研究疾病的發(fā)病率非暴露人群或全人群中所研究疾病的發(fā)病率P0 p 暴露人群與對照

10、人群疾病發(fā)病率之差暴露人群與對照人群疾病發(fā)病率之差P1-P0 p 第一類錯誤概率第一類錯誤概率 p 把握度把握度(power) 1- p 樣本量的確定 2 01 2 0011 PP P1PP1PzP1P2z N P ：兩個發(fā)病率的平均值 P1：暴露組預(yù)期發(fā)病率 P0：對照組預(yù)期發(fā)病率 樣本量的估算 查表 公式計算（條件 p 資料收集與隨訪資料收集與隨訪 u隨訪內(nèi)容：結(jié)局、暴露情況隨訪內(nèi)容：結(jié)局、暴露情況 u隨訪方法：問卷調(diào)查、電話訪問、體格檢查隨訪方法：問卷調(diào)查、電話訪問、體格檢查 u觀察終點和觀察終止時間觀察終點和觀察終止時間 p 質(zhì)量控制質(zhì)量控制 u調(diào)查員的選擇調(diào)查員的選擇 u調(diào)查員的培訓

11、調(diào)查員的培訓 u制定調(diào)查員手冊制定調(diào)查員手冊 u監(jiān)督監(jiān)督 p 研究資料的描述性說明和可比性分析研究資料的描述性說明和可比性分析 p 率的計算和比較率的計算和比較 p 暴露與疾病聯(lián)系強度的計算暴露與疾病聯(lián)系強度的計算 第三、數(shù)據(jù)資料的整理與分析 1. 研究資料的描述性說明和可比性分析 基于人口統(tǒng)計學特征因素的均衡性檢驗等基于人口統(tǒng)計學特征因素的均衡性檢驗等 2. 率的計算與比較率的計算與比較 2.1 數(shù)據(jù)資料整理格式數(shù)據(jù)資料整理格式 四格表四格表 病例病例非病例非病例合計合計發(fā)病率發(fā)病率 暴露組暴露組abn1a/n1 非暴露組非暴露組cdn0c/n0 合計合計M1=a+cM0=b+dA+b+c+

12、d （1）累積發(fā)病率 CI （2）發(fā)病密度 ID （3）標化比 SMR SIR SPMR 2.2 2.2 率的計算率的計算 變化范圍變化范圍 0101 適用條件適用條件 樣本大樣本大 ，人口穩(wěn)定，人口穩(wěn)定， 整齊的資料整齊的資料 報告時必須注明時間長短報告時必須注明時間長短 隨訪時間越長，累積發(fā)病率越高隨訪時間越長，累積發(fā)病率越高 (1) 累積發(fā)病率累積發(fā)病率 (cumulative incidence, CI) CI= 觀察期內(nèi)發(fā)?。ɑ蛩劳觯┤藬?shù)觀察期內(nèi)發(fā)?。ɑ蛩劳觯┤藬?shù) 觀察開始時的人口數(shù)觀察開始時的人口數(shù) 2.2 2.2 率的計算率的計算 (2) 發(fā)病密度發(fā)病密度 (incidence

13、density, ID) 變化范圍變化范圍 00 適用條件適用條件 觀察時間長觀察時間長 人口不穩(wěn)定人口不穩(wěn)定 存在失訪存在失訪 資料很整齊資料很整齊 ID = 觀察期內(nèi)發(fā)?。ɑ蛩劳觯┤藬?shù)觀察期內(nèi)發(fā)?。ɑ蛩劳觯┤藬?shù) 觀察人時觀察人時 （1 1）小樣本資料人年的計算（精確法）小樣本資料人年的計算（精確法） 以個人為單位計算人時數(shù)以個人為單位計算人時數(shù) 人時的計算人時的計算 （2 2）大樣本資料人年的計算）大樣本資料人年的計算 近似法和壽命表法 上式中，LX 指暴露人時數(shù)，IX 指期初的人數(shù)，NX 指期內(nèi)加入 人數(shù)，DX 指期內(nèi)發(fā)病數(shù)或死亡數(shù)，WX 指期內(nèi)失訪人數(shù)。 1 () 2 XXXXX LI

14、NDW (3) 標化死亡比標化死亡比 (standardized mortality ratio, SMR) 標化發(fā)病比標化發(fā)病比 (standardized incidence ratio, SIR) 變化范圍變化范圍 0 適用條件適用條件 結(jié)局事件的發(fā)生率低結(jié)局事件的發(fā)生率低 不宜直接計算率時不宜直接計算率時 ）出來的預(yù)期死亡數(shù)（以標準人口死亡率計算 ）（研究人群中觀察死亡數(shù) E O SMR ）出來的預(yù)期發(fā)病數(shù)（以標準人口發(fā)病率計算 ）（研究人群中觀察發(fā)病數(shù) E O SIR 全人口某病的發(fā)?。ㄋ劳觯┞视^察人口數(shù) 預(yù)期發(fā)?。ㄋ劳觯?shù)的計算預(yù)期發(fā)?。ㄋ劳觯?shù)的計算 SMR or SIR1 研究

