臨床藥理學(xué)個體化藥物治療與精準醫(yī)學(xué)

1、 藥物基因組學(xué)和精準醫(yī)學(xué)藥物基因組學(xué)和精準醫(yī)學(xué) Pharmacogenomics and Personalized Medicine Act (S.976) Senator Obamas Introductory Remarks March 23, 2007 奧巴馬總統(tǒng)宣布奧巴馬總統(tǒng)宣布“精準醫(yī)學(xué)計劃精準醫(yī)學(xué)計劃” （Precision Medicine Initiative，Currently called personalized medicine) 2015年年1月月30日日 個體化醫(yī)學(xué)現(xiàn)狀和基本原理個體化醫(yī)學(xué)現(xiàn)狀和基本原理 n每年220萬患者出現(xiàn)藥物不良反應(yīng) n每年需花費1770億美元

2、 n藥物撤離市場的最主要原因之一 n導(dǎo)致5%住院率 n每年70萬人傷殘或死亡 n排在1998年以來美國住院病人死因的第6位 n59%藥物不良反應(yīng)由藥物代謝酶的遺傳多態(tài)導(dǎo)致 死亡原因死亡原因死亡人數(shù)死亡人數(shù) 心臟病652,091 惡性腫瘤559,312 心腦血管疾病143,579 下呼吸道疾病130,933 意外事故117,809 藥物不良反應(yīng)106,000 National Vital Statistics Reports, Vol. 56, No. 10, March 7, 2008, 2001United States Data 藥物不良反應(yīng)很嚴重 藥物治療反應(yīng)個體差異是普遍現(xiàn)象 使用相同

3、劑量后體內(nèi)藥物濃度和總量使用相同劑量后體內(nèi)藥物濃度和總量 無效濃度安全有效濃度毒性濃度 無效人群安全有效人群毒性反應(yīng)人群 Spears et al. TRENDS in Molecular Medicine Vol. 7 No. 5 May 2001 藥物平均有效率不到40-60% 25% 腫瘤 阿滋海默癥 失禁 丙肝病毒感染 骨質(zhì)疏松 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 偏頭痛 心律失常 哮喘 25% 30% 40% 47% 48% 50% 51% 60% 60% 有效率 藥物有效性的個體差異藥物有效性的個體差異 藥物劑量（mg） 呋塞米20 - 250 依地尼酸50 - 400 氨苯蝶啶25 - 200 普萘洛

4、爾10 - 240 美托洛爾12.5 - 200 卡托普利6.25 - 25 異喹胍20 - 400 纈沙坦80 320 維拉帕米80 480 利血平0.125 -1 降壓藥的劑量范圍降糖藥的劑量范圍 藥物劑量范圍 甲苯磺丁脲5002000mg/日 格列吡嗪2.520mg/日 格列美脲16mg/日 格列喹酮15180mg/日 格列本脲510mg/日 羅格列酮48mg/日 吡格列酮 1530mg/日 瑞格列奈 0.54mg 那格列奈 60120mg 苯乙雙胍25-75mg/日 二甲雙胍250mg750mg/日 被撤出市場的藥物被撤出市場的藥物適用癥適用癥毒性毒性原因原因 阿洛司瓊（阿洛司瓊（Al

5、osetron）腸道綜合癥腸道綜合癥缺血性結(jié)腸炎缺血性結(jié)腸炎 遺傳遺傳 變異變異 阿司咪唑（阿司咪唑（Astemizole）變態(tài)反應(yīng)變態(tài)反應(yīng)QT 延長延長 西立伐他?。ㄎ髁⒎ニ。–erivastin）高脂血癥高脂血癥橫紋肌溶解橫紋肌溶解 西沙必利（西沙必利（Cisapride）胃十二指腸返流胃十二指腸返流QT 延長延長 右芬氟拉明（右芬氟拉明（Dexfenfluramine）肥胖肥胖肺動脈高壓肺動脈高壓 羅非考昔羅非考昔 (Rofecoxib, Vioxx)疼痛疼痛心臟猝死心臟猝死 特非那定（特非那定（Terfenadine）變態(tài)反應(yīng)變態(tài)反應(yīng)QT, 扭轉(zhuǎn)型室速扭轉(zhuǎn)型室速 地來洛爾（地來洛爾（

6、Dilevalol）高血壓高血壓肝毒性肝毒性 西布曲明（西布曲明（Sibutramine ）肥胖肥胖心血管病風(fēng)險心血管病風(fēng)險 舍吲哚舍吲哚 (Sertindole)精神分裂癥精神分裂癥QT, 扭轉(zhuǎn)型室速扭轉(zhuǎn)型室速 特羅地林（特羅地林（Terodiline）尿失禁尿失禁 扭轉(zhuǎn)型室性心動過速扭轉(zhuǎn)型室性心動過速 1990至今因遺傳變異致嚴重毒性而從市場撤出的藥物至今因遺傳變異致嚴重毒性而從市場撤出的藥物 由于嚴重毒性，近年來被由于嚴重毒性，近年來被FDA召回的藥物達召回的藥物達40余種！余種！ 制藥企業(yè)損失：制藥企業(yè)損失：400億美元；億美元； 年齡 老年，兒童， 新生兒 性別 體重/身高 合并癥

