多發(fā)性硬化患者疲勞地評估和處理

1、實(shí)用文檔多發(fā)性硬化患者疲勞的評估和處理多發(fā)性硬化 (multiple sclerosis ， MS) 是一種免疫介 導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng) (central nerve system， CNS) 慢性炎性脫髓鞘疾病。疲勞是 MS 常見的癥狀，影響 90 以上的 患者，而且是其致殘、失業(yè)的重要原因，對日常生活和工作 產(chǎn)生不利的影響，但由于其具有復(fù)雜性和主觀性的特點(diǎn)，故 未受到重視。一、 MS 疲勞的機(jī)制疲勞是一種區(qū)別于抑郁情緒或身體虛弱的筋疲力盡狀態(tài)。 為一種主觀的軀體和精神能量的缺乏，影響日常生活和想要 進(jìn)行的活動。臨床上，疲勞可能表現(xiàn)為無力、精神不振、嗜 睡或 MS 的癥狀惡化。活動和發(fā)熱?？墒蛊?/p>

2、勞加重。MS 疲勞的病理生理機(jī)制尚未明確，可能與多種因素有關(guān)。( 一 ) 原發(fā)性因素1 大腦機(jī)制： MS 是一種主要累及 CNS 白質(zhì)的脫髓鞘疾病， 近年來大量的神經(jīng)電生理學(xué)、神經(jīng)影像學(xué)研究試圖探討疲勞 與 CNS 內(nèi)病灶之間的關(guān)系。經(jīng)顱磁刺激研究表明， MS 疲勞MS的患者在運(yùn)動前后皮質(zhì)內(nèi)抑制減少。腦電圖的數(shù)據(jù)顯示， 疲勞的患者在完成一項(xiàng)簡單的任務(wù)期間皮質(zhì)激活增加，抑 制減少。功能磁共振研究顯示， MS 疲勞的患者在完成一項(xiàng) 簡單的任務(wù)期間，存在廣泛的皮質(zhì)激活 ( 包括非運(yùn)動區(qū) ) 。 正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描研究發(fā)現(xiàn)，MS 疲勞的患者運(yùn)動皮質(zhì)和基底節(jié)區(qū)糖代謝降低，大腦的糖代謝降低與疲勞程度

3、 相關(guān)。上述研究表明大腦皮質(zhì)激活和抑制功能紊亂與疲勞有 關(guān)。 MRI 研究發(fā)現(xiàn)，疲勞與病灶的負(fù)荷、白質(zhì)和灰質(zhì)的萎縮 有關(guān)?；隗w素的腦形態(tài)測量學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，MS 疲勞與右側(cè)顳頂葉和左側(cè)額葉白質(zhì)的病灶有關(guān)，且與額葉和頂葉皮質(zhì)的 萎縮有關(guān)。使用磁共振波譜進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)，疲勞與彌漫性 軸索功能障礙有關(guān)。此外，基底節(jié)區(qū)也參與了 MS 疲勞的發(fā) 生和發(fā)展。這說明 MS 疲勞部分來自于大腦的代償性重組。2 受損軸突的傳導(dǎo)阻滯：由于軸突脫髓鞘是 MS 的病理特 點(diǎn)，所以活動依賴性傳導(dǎo)阻滯 (activity-dependentconduction block， ADCB) 被認(rèn)為是MS疲勞的一個(gè)基本機(jī)制。 A

4、DCB是由于Na+-K+泵介導(dǎo)的軸 突膜超極化，神經(jīng)沖動在沖動傳導(dǎo)安全因子降低的脫髓鞘軸 突內(nèi)傳導(dǎo)失敗。ADCB的發(fā)生機(jī)制為：一系列動作電位的沖 動導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi) Na+ 濃度增加，這將刺激 Na+-K+ 泵，減少 細(xì)胞內(nèi) Na+ 濃度， Na+-K+ 泵將 3 個(gè) Na+ 泵出， 2 個(gè) K+ 泵人，這導(dǎo)致活動依賴性超極化。脈沖在安全系數(shù)降低的軸 突傳導(dǎo)，可能導(dǎo)致傳導(dǎo)不能或“超極化傳導(dǎo)阻滯” 。相反， Na+-K+ 泵功能障礙可能導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi) Na+ 水平持續(xù)增高，軸 突去極化和傳導(dǎo)不能，稱為“去極化傳導(dǎo)阻滯”。此外，Na+-K+ 泵功能障礙引起與 Na+ 通道失活有關(guān)的去極化傳導(dǎo)阻滯， 這些過程

