【2019年整理】糖尿病腎病的治療新進展

1、糖尿病腎病的治療新進展 耿克明 中華現(xiàn)代內(nèi)科學(xué)雜志 糖尿病腎?。―N）是糖尿病重要微血管并發(fā)癥，其病理特征性表現(xiàn)，為腎 小球周邊部位出現(xiàn)嗜酸性 K-W 結(jié)節(jié)，是糖尿病性腎病具有診斷意義的改變。但 僅出現(xiàn)于約 10%20% 的糖尿病性腎病患者。糖尿病性腎病其他病理改變特點 包括腎小球基膜增厚， 腎小球上皮細胞足突融合以及由于細胞外系膜基質(zhì)增多所 致腎小球增大。疾病晚期可出現(xiàn)腎小管萎縮腎內(nèi)纖維化。糖尿病病程 10 年以上 者約 50% 并發(fā)糖尿病腎病，每年新增終末期腎病中，糖尿病導(dǎo)致者所占比例逐 年增高。目前，糖尿病的治療主要在兩方面：誘發(fā)因素的控制和 DN 發(fā)展中關(guān)鍵 環(huán)節(jié)的阻斷。近年關(guān)于血管緊

2、張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ ACEI）治療糖尿病腎病的研 究較多。其外他汀類降脂藥，抗氧化劑、噻唑烷二酮、內(nèi)皮素拮抗劑，蛋白激酶 C- B抑制劑被認(rèn)為有一定的腎臟保護作用，基因治療亦給糖尿病腎病帶來新希 望?，F(xiàn)就有關(guān)內(nèi)容綜述如下。 1 ACEI及血管緊張素U受體1拮抗劑（AT1拮抗劑） 血管緊張素U （AngU）是活性最強的內(nèi)源性縮血管物質(zhì)之一。 AngU在DN 中的作用，較早的研究著重于血流動力學(xué)方面。 認(rèn)為腎素 -血管緊張素系統(tǒng)（ RAS） 的局部激活引起AngU增加導(dǎo)致腎小球高濾過、球內(nèi)高壓。最終致腎小球硬化。 近年Ang U引起的非血流動力學(xué)因素在 DN發(fā)病機制中的作用也越來越受到重 視。較為

3、突出的是AngU能促進多種細胞因子的生成和細胞增殖基質(zhì)積聚。其中 轉(zhuǎn)化生長因子（TGF-B1是重要因子。糖尿病時，血糖糖化產(chǎn)物 AngU,低密 度脂蛋白，二酰甘油等含量增加，以及血流動力學(xué)改變均可使用 PKC（蛋白激酶 C）活化進而引起TGF-B和MAPK（絲裂原激活蛋白激酶）含量及活性增高1 。 目前認(rèn)為TGF-B基因啟動子含有活化素結(jié)合蛋白-1 （AP-1）的結(jié)合位點、PKC 可使AP-1增加，后者與TGF-B基因啟動子相應(yīng)位點結(jié)合，從而調(diào)節(jié)TGF-B的表 達1。另外有實驗發(fā)現(xiàn)AngU還抑制膠原酶這一方面起到抑制基質(zhì)降解，系 膜擴張的作用。大量的臨床研究證實 ACEI 可用糖尿病腎病的不同

4、時期，對糖尿 病患者腎臟起到保護作用。臨床觀察分別發(fā)現(xiàn)，ACEI不僅可以逆轉(zhuǎn)糖尿病腎病 最初的腎小球高濾過狀態(tài)而不依賴于血壓下降。 而且還可以降低或阻止糖尿病患 者的微量的蛋白尿。對于糖尿病的臨床蛋白尿期，ACEI也可以延緩其腎功能的 進一步惡化。近年來的研究表明，氯沙坦、纈沙坦等 AT1 拮抗劑也能通過以上 機制發(fā)揮腎臟保護作用。單獨使用 ACEI或ARB,并比較二者的療效差異無顯著 性20聯(lián)合應(yīng)用ACEI和ARB可以有效地減少蛋白，效果比增加單一藥物的 更好2o AngU在腎臟損害中扮演著重要的角色。而 Ang U的所有生理和病 理作用主要通過AT1受體拮抗劑能抑制AngU與AT1受體的特