7、病程 基因變異是引起藥物反應(yīng)個體差異的決定性原因基因變異是引起藥物反應(yīng)個體差異的決定性原因 器官功能 肝臟, 腎臟, 心臟 環(huán)境因素 食物 /吸煙 / 合并用藥 無效 安全有效 毒性 相同治療方案 決定性因素 藥藥物代謝動力學(xué)物代謝動力學(xué)藥藥物效應(yīng)動力學(xué)物效應(yīng)動力學(xué) 藥藥物效應(yīng)和毒性差異物效應(yīng)和毒性差異 基基因組因組 基基因多態(tài)性因多態(tài)性 藥藥物靶點物靶點藥藥物轉(zhuǎn)運體物轉(zhuǎn)運體藥藥物代謝酶物代謝酶 基基因因 與藥物作用相關(guān)蛋白的基因多態(tài)性多有基因劑量效應(yīng)與藥物作用相關(guān)蛋白的基因多態(tài)性多有基因劑量效應(yīng) 遺傳因素引起藥物反應(yīng)個體差異的作用環(huán)節(jié)遺傳因素引起藥物反應(yīng)個體差異的作用環(huán)節(jié) 環(huán)境因素環(huán)境因素

8、藥物反應(yīng)藥物反應(yīng) 個體差異個體差異 藥物相互作用藥物相互作用 遺傳因素遺傳因素 藥物靶點藥物靶點 代謝代謝 細胞細胞 轉(zhuǎn)運體轉(zhuǎn)運體 藥物 遺傳變異的類型 變異類型要點 單核苷酸多態(tài)性 SNP遺傳變異的主要形式，90% 可變數(shù)目串聯(lián)重復(fù)序列 VNTR 微衛(wèi)星：2-6堿bp重復(fù) 小衛(wèi)星：6bp重復(fù) 拷貝數(shù)變異 CNV大片段DNA重復(fù)或缺失，1000bp MicroRNA轉(zhuǎn)錄后修飾，21-23bp的非編碼功能性 RNA，結(jié)合到目標轉(zhuǎn)錄本的3-UTR， 降低靶基因的表達 組蛋白乙?；话銇碚f，高乙?；c激活基因表達、 低乙酰化與抑制基因表達有關(guān) DNA甲基化改變?nèi)旧|(zhì)構(gòu)象或阻止轉(zhuǎn)錄因子與 DNA的結(jié)合

9、從而降低翻譯水平 10q24.2 Chromosome 10 CYP2C9 gene n9 Exon n55kb n490 AA 10q24.2 C C GG T T A A SNP CYP2C9*1 Normal enzymatic activity G A G G A C C G T G T T C A A GluAspArgValGln 5 3 CYP2C9*2 No enzymatic activity T 430CT ( Cys 個體差異的遺傳基礎(chǔ)個體差異的遺傳基礎(chǔ)-單核苷酸多態(tài)性單核苷酸多態(tài)性(SNP) n90%以上的人類變異是由以上的人類變異是由SNP引起引起 n導(dǎo)致人類藥物代謝

10、和反應(yīng)差異的主要原因?qū)е氯祟愃幬锎x和反應(yīng)差異的主要原因 GT突變突變 .C C A T T G A C. .C C A T T G A C. G G T A A C T G. G G T A A C T G. .C C A T T G A C. .C C G T T G A C. G G T A A C T G. G G C A A C T G. .C C G T T G A C. .C C G T T G A C. G G C A A C T G. G G C A A C T G. wt/wt 野生型純合子野生型純合子 SNPs的基因型 XX X wt/mut 野生型雜合子野生型雜合子 m

11、ut/mut 突變純合子突變純合子 遺傳藥理學(xué)和藥物基因組學(xué) 遺傳藥理學(xué)（Pharmacogenetics, PGt) : 研究DNA變異如何引起藥物反應(yīng)差異 藥物基因組學(xué) ( Pharmacogenomics, PGx) : 研究DNA如何影響藥物反應(yīng) 遺傳藥理學(xué)屬于藥物基因組學(xué)的范疇 = 藥理學(xué) + 基因組學(xué), 目標: n查明藥物反應(yīng)的遺傳易感性 n指導(dǎo)新藥開發(fā) n根據(jù)個體的遺傳結(jié)構(gòu)選擇適合病人的藥物種類和劑量 n傳統(tǒng)用藥的新變革 n個體化藥物治療 藥物基因組學(xué)研究領(lǐng)域和目標藥物基因組學(xué)研究領(lǐng)域和目標 個體化用藥 國家藥 政管理 開發(fā)安全 有效新藥 遺傳因素在藥物安全性和有效 性中的作用及