15、人群某病發(fā)?。ㄋ劳觯┪ｋU標準人 群 是標準人群的SMR (SIR)倍 危險因素 SMR or SIR1 研究人群某病發(fā)?。ㄋ劳觯┪ｋU1, 暴露增加疾病的發(fā)生危險，危險因素危險因素 n RR值值1, 暴露降低疾病的發(fā)生危險，保護因素保護因素 n RR值值=1, 暴露與疾病無關(guān) 3.2 歸因危險度 (Attributable Risk, AR) E與 人群比較，所增加的疾病發(fā)生數(shù)量 暴露因素消除后所減少的疾病數(shù)量 反映了結(jié)局事件發(fā)生的危險特異地歸因于暴露因素的程度。 01 01 n c n a IIAR ) 1( 000 RRIIIRRAR 意義意義 RRRR 吸煙對肺癌的病因?qū)W意義較大吸煙對肺癌

16、的病因?qū)W意義較大 ARAR 戒煙對心血管疾病的預(yù)防作用較大戒煙對心血管疾病的預(yù)防作用較大 即公共衛(wèi)生意義較大即公共衛(wèi)生意義較大 RR與與AR的區(qū)別的區(qū)別 心血管疾病 肺癌 疾病 1.7 10.7 RR 126.43170.32296.75 45.434.6950.12 AR非吸煙者吸煙者 （死亡率（死亡率1/10萬人年）萬人年）吸煙與肺癌和心血管疾病的吸煙與肺癌和心血管疾病的RR與與AR的區(qū)別的區(qū)別 3.3 歸因危險度百分比歸因危險度百分比 (病因分值病因分值) AR, ARP 或： ARAR 說明在暴露組中由于暴露于某因素導(dǎo)致的結(jié)局事件發(fā)生說明在暴露組中由于暴露于某因素導(dǎo)致的結(jié)局事件發(fā)生 率

17、占暴露組總的結(jié)局事件發(fā)生率的百分比。率占暴露組總的結(jié)局事件發(fā)生率的百分比。 %100% 1 01 I II AR %100 RR 1RR %AR 3.4 人群歸因危險度人群歸因危險度 PAR 和人群歸因危險度百分比和人群歸因危險度百分比 PAR 人群歸因危險度人群歸因危險度 (PAR) 式中It表示全人群結(jié)局事件的發(fā)生率，I0為非暴露組的結(jié)局事件的發(fā)生率。 PAR是測量人群中由于暴露于某因素導(dǎo)致的結(jié)局事件發(fā)生率的水平，反映了 暴露因素消除后所減少的結(jié)局事件發(fā)生量 0t IIPAR 3.4 人群歸因危險度人群歸因危險度 PAR 和人群歸因危險度百分比和人群歸因危險度百分比 PAR 人群歸因危險度

18、百分比人群歸因危險度百分比 (PAR, PARP), 人群病因分值人群病因分值 (PEF) PAR是人群中因暴露于某因素所致的結(jié)局事件發(fā)生率占人群該結(jié)局事件總 發(fā)生率的百分比。 %100 I II %PAR t 0t %100 11)-(RRP 1)-(RRP PAR% 0 0 已知吸煙者肺癌年死亡率為0.96，非吸煙者肺癌年死亡率為0.07 ，全人群肺癌死亡率為0.56，吸煙者在全人群中所占的比例為55% 。各危險度指標計算如下： RR = 0.96/0.07 = 13.7 AR = 0.960.07 = 0.89 AR% = 0.89/0.96 = 92.7% PAR=0.56-0.07=

19、0.49 0.560.07 (%)100%87.5% 0.56 PAR 實 例 舉例：舉例：中國人群的腫瘤歸因風險評價研究中國人群的腫瘤歸因風險評價研究 研究目的：研究目的： 估計2005年中國人群中，歸因于危險因素的腫瘤發(fā)病和 死亡人數(shù)及比例，為制定腫瘤防治規(guī)劃提供科學依據(jù)。 納入標準：納入標準： 有充足的證據(jù)表明危險因素為人類致癌物(IARC Monographs)。 減少暴露于某些因素能降低腫瘤的發(fā)病風險 (IARC Cancer Prevention Handbook)。 未被IARC工作組評價過，但有充分的證據(jù)表明危險因素 與癌癥有關(guān)。（如：生殖因素與乳腺癌和卵巢癌有關(guān)) 46 環(huán)境