5、可能引起繼發(fā)性的效應(yīng)，包括通過 Na+-Ca2+ 逆向 交換，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi) Ca2+ 水平增高而觸發(fā)軸突變性。選擇性 離子通道阻滯劑恢復(fù)脫髓鞘軸突的正常傳導(dǎo)，可以改善疲 勞，并可證明作為一種神經(jīng)保護(hù)治療，能有效地預(yù)防繼發(fā)性 軸索變性和隨之而來的功能障礙。3 免疫因素的作用：炎性細(xì)胞因子水平升高可能也參與了 MS 疲勞的發(fā)病機(jī)制。 Heesen 等發(fā)現(xiàn)，與無疲勞癥狀的 MS 患者相比，有疲勞癥狀的 MS患者血液中腫瘤壞死因子 -a 水平、Y -干擾素水平顯著升高。下丘腦-垂體-腎上腺 (hypothalamo-pituitaryadrenal ， HPA) 軸功能紊亂與MS 疲勞是否有關(guān)，目前仍不

6、清楚。 GoRsehalk 等的研究表 明，有疲勞癥狀的 MS 患者， 其 HPA 軸的活性增加。 Heesen 等研究發(fā)現(xiàn)， HPA 軸的功能障礙與 MS 疲勞的發(fā)病機(jī)制無 關(guān)。 T611ez 等發(fā)現(xiàn)，伴有嚴(yán)重疲勞的 Ms 患者，其血清中 腎上腺神經(jīng)激素脫氫表雄酮 (hormone dehydroepiandrosterone)及其硫酸酯化合物硫酸脫氫表 雄酮 (dehydroepiandrosteronesulfate) 的水平降低，這 表明 MS 患者存在 HPA 軸的功能失調(diào)。研究結(jié)果提示， HPA 軸功能紊亂可能是導(dǎo)致 MS 疲勞的一個(gè)原因。( 二 ) 繼發(fā)性因素1 睡眠障礙：睡眠障

7、礙是 MS 患者的常見癥狀。可能繼發(fā) 于神經(jīng)性疼痛、痙攣、抑郁、焦慮、夜尿和藥物的影響等。 近年來， Ms 患者的睡眠障礙及其與疲勞的關(guān)系已得到廣泛 研究。大量證據(jù)表明，睡眠障礙與 MS 疲勞有關(guān)。通過采用 匹茲饅睡眠質(zhì)量指數(shù)量表評估睡眠質(zhì)量發(fā)現(xiàn)，主觀較差的睡 眠質(zhì)量與更嚴(yán)重的疲勞有關(guān)。采用睡眠日記方式評估睡眠質(zhì) 量發(fā)現(xiàn)，疲勞與夜間頻繁的覺醒有關(guān)，而與初始或末端的失 眠無關(guān)。此外，兩項(xiàng)研究分別采用綜合問卷和體動記錄儀評 估睡眠質(zhì)量。均表明睡眠障礙與 MS 疲勞有關(guān)。一項(xiàng)不寧腿 綜合征 (restless legs syndrome。 RLS) 和 MS 疲勞之間關(guān)系的研究發(fā)現(xiàn)，伴有 RLS 的

8、 MS 患者疲勞的發(fā)生增加。 且睡眠質(zhì)量較差。最近。 Veauthier 等采用多導(dǎo)睡眠圖探討 MS 疲勞和睡眠障礙之間關(guān)系的一項(xiàng)研究，進(jìn)一步證實(shí)了疲 勞和睡眠障礙之間存在明確而顯著的關(guān)系。并且睡眠障礙是 MS 疲勞進(jìn)展的預(yù)測指標(biāo)。2 情緒障礙：抑郁在 MS 患者中較常見，由于抑郁本身可 以表現(xiàn)為疲勞癥狀， 且某些癥狀 （ 如缺少動機(jī)、 缺乏快感等 ） 常被誤認(rèn)為是疲勞，臨床辨別是抑郁還是疲勞較困難。 Koch 等研究表明， MS 患者的疲勞和抑郁之間存在密切的關(guān)聯(lián)， 臨床上，嚴(yán)重的疲勞是抑郁癥狀的一個(gè)最強(qiáng)的預(yù)測指標(biāo)，其 推測抑郁可能是 MS 疲勞的部分原因。二者可對患者的生活 質(zhì)量造成嚴(yán)重影