12、臨床意義 16 個體化藥物治療個體化藥物治療(Personalized Therapy) 個體化藥物治療就是應(yīng)用病人的基因型信息個體化藥物治療就是應(yīng)用病人的基因型信息 選擇最合適的藥物和治療方案選擇最合適的藥物和治療方案 基因?qū)虻膫€體化藥物治療已經(jīng)被廣泛接受基因?qū)虻膫€體化藥物治療已經(jīng)被廣泛接受 并開始進入臨床，是并開始進入臨床，是4P醫(yī)學(xué)中的先行領(lǐng)域醫(yī)學(xué)中的先行領(lǐng)域 當(dāng)今藥物治療模式：當(dāng)今藥物治療模式：“反復(fù)探索反復(fù)探索”醫(yī)學(xué)醫(yī)學(xué) 觀察觀察診斷診斷治療治療 安全有效安全有效 毒性毒性 無效無效 調(diào)整用藥調(diào)整用藥 觀察觀察診斷診斷治療治療t t基因檢測基因檢測 安全有效安全有效 未來治療模式

13、：未來治療模式：“量體裁衣量體裁衣”醫(yī)學(xué)醫(yī)學(xué) 個體化醫(yī)學(xué)模式個體化醫(yī)學(xué)模式 基因組醫(yī)學(xué)：個體化和人人受益 藥物毒性但有效藥物毒性但有效 藥物毒性且無效藥物毒性且無效 藥物無毒性也無效藥物無毒性也無效藥物無毒性且有效藥物無毒性且有效 相同診斷，相同診斷， 相同治療方案相同治療方案 相同診斷，相同診斷， 個體化治療方案個體化治療方案 藥物既無毒性也很有效藥物既無毒性也很有效l 個體化治療給我們帶來了什么 19 早期查出疾病，早期有效治療早期查出疾病，早期有效治療 選擇最優(yōu)治療選擇最優(yōu)治療 減少反復(fù)摸索減少反復(fù)摸索(trial-and-error)的處方的處方 提高病人依從性提高病人依從性 改善藥物

14、開發(fā)的靶點選擇改善藥物開發(fā)的靶點選擇 降低藥物臨床試驗的時間、費用和失敗率降低藥物臨床試驗的時間、費用和失敗率 挽救臨床試驗淘汰或撤出市場的藥物挽救臨床試驗淘汰或撤出市場的藥物 降低藥物開發(fā)費用降低藥物開發(fā)費用(因開發(fā)時間縮短因開發(fā)時間縮短) 避免藥物從市場撤出避免藥物從市場撤出 減少藥物不良反應(yīng)減少藥物不良反應(yīng) 從藥物治療向預(yù)防轉(zhuǎn)化從藥物治療向預(yù)防轉(zhuǎn)化 降低醫(yī)療保健總費用降低醫(yī)療保健總費用 Source: Personalized Medicine Coalitions “The Case for Personalized Medicine”;Burrill 348:529-537 根據(jù)根據(jù)

15、CYP2C9基因型調(diào)整磺脲類降糖藥劑量基因型調(diào)整磺脲類降糖藥劑量 Shon 2002, Lee 2002, Kirchheiner 2002 Niemi 2002 Kirchheiner 2002 Kidd 1999Kirchheiner 2004Niemi 2002 0 20 40 60 80 100 甲苯磺丁脲 格列本脲格列甲嗪格列美脲那格列奈 CYP2C9*3/*3CYP2C9*1/*3CYP2C9*1/*1 % % 常規(guī)劑量常規(guī)劑量 根據(jù)根據(jù)CYP2D6基因型調(diào)整抗抑郁藥劑量基因型調(diào)整抗抑郁藥劑量 3839 米帕明 多慮平 馬普替林 曲米帕明 地昔帕明 去甲替林 氯米帕明 帕羅西丁 文

16、拉法辛 阿米替林 米安色林 PMIMEMUM 182 132 174 80 30 128 81 38 174 129 92 81 132 179 41 81 125 98 119 152 92 118 138 7475 93 115 135 94 116 132 70 84 110 130 64 115 93 60 148 170 52 3838 % 平均劑量 Percentage of standard dose 阿立哌唑 氟哌噻噸 氟哌啶醇 奧氮平 甲哌丙嗪 甲哌丙嗪 利培酮 甲硫達嗪 氯哌噻噸 % 平均劑量 根據(jù)根據(jù)CYP2D6基因型調(diào)整抗精神分裂癥藥劑量基因型調(diào)整抗精神分裂癥藥劑量 D