20、危險因素定義 備注 吸煙曾經(jīng)吸煙- 飲酒 曾經(jīng)飲酒 - 感染因素人乳頭瘤病毒, 乙型肝炎病毒, 丙型肝炎病毒，幽門螺桿菌, EB 病毒等 排除的感染因素：人免疫缺陷病毒、 人類嗜T細胞病毒I型,人類皰疹病 毒8型 ,埃及血吸蟲,華支睪吸蟲 飲食蔬菜和水果攝入不足- 職業(yè)因素石棉、砷、鉻酸鹽、硅、焦爐逸 散物、木塵、皮革工業(yè)、橡膠工 業(yè)、苯、 聯(lián)苯胺 排除的職業(yè)因素：油漆、鎘、芳香 胺類、多環(huán)芳烴類、電離輻射 環(huán)境因素室內(nèi)氡暴露、女性被動吸煙 - 超重和肥胖25BMI30 或 30kg/m2- 體力活動缺乏- 外源性激素雌激素替代療法，口服避孕藥采用最近的暴露數(shù)據(jù) 生殖因素 未經(jīng)產(chǎn)、子女數(shù)、首次

21、生育年齡、 母乳喂養(yǎng) 與理想的對照暴露進行比較* 表表1. 1. 納入本研究的腫瘤環(huán)境危險因素納入本研究的腫瘤環(huán)境危險因素 * 包括未經(jīng)產(chǎn)、首次生育年齡超過包括未經(jīng)產(chǎn)、首次生育年齡超過30歲的比例為歲的比例為0、每個婦女生育、每個婦女生育2個子女、母乳喂養(yǎng)個子女、母乳喂養(yǎng)12個月。個月。 舉例舉例 47 文獻檢索數(shù)據(jù)來源文獻檢索數(shù)據(jù)來源 出版物、報告出版物、報告 數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)庫 中文：CNKI、CBMdis、維普、萬方 英文：PubMed、OVID、WHO全球數(shù)據(jù)庫 檢索詞檢索詞: Meta 分析 病例對照研究 隊列研究 各種危險因素與相關(guān)腫瘤 研究方法研究方法 舉例舉例 48 研究方法研究方法

22、 PAF計算計算 收集中國人群腫瘤危險因素的相對危險度(RR) 假設(shè)暴露到腫瘤發(fā)生需要15年 收集90年代人群暴露情況(P) ； 計算2005年中國人群中，歸因于危險因素的腫 瘤發(fā)病和死亡的PAF，估計腫瘤負擔。 %100 11)-(RRP 1)-(RRP PAF %100 dexpln(RR) 1-dexpln(RR) PAF 連續(xù)變量連續(xù)變量 二分類變量二分類變量 舉例舉例 49 危險因素危險因素 男性男性女性女性合計合計 PAF(%)NPAF(%)NPAF(%)N 感染因素感染因素31.72 36067325.34 16589529.39526568 吸煙吸煙 32.74 3722645

23、.02 32848 22.61405112 水果攝入不足水果攝入不足13.7215598311.747685813.00232841 飲酒飲酒 6.69 761090.42 2774 4.4078883 蔬菜攝入不足蔬菜攝入不足3.88440833.11204133.6064496 職業(yè)因素職業(yè)因素 3.06347952.07135362.7048331 環(huán)境因素環(huán)境因素0.04429 1.7911709 0.6812138 超重和肥胖超重和肥胖0.066710.7851110.325782 體力活動缺乏體力活動缺乏0.31 35130.2113500.274863 生殖因素生殖因素*-0.4

24、730630.173063 口服避孕藥和雌激素口服避孕藥和雌激素 替代療法替代療法 -0.031750.01175 合計合計65.8874894442.8028022757.441029171 表表2. 2005年中國人群中環(huán)境危險因素和癌癥死亡的年中國人群中環(huán)境危險因素和癌癥死亡的PAF值值 * *包括未經(jīng)產(chǎn)、經(jīng)產(chǎn)數(shù)、首次生育年齡大于包括未經(jīng)產(chǎn)、經(jīng)產(chǎn)數(shù)、首次生育年齡大于3030歲的婦女比例、母乳喂養(yǎng)。歲的婦女比例、母乳喂養(yǎng)。 Ann Oncol. 2012 Nov;23(11):2983-9. 舉例舉例 50 40594059歲男子按初始血清膽固醇分組冠心病歲男子按初始血清膽固醇分組冠心病6 6