5、異性的結(jié)合3。 具有較好的減輕腎組織增生， 減輕腎肥大作用； 并具有明顯的降壓和減少蛋白尿 作用，延緩了糖尿病腎病的進展 4，是目前公認(rèn)的治療糖尿病腎病的首選藥 物。 2 他汀類降脂藥 糖尿病早期伴隨著血脂代謝紊亂主要表現(xiàn)血清低密度脂蛋白膽固醇（LDL） 升高，高密度脂蛋白膽固醇（HDL）降低，載脂蛋白apoB和apoA升高，眾所 周知，富含甘油三酯的 VLDL 有強大的致動脈粥樣硬化（ atherosclerosis,As ）作 用，局部腎小球硬化與As組織學(xué)的相似性提示VLDL也參與腎臟疾病的發(fā)生， 而腎小球硬化早期的一個重要表現(xiàn)就單核 /巨噬細胞的浸潤。然后吸收過多脂質(zhì) 形成泡沫細胞，而

6、單核/巨噬細胞的浸潤受單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）等細 胞因子的調(diào)控 5。關(guān)于高脂血癥與腎臟損害的關(guān)系，氧化低密度脂蛋白 （ ox- LD L ）與單核/巨噬細胞系起著關(guān)鍵作用。 ox-LDL 能誘導(dǎo)體外培養(yǎng)的腎小球 內(nèi)皮細胞產(chǎn)生細胞間黏附子分子-1（ ICAM-1）促進血循環(huán)中單核/巨噬細胞與內(nèi) 皮細胞黏附。這些黏附的單核 /巨噬細胞進一步向腎小球系膜區(qū)游走、浸潤，積 聚可能是腎損害發(fā)生發(fā)展的重要環(huán)節(jié) 6。還有學(xué)者認(rèn)為糖尿病血脂異常尤其 是增高的 ox-LDL 能增加氧自由基的產(chǎn)生促進腎小球內(nèi)過氧化物陰離子的生成加 速糖尿病腎病的進展。已有研究發(fā)現(xiàn) HMG-CoA還原酶抑制劑對于糖尿病

7、腎病能 起到積極的防治作用。涉及的機制通過抑制高糖刺激的RAS-MAPK級聯(lián)信號傳 遞系統(tǒng)活性而抑制TGF-B的表達，通過TGF-B表達的下調(diào)減少細胞外基質(zhì)的合 成，最終延緩糖尿病腎病的進展 7。 羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制（HRI）對單核/巨噬細胞的作用主要表現(xiàn) 為兩方面：（1）抑制循環(huán)血中單核 /巨噬細胞對血管內(nèi)皮的黏附聚集。研究發(fā)現(xiàn) HRI 可抑制 ox-LDL 誘導(dǎo)的外周血單核細胞對內(nèi)皮細胞的黏附，這一作用是通過 下調(diào)黏附因子 CD116/CD18 的表達實現(xiàn)的，甲羥戊酸可對抗此抑制作用。（ 2） HRI抑制單核巨噬細胞對LDL的氯化修飾。有研究發(fā)現(xiàn)HRI可通過抑制與NADPH 氧化

8、酶密切相關(guān) p21Rac 蛋白的異戊二烯化， 抑制巨噬細胞和內(nèi)皮細胞產(chǎn)生超氧 化物使之對LDL行氧化修飾的能力下降7。由于LDL只有通過氧化物修飾成 為 ox-LDL 才能為巨噬細胞的清道夫受體高效攝取， 因此 HRI 的抗氧化作用對于 最終減產(chǎn)泡沫細胞的形成具有重要意義 7。 3 抗氧化劑 葡萄糖誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激也是糖尿病并發(fā)癥發(fā)病機制的一種學(xué)說。 有學(xué)者認(rèn)為 糖尿病患者可致自由基增多和抗氧化防御能力下降并構(gòu)成微血管病變發(fā)生的可 能原因之一。對氧磷酸酶（PON）是90年代以來發(fā)現(xiàn)的與糖尿病及其血管并發(fā) 癥發(fā)生有關(guān)的一類芳香酯酶。PON基因位于7q21.3-22.1編碼355個氨基酸組 成的酶蛋