17、rugGeneDisease ICER (QALY) Threshold of ICER (QALY) Cost effectivene ss (rate) Clopidogrel, Prasugrel CYP2C19 Acute coronary syndrome $13,605$52,500-74% Carbamazepine HLA-B*1502, HLA-A*31:01 Epilepsy$21,055$28,147-25% Warfarin CYP2C9 VKORC1 Atrial Fibrillation$50,000$100,000-50% Warfarin CYP2C9 VKOR

18、C1 Stroke$2,843$50,000-94% AbacavirHLA-B*5701HIV$36,700 $50,000- $100,000 -45 % 藥物基因檢測后患者的治療成本降低藥物基因檢測后患者的治療成本降低 從19個報告來看，其中15個顯示更加經(jīng)濟和節(jié) 省醫(yī)療資源，占比78.9%。 王辰院士：精準醫(yī)學(xué)與藥物基因組學(xué)王辰院士：精準醫(yī)學(xué)與藥物基因組學(xué) 1. 美國已經(jīng)有166種藥物將基因信息標注在說明書上，歐洲藥品管理 局（EMA）有88種，日本藥品和醫(yī)療器械局（PMDA）有28種，但在 中國只有7-8種藥物提出模糊要求但并不強制執(zhí)行。這就是我們的 差距。 2. 以華法令為例，有2

19、00多萬美國人在服用華法令，如果以基因信息 指導(dǎo)華法令的精準使用的話，出血等嚴重藥物不良反應(yīng)會減少10多 萬，節(jié)省醫(yī)療資源11.3億美元。 3. 我國如果全面開展精準醫(yī)學(xué)的臨床應(yīng)用，有可能基本避免氯吡格雷、 華法林、別嘌醇、卡馬西平、巰基嘌呤、甲氨蝶呤等藥物的嚴重不 良事件，可有效減少藥品的無效使用，預(yù)計可將醫(yī)保的無效支付減 少50%以上，從而每年為國家節(jié)約至少500億元的支出。 藥物基因組學(xué)與新藥開發(fā) 傳統(tǒng)藥物臨床試驗的劑量確定傳統(tǒng)藥物臨床試驗的劑量確定 無效 毒性 血內(nèi)藥物濃度 人 數(shù) 中間代謝 （雜合子） 100mg 快代謝 (野生純合子) 500mg 慢代謝 (突變純合子) 10mg

20、劑量：100mg傳統(tǒng)臨床試驗 基于PGx試驗 無效無效 中毒中毒 Response Sub.1 Sub 2 Sub 3 Sub 4 Group Mean Dose 傳統(tǒng)臨床試驗個體與 群體量效關(guān)系 CYP2D6 EM CYP2D6 PM 35 33 80 14 00 中心 1 中心 2中心 3 受試者例數(shù) 100 80 60 40 20 0 l任一中心對CYP2D6底物的耐受性可能作出錯誤結(jié)論 l任一中心獲得的PK參數(shù)或三中心合并的參數(shù)均不符合白 人和中國人總體人群 抗心律失常藥普羅帕酮多中心I期 中心 T1/2 (hr) 平均血漿濃度 (ng/ml/mg 日劑量) 口服清除率 (ml/min

21、) CNS 副作用 (%) 14.5 2.10.9 0.41048 131212% 26.9 3.21.4 0.41426 89616% 313.2 4 8.02.2 0.5764 4847% 抗心律失常藥普羅帕酮多中心I期 三個試驗中心分別計算所得數(shù)據(jù) 表型 T1/2 平均血漿濃度 (ng/ml/mg日劑量) 口服清除率 (ml/min) CNS 副作用 (%) EM5.5 2.11.1 0.61115 123814% PM17.2 4 8.02.5 0.5264 4867% 三個試驗中心合并并根據(jù)藥物代謝酶表型分層計算所得數(shù)據(jù) 失敗案例失敗案例1 1：西布曲明：西布曲明 l 2010年年1

22、0月月30日，國家藥監(jiān)局（日，國家藥監(jiān)局（SFDA）發(fā)公布減肥藥西布曲明因可能）發(fā)公布減肥藥西布曲明因可能 增加嚴重心血管風(fēng)險而將之撤出市場，而國家增加嚴重心血管風(fēng)險而將之撤出市場，而國家SFDA直到美國直到美國FDA宣布宣布 將西布曲明撤出市場后才如法炮制，也因此倍受壓力；將西布曲明撤出市場后才如法炮制，也因此倍受壓力； l 衛(wèi)生部首席法律顧問衛(wèi)生部首席法律顧問表示，該事件不僅說明政府相關(guān)部門的監(jiān)表示，該事件不僅說明政府相關(guān)部門的監(jiān) 管管，嚴重，嚴重，而且還說明了藥品不良反應(yīng)監(jiān)測的制度形同，而且還說明了藥品不良反應(yīng)監(jiān)測的制度形同； l 我國藥物基因組學(xué)創(chuàng)始人周宏灝院士我國藥物基因組學(xué)創(chuàng)始人周