9、響，故應(yīng)得到妥善處理。3MS 的類型和殘疾程度：目前，關(guān)于 MS 的亞型和殘疾 程度是否與疲勞有關(guān)的研究得出不一致的結(jié)果。紐約州 MS 協(xié)會的數(shù)據(jù)表明，疲勞評分與擴(kuò)展殘疾功能狀況量表 （Expanded Disability Status Scale）評分始終有關(guān)。而Koch 等的研究采用多變量分析結(jié)果表明，疾病的亞型和殘 疾程度與疲勞之間沒有獨(dú)立的關(guān)聯(lián)，這可能與研究設(shè)計(jì)的不 同有關(guān)。4 醫(yī)源機(jī)制：治療 MS 某些癥狀的藥物有可能引起疲勞。 如許多抗痙攣藥 （ 包括環(huán)苯扎林和苯二氮革類 ） 、止痛藥或 抗焦慮藥的副作用可表現(xiàn)為類似疲勞的癥狀。免疫調(diào)節(jié)劑和 免疫療法也有可能引起疲勞或加劇疲勞。通

10、常認(rèn)為，疲勞的 頻繁發(fā)生與干擾素 B 的使用有關(guān)。MS 疲勞的評估目前已有一些量表用于評估 MS 患者的疲勞， MS 臨床實(shí)踐 指南建議，可使用疲勞嚴(yán)重程度量表 (Fatigue SeverityScale ， FSS) 或修訂的疲勞影響量表 (Modified Fatigue ImpactScale ， MnS) 中的任何一個(gè)來對 MS 疲勞進(jìn) 行研究。應(yīng)用較為廣泛的量表如下：FSS評估疲勞的嚴(yán)重性、頻率以及對日常生活的影響，是簡便、快捷的評估工 具，有較好的一致性和可靠性，應(yīng)作為臨床上疲勞篩查的首 選工具，但由于該量表設(shè)置的分?jǐn)?shù)值范圍有限，在區(qū)別疲勞 的程度上有不足。疲勞影響量表(Fati

11、gue Impact Scale FIS) ：評估過去 4 周疲勞對身體、認(rèn)知及心理功能的影響， 認(rèn)為是對生活質(zhì)量影響最恰當(dāng)?shù)牧勘?。MFIS:為FIS的一個(gè)簡短版本，且 MFIS對疲勞的變化程度更敏感。日常 疲勞影響量表 (Fatigue Impact Scale for Daily， DFIS) ：是來自于 FIS 的一個(gè)新量表，專門設(shè)計(jì)用于疲勞對 MS 患 者生活影響的 El 常評估量表，用來評估患者 13 常疲勞的 主觀經(jīng)歷，可用于臨床試驗(yàn)和日常實(shí)踐中疲勞的密切隨訪。 由于簡便、易使用，被證明在臨床上評估 MS 疲勞可行且有 效。 MFIS 和 DFIS 與 FIS 一樣，具有可靠的信度

12、和效度。 此外， MS 疲勞也可以采用 10 cm 的視覺模擬量表 (Visual Analogue Scale ， VAS) 進(jìn)行評估， VAS 簡便、快捷，但可 靠性差。盡管 FSS 和 MFIS 使用廣泛，但為了充分地評估 不同因素導(dǎo)致的疲勞，有必要將這些量表結(jié)合起來使用，但 這些量表都依賴于主觀的感覺，無法將沒有能力產(chǎn)生或維持 所需要的力量與不愿意這樣做區(qū)分開。三、 MS 疲勞的處理（ 一 ） 一般策略疲勞癥狀可用藥物或非藥物治療。首先必須確定疲勞癥狀 是否伴隨著肢體無力的發(fā)展，然后高度重視和處理可以導(dǎo)致 患者疲勞的 MS 的特殊表現(xiàn)如并發(fā)的感染、強(qiáng)直、抑郁、 疼痛、睡眠障礙等。如果這

13、些特殊表現(xiàn)得到改善，疲勞仍然 持續(xù)存在，那么可能與生活方式有關(guān)，應(yīng)采取相應(yīng)的干預(yù)措 施，最后可以考慮藥物治療。 物理治療的方案包括有氧運(yùn)動、 康復(fù)訓(xùn)練、能量保存策略、身體冷卻、心理學(xué)及飲食干預(yù)相 結(jié)合。對于有氧運(yùn)動或康復(fù)訓(xùn)練對疲勞治療效果的證據(jù)不一 致，盡管幾個(gè)對照研究已經(jīng)報(bào)道給予康復(fù)訓(xùn)練后疲勞減輕， 但最近的一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)并未發(fā)現(xiàn)明顯的益處，鑒于這些 臨床試驗(yàn)的不同結(jié)果，顯然需要進(jìn)一步的研究以解決運(yùn)動的 益處和風(fēng)險(xiǎn)問題，并確定最適合 MS 患者的運(yùn)動強(qiáng)度。已有 研究表明，直接穿冷卻背心使體溫降低可以明顯緩解疲勞， 冷卻對疲勞的影響可能是通過減少 Na+-K+ATP 酶的活性， 從而限制 A