23、宏灝院士2008年與韓國研究者共同發(fā)表權(quán)年與韓國研究者共同發(fā)表權(quán) 威報道，西布曲明受具有高度遺傳多態(tài)性的藥物代謝酶威報道，西布曲明受具有高度遺傳多態(tài)性的藥物代謝酶CYP2B6所代謝，所代謝， 其基因多態(tài)性導(dǎo)致酶活性降低其基因多態(tài)性導(dǎo)致酶活性降低70%甚至完全喪失。甚至完全喪失。 l 結(jié)論：突變者體內(nèi)西布曲明的平均濃度增加結(jié)論：突變者體內(nèi)西布曲明的平均濃度增加252%，代謝產(chǎn)物增加，代謝產(chǎn)物增加 148%，其體內(nèi)藥物濃度的巨大個體差異極可能造成藥物不良反應(yīng)。，其體內(nèi)藥物濃度的巨大個體差異極可能造成藥物不良反應(yīng)。 失敗案例失敗案例2.2. 非那西丁非那西丁 l 非那西丁因引起腎毒性、致癌和高鐵血紅

24、蛋白血癥于上世 紀80年代被英國從市場上撤出； l 非那西丁首先由CYP1A2氧位脫乙基化生成對乙酰氨基酚， 然后結(jié)合葡萄糖醛酸、磺基和谷胱甘肽經(jīng)尿液排出體外； l CYP1A2基因存在多種導(dǎo)致代謝活性下降的基因突變，如 CYP1A2*11突變可導(dǎo)致非那西丁的氧位脫乙基化途徑受 阻，導(dǎo)致藥物經(jīng)過其他通路代謝而產(chǎn)生有毒產(chǎn)物； l 結(jié)論：可惜！ 失敗案例失敗案例3. 3. 曲格列酮曲格列酮 l 目前我國確診的糖尿病患者人數(shù)已經(jīng)超過2000萬, 并且預(yù) 計到2025年該患病人數(shù)將增加至5000萬； l 新型的治療糖尿病藥物，因其可導(dǎo)致嚴重甚至致命的肝毒 性而被FDA從市場上撤出； l 日本人群臨床研

25、究分析了51個候選基因上的68個基因多態(tài) 性，發(fā)現(xiàn)曲格列酮所致的轉(zhuǎn)氨酶升高由GSTM1和GSTT1同時 沉默基因型所導(dǎo)致； l 結(jié)論：可惜！ 失敗案例失敗案例4. 4. 西伐他汀西伐他汀 l 中國高脂血癥的發(fā)病率保守估計為8%，全國有約一億人口患有 高脂血癥，且腦力勞動者最容易出現(xiàn)； l 西立伐他汀為HMG-CoA還原酶抑制劑，作為他汀類降脂藥于 1999年被美國FDA批準上市。上市以來，全球80多個國家600 多萬人服用過該藥，僅美國服用人數(shù)超過70萬； l 2001年，因西立伐他汀可導(dǎo)致嚴重的橫紋肌溶解癥而撤市； l OATP1B1基因的T521C基因多態(tài)性是他汀類藥物的主要不良反 應(yīng)橫紋

26、肌溶解的獨立決定因子，對于預(yù)測和預(yù)防他汀類的肌毒 性具有重要意義。 Table . Maximal statin dose detemined according to SLCO1B1*5 genotype. DrugSLCO1B1 c.521TT (wild- type) (mg/day) SLCO1B1 c.521TC (mg/day) SLCO1B1 c.521CC (mg/day) Normal dose range in the USA (mg/day) Simvastatin804020580 Pitavastatin42114 Atorvastatin8040201080 Pra

27、vastatin8040401080 Rosuvastatin402020540 Fuvastatin8080802080 Pharmacogenomics (2011) 12(1), 113124 歐洲EMA宣布他汀類藥物應(yīng)根據(jù)SLCO1B1 521TC基因 突變情況給予不同劑量，可避免橫紋肌溶解毒性 西伐他汀本可在列！西伐他汀本可在列！ 成功案例1：赫塞汀 l 期臨床中最有名的案例是曲妥珠單抗（羅氏-Genetec， 赫塞汀，以HER2為靶點的單抗藥物）； l 該實驗僅入選470名生物標記為陽性的受試者亞群即獲得 FDA批準上市； l 而估計不檢測HER2靶標表達的臨床試驗樣本保守估計超

28、過2200名，時間成本與經(jīng)濟成本超過數(shù)倍； l 批準時間6個月。 成功案例2：伊馬替尼 l 特異性抑制Bcr- Abl酪氨酸激酶，用于治療白血病和胃腸 道腫瘤等多種腫瘤。 l 采用個體化藥物的開發(fā)模式，針對C-kit 特定基因型患者， 其臨床研究規(guī)模小，時間短，投資少。 l 2003年市場銷售額就達到了3億美元，遠遠超過了其預(yù)測 市場的5000萬美元/年。 l 治療艾滋病藥物阿巴卡韋，約5%的白人可發(fā)生過敏反應(yīng)， FDA在藥品說明書中發(fā)布黑框警告藥物安全性； l 藥廠和科研單位的研究成果發(fā)現(xiàn)HLA-B*5701是阿巴卡韋 過敏的遺傳標記； l FDA特地就說明書做出修改：“阿巴卡韋應(yīng)用前應(yīng)檢測

29、 HLA-B*5701基因突變，可降低藥物過敏的風(fēng)險，初次應(yīng) 用無過敏反應(yīng)的患者再次應(yīng)用該藥時也推薦檢測HLA- B*5701基因突變。” l 在FDA和EMEA公布該信息后的6個月內(nèi)該藥在歐洲的銷 量和處方量增加了9倍，因為HLA-B*5701基因檢測使病人 對藥物安全性的信心大增。 成功案例3：阿巴卡韋 新舊藥物臨床試驗?zāi)Ｊ降某杀拘б娣治鲂屡f藥物臨床試驗?zāi)Ｊ降某杀拘б娣治?藥物臨床試驗新舊模式的異同藥物臨床試驗新舊模式的異同 內(nèi)容內(nèi)容傳統(tǒng)模式傳統(tǒng)模式個體化模式個體化模式 劑量選擇根據(jù)療效和毒性平均估 算 根據(jù)患者基因類型優(yōu)化劑量 試驗人群類型及 樣本量選擇 根據(jù)方程估算樣本量根據(jù)患者基因類

30、型優(yōu)選人群 并減少樣本量 醫(yī)療費用大量無效人群的納入 而增加開支 根據(jù)患者基因型去除潛在無 效人群，節(jié)省開支（公司潛 在風(fēng)險是失去部分消費者） ADR風(fēng)險無法提前預(yù)知通過患者基因信息優(yōu)化劑量 最大限度減少ADR 臨床花費常規(guī)入組所需花費新增基因檢測花費，降低無 效人群花費 招募難度知情同意新增基因檢測的知情同意 基于藥物基因組學(xué)的新藥臨床試驗 傳統(tǒng)新藥 臨床試驗 基于藥物基因組學(xué) 的新藥臨床試驗 不加區(qū)分的 患者群體 反應(yīng)者 FDAFDA：基于癥狀的用藥模式將被基于：基于癥狀的用藥模式將被基于PGxPGx的個體化用藥所取代，重磅炸彈的個體化用藥所取代，重磅炸彈 型藥物開發(fā)模式將被精密制導(dǎo)型新藥

31、開發(fā)模式所取代。型藥物開發(fā)模式將被精密制導(dǎo)型新藥開發(fā)模式所取代。 上市時間由10-12年縮短為3-5年；投資降低2-5倍，甚至10倍 藥物基因組學(xué)與精準治療藥物基因組學(xué)與精準治療 案例：卡馬西平與SJS/TEN 適應(yīng)癥：適應(yīng)癥：用于治療癲癇和心律失常； 藥理機制：藥理機制：卡馬西平穩(wěn)定過渡興奮的神 經(jīng)細胞膜，抑制反復(fù)的神經(jīng)放電，減少 突觸對興奮沖動的傳遞。通過封閉電壓 依從性鈉離子通道，抑制兒茶酚胺的積 累和谷氨酸的釋放起抗癲癇作用；通過 抑制多巴胺和去甲腎上腺素的積累抗躁 狂。 PGx標簽：標簽：人類白細胞抗原HLA-B*1502 和HLA-B*3101攜帶者發(fā)生SJS/TEN的風(fēng) 險增高數(shù)

32、百甚至上千倍，嚴格禁止使用 卡馬西平。 l多形性紅斑，發(fā)熱、小皰、 紫癜、壞死； l死亡率3040% 多形糜爛性紅斑 (Stevens- Johnson Syndrome， SJS) N Engl J Med 2011;364:1126-33. Pharmacogenomics. 2010 Mar;11(3):349-56 案例：順鉑與耳毒性 Nature GeNetics volume 41 | number 12 | december 2009 順鉑耳毒性：順鉑耳毒性：順鉑是目前所知的耳毒性 最強的藥物之一，10-25%的成人接受順 鉑化療將導(dǎo)致嚴重、雙側(cè)、永久性的聽 力損傷；兒童約60%