14、DCB 的超級化；或通過減慢 Na+ 內(nèi)流的速度， 從而提高受損軸突沖動傳導(dǎo)安全系數(shù)；也可能與冷卻導(dǎo)致白 細(xì)胞產(chǎn)生一氧化氮減少有關(guān)，因?yàn)橐谎趸墒褂兴枨实妮S 突傳導(dǎo)失敗，由此認(rèn)為冷卻是通過扭轉(zhuǎn)傳導(dǎo)阻滯進(jìn)而緩解疲 勞。保存能量策略包括調(diào)整生活習(xí)慣，盡量將劇烈的活動安 排在早晨進(jìn)行，以及在劇烈活動之間，留出時(shí)間休息。幾項(xiàng) 研究顯示保存能量策略可顯著緩解疲勞，并且改善生活質(zhì) 量。飲食也很重要，最近的一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)研究顯示，堅(jiān) 持低脂肪、低膽固醇飲食，補(bǔ)充橄欖油膠囊可以顯著緩解疲 勞。（ 二 ） 改善傳導(dǎo)阻滯的措施K+ 通道阻滯劑，如 4- 氨基吡啶 （4-aminopryridine ， 4-A

15、P） 和 3 ， 4- 二氨基吡啶 （3 ， 4 一 diaminopyridine ， 3， 4DAP） 可以阻斷周圍神經(jīng)郎飛結(jié)旁的鉀離子電流，通 過延長動作電位的時(shí)間，從而改善沖動傳導(dǎo)安全系數(shù)降低的 脫髓鞘軸突的傳導(dǎo)。另外， 4-AP 和 3 ，4DAP 通過阻斷各 種免疫細(xì)胞的 K+ 通道，從而發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。藥代動力 學(xué)方面，兩種藥物具有相似的半衰期 （13 h）,且易迅速吸 收。 4 一 AP 脂溶性高且可以穿過血腦屏障，從而抑制中樞 和周圍神經(jīng)系統(tǒng)的 K+通道，而3。4. DAP親水性且主要 阻斷周圍神經(jīng)系統(tǒng)的 K+ 通道。兩個(gè)試驗(yàn)已經(jīng)表明 4 一 AP 和 3 ， 4-DAP

16、可以改善疲勞。（ 三 ） 藥物治療藥物可緩解 MS 疲勞，如金剛烷胺、匹莫林、莫達(dá)非尼。 金剛烷胺對 MS 疲勞治療的作用機(jī)制尚不明確。來自臨床的 隨機(jī)對照試驗(yàn)表明金剛烷胺可明顯緩解疲勞，因此國際上的 MS 臨床實(shí)踐指南將金剛烷胺作為 MS 疲勞治療的一線用 藥，我國 MS 診斷和治療專家共識中， 也推薦其作為治療 MS 患者乏力和疲勞的藥物。匹莫林是一種多巴胺能 CNS 興奮 劑， 2 個(gè)隨機(jī)對照試驗(yàn)表明有治療效果。但由于具有肝臟毒 性，建議只作為短期治療。莫達(dá)非尼也是一種 CNS 興奮劑， 選擇性作用于大腦控制覺醒的區(qū)域，并且可以增加額葉皮質(zhì) 的活動。一項(xiàng)開放式研究發(fā)現(xiàn)，給予莫達(dá)非尼 200 mg d， 可以顯著緩解 MS 疲勞，并且具有很好的耐受性，然而，當(dāng) 增加到 400 mg d 時(shí)，緩解疲勞的效果反而不明顯。在一 隨機(jī)雙盲安慰劑對照試驗(yàn)中，給予莫達(dá)非尼100 200 mg，每日 2 次，結(jié)果發(fā)現(xiàn)莫達(dá)非尼并不優(yōu)于安慰劑。盡管，莫 達(dá)非尼是這類患者的種合理的治療選擇，但是仍然需要進(jìn) 行大量大型、長期、隨機(jī)對照研究，進(jìn)一步闡述莫達(dá)非尼合適的劑量、對 MS 疲勞的治療效果以及相關(guān)的副作用。四、總結(jié)和展望疲勞是