33、可導(dǎo)致耳毒性，嚴 重影響聽力，甚至語言和認知的發(fā)育； 順鉑耳毒性可導(dǎo)致化療劑量減低、療程 提前終止等后果，進而影響腫瘤化療后 的生存率；TPMT參與順鉑及其 毒性代謝產(chǎn)物的解毒過程。 PGX標簽：標簽：TPMT*2、*3、*4、*18 變異者應(yīng)用順鉑時面臨耳毒性高 風(fēng)險；攜帶1個以上TPMT風(fēng)險等 位基因的患者應(yīng)減低順鉑的劑量或 調(diào)整用藥方案。尤其是對兒童而言。 案例：伊立替康與嚴重腹瀉和血液毒性 適應(yīng)癥：適應(yīng)癥：與5-FU和亞葉酸聯(lián)合用于轉(zhuǎn)移性 結(jié)直腸癌的治療，或用于5-FU化療后復(fù)發(fā) 或進展性的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌； 藥理機制：藥理機制：伊利替康在體內(nèi)由羧酸酯酶代謝 為活性強1000倍的SN38

34、進而抑制腫瘤細胞 的拓撲異構(gòu)酶，SN38進而由葡萄糖醛酸轉(zhuǎn) 移酶UGT1A1代謝排出。UGT1A1*28/*28導(dǎo) 致酶活性降低，清除減慢，可引起4度粒細 胞降低或嚴重威脅生命的腹瀉。 PGx標簽：標簽：UGT1A1*28/*28 (UGT1A1*6/ *6) 純合子使用劑量大于250mg/m2者，需降低 30%劑量，此時可根據(jù)中性粒細胞計數(shù)適當(dāng) 增加劑量。UGT1A1野生型純合子無需調(diào)整 劑量。 Pharmacogenetics and genomics. 2014. Barbarino Julia M, et al. Table . Maximal statin dose detemine

35、d according to SLCO1B1*5 genotype. DrugSLCO1B1 c.521TT (wild- type) (mg/day) SLCO1B1 c.521TC (mg/day) SLCO1B1 c.521CC (mg/day) Normal dose range in the USA (mg/day) Simvastatin804020580 Pitavastatin42114 Atorvastatin8040201080 Pravastatin8040401080 Rosuvastatin402020540 Fuvastatin8080802080 Pharmaco

36、genomics (2011) 12(1), 113124 案例：他汀類藥物與橫紋肌溶解毒性 案例：伏立康唑和嚴重ADR 基因型基因型臨床意義和用藥指南臨床意義和用藥指南 CYP2C19 PM：*2/*2, *2/*3, *3/*3（2-15%） 監(jiān)測血藥濃度，原則上應(yīng)將 劑量降低至25%左右，有效 且防止ADR CYP2C19 IM：*1/*2, *1/*3, *2/*17（18-45%） 監(jiān)測血藥濃度，原則上應(yīng)將 劑量降低至50%左右，有效 且防止ADR CYP2C19 EM：*1/*1 （35-50%） 使用正常劑量 CYP2C19 UM：*1/*17, *17/*17（5-30%） 可

37、因血藥濃度過低而耐藥， 如療效不佳則考慮換藥 PGX機制：伏立康唑的作用機制是抑制真菌中 由細胞色素P450 介導(dǎo)的14-甾醇去甲基化， 從而抑制麥角甾醇的生物合成。經(jīng)CYP2C19代 謝，PM者血藥濃度過高可引起肝損傷、視覺損 傷、心臟毒性、神經(jīng)毒性和嚴重過敏反應(yīng)。 Pharmacogenomics.2011 Jun;12(6):861-72 J Clin Pharmacol.2009 Feb;49(2):196-204 案例：氟氯西林與嚴重肝損傷 適應(yīng)癥：適應(yīng)癥：葡萄球菌所致外周感染 ； 藥理機制：藥理機制：氟氯西林是一種半合成的耐 青霉素酶的青霉素，主要通過抑制細菌 細胞壁的生物合成，加

38、速細菌細胞壁的 分解，從而起到抗菌作用。氟氯西林可 能導(dǎo)致瘀膽型肝損傷，嚴重者可致命， 常見于女性患者、老年人及長程治療者。 PGx標簽：標簽：攜帶HLA-B*5701等位基因患 者與氟氯西林引起的肝毒性間存在強相 關(guān)性，突變基因型發(fā)生嚴重肝毒性風(fēng)險 增高80倍，需嚴密關(guān)注或者換藥。臨床 上也可采用HCP5基因rs2395029位點代 替HLA-B*5701。不攜帶HLA-B*5701等位 基因者可常規(guī)使用氟氯西林。 Nat Genet. 2009 Jul;41(7):816-9. 案例：西布曲明與心血管毒性 l 2010年年10月月30日，國家藥監(jiān)局（日，國家藥監(jiān)局（SFDA）發(fā)公布減肥藥西

39、布曲明因可能）發(fā)公布減肥藥西布曲明因可能 增加增加嚴重心血管風(fēng)險嚴重心血管風(fēng)險而將之撤出市場；而將之撤出市場； l 周宏灝院士周宏灝院士2008年與韓國研究者共同發(fā)表權(quán)威報道，西布曲明受具有年與韓國研究者共同發(fā)表權(quán)威報道，西布曲明受具有 高度遺傳多態(tài)性的藥物代謝酶高度遺傳多態(tài)性的藥物代謝酶CYP2B6所代謝，其基因多態(tài)性導(dǎo)致酶活所代謝，其基因多態(tài)性導(dǎo)致酶活 性降低性降低70%甚至完全喪失。甚至完全喪失。 l 結(jié)論：突變者體內(nèi)西布曲明的平均濃度增加結(jié)論：突變者體內(nèi)西布曲明的平均濃度增加252%，代謝產(chǎn)物增加，代謝產(chǎn)物增加 148%，其體內(nèi)藥物濃度的巨大個體差異極可能造成藥物不良反應(yīng)。，其體內(nèi)藥物

40、濃度的巨大個體差異極可能造成藥物不良反應(yīng)。 Clinical pharmacology 360:753-64. n 第三階段：改進后的綜合數(shù)學(xué)模型預(yù)測起始劑量 http:/www.WarfarinD 案例：華法林與出血風(fēng)險案例：華法林與出血風(fēng)險 個體化醫(yī)學(xué)的倫理、法律、社會問題 （1）保護個人基因信息隱私權(quán) l未經(jīng)本人同意，均不能獲知相關(guān)的個人基因信息。 l尊重被檢者本人因種種原因而不愿知道自己某些基因信息的選擇。 l基因檢測單位應(yīng)制定合理獲得、轉(zhuǎn)移、保留個人遺傳信息的程序和規(guī)定。 （2）尊重個人基因知情權(quán) l 檢測前，必須告知被檢者檢測的目的、意義、程序、結(jié)果及風(fēng)險，由本人

41、同意。 l經(jīng)本人同意而得出的檢測結(jié)果，應(yīng)當(dāng)真實地告知個人。 l科學(xué)地、全面地、正面地向其解釋在疾病發(fā)生中的風(fēng)險評估以及在藥物治療當(dāng)中的積極意 義，使病人能正確地、積極地對待個體的基因信息。 (3)反對基因歧視原則 l個人的基因信息可能帶來基因歧視。要保護個體不受基因歧視，在當(dāng)今首要的是要保護個 人基因信息的隱私，其次就是要建立完善的法律體系和社會道德體系。 在個體化治療的基因檢測中，雖然不是以遺傳性疾病檢測和疾病預(yù)測為目的，但因其仍需檢 測基因突變且存在潛在的疾病易感性和預(yù)后預(yù)測的可能，會帶來社會、心理及經(jīng)濟的風(fēng)險。 因此，除體細胞突變檢測外，在采集標本前應(yīng)告知患者以上風(fēng)險并簽署知情同意書。

42、Page 57 Acknowledgment Acknowledgment Thank you for your attention 謝謝! 個體化醫(yī)學(xué)現(xiàn)狀和基本原理個體化醫(yī)學(xué)現(xiàn)狀和基本原理 藥藥物代謝動力學(xué)物代謝動力學(xué)藥藥物效應(yīng)動力學(xué)物效應(yīng)動力學(xué) 藥藥物效應(yīng)和毒性差異物效應(yīng)和毒性差異 基基因組因組 基基因多態(tài)性因多態(tài)性 藥藥物靶點物靶點藥藥物轉(zhuǎn)運體物轉(zhuǎn)運體藥藥物代謝酶物代謝酶 基基因因 與藥物作用相關(guān)蛋白的基因多態(tài)性多有基因劑量效應(yīng)與藥物作用相關(guān)蛋白的基因多態(tài)性多有基因劑量效應(yīng) 遺傳因素引起藥物反應(yīng)個體差異的作用環(huán)節(jié)遺傳因素引起藥物反應(yīng)個體差異的作用環(huán)節(jié) 環(huán)境因素環(huán)境因素 藥物反應(yīng)藥物反應(yīng) 個體差異個體差異 藥物相互作用藥物相互作用 遺傳因素遺傳因素 藥物靶點藥物靶點 代謝代謝 細胞細胞 轉(zhuǎn)運體轉(zhuǎn)運體 藥物 CYP2D6CYP2D6基因型與去甲替林藥物代謝基因型與去甲替林藥物代謝 Mean plasma concentrations of nortriptyline after a single 25-mg oral dose Weinshilb