9、白，PON酶蛋白以HDL為載體與HDL中的載脂蛋白apoA-1結(jié)合能保 護LDL，使其免受氧化修飾，同時降低體內(nèi)氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）的水 平，并且能破壞 ox-LDL 中溶血磷脂，因此具有血管保護作用 8。糖尿病患 者體內(nèi)氧化應(yīng)激增強，消耗大量的磷酸煙酰胺腺嘌呤二核甘酸（NADPH）,而 NADPH又是維持還原型谷胱甘肽的重要供氫體，因此 2型糖尿病患者體內(nèi)清除 過氧化物的能力下降8。以維生素E為例，D- aTocopheroL （TOP）是維生 素E活性最強的形式，它能清除氧自由基并終止自由基的鏈反應(yīng)。是一種強大的 生物抗氧化劑。維生素E通過增加二?；视停―AG）激酶活性，促

10、使DAG轉(zhuǎn) 化為磷脂酸，降低DAG水平，下調(diào)蛋白激酶（PKC）活性，從而對腎臟有保護 作用。有實驗表明，?；撬崮苊黠@抑制糖尿病大鼠腎臟氧化應(yīng)激反應(yīng)和AGEs的 形成9，此外谷胱甘肽作為一種抗氧化劑也加入對糖尿病腎病防治的研究中。 4 噻唑烷二酮 噻唑烷二酮（TZD）是一類胰島素增敏劑，通過與過氧化物增殖因子激活受 體丫（ PPPY ）結(jié)合而發(fā)揮作用，糾正糖尿病患者的糖代謝及脂代謝紊亂，改善 胰島素抵抗， 目前已用于 2 型糖尿病的治療。 其中以對曲格列酮研究為多。 研究 表明，曲格列酮能顯著下調(diào)高表達的 TGF-B1,同時腎小球病理改變減輕，尿蛋 白明顯減少。從而提示羅格列酮可直接或間接通過降

11、低 TGF-B1表達減輕糖尿病 大鼠腎臟改變 10，噻唑烷二酮類藥物包括曲格列酮、羅格列酮、匹格列酮、 賽格列酮等，由于曲格列酮肝毒性大，目前臨床已不用。TZDs的抗細胞增生作 用主要由PPARr介導(dǎo)，然而越來越多的文獻表明，TZDs產(chǎn)生的藥理作用不完全 依賴于PPAR。目前研究表明，絲裂原激活蛋白激酶（MARK）信號途徑在系膜 細胞增生方面起了關(guān)鍵作用。TZDx通過激活PPARr，抑制血清反應(yīng)元件（SRE） 介導(dǎo)的 c-fos 基因的轉(zhuǎn)錄活化而抑制系膜細胞增生， 導(dǎo)致 c-fos、cyclinD1 蛋白的 表達減少。此外，同時有MAP激酶通路的上游和下游使用抑制劑能增強抗系膜 細胞增生的作用

12、。這提示我們可以通過聯(lián)合用藥，使 TZDs 更好地發(fā)揮抗系膜增 生，保護腎臟作用 11。 5 內(nèi)皮素拮抗劑 內(nèi)皮素（ET）是體內(nèi)最強的血管收縮物質(zhì)，腎內(nèi)許多細胞都集合成和分泌， ET-1是其主要成分。通過A受體（ETAR）和B受體（ETBR）發(fā)揮其調(diào)節(jié)腎血 管和系膜細胞張力， 促進細胞增生及基質(zhì)形成， 抑制腎髓質(zhì)水鈉重吸收作用。 糖 尿病狀態(tài)下，腎組織中 ET 的合成和分泌增加，從而促進腎內(nèi)細胞生長，增殖、 肥大以及細胞外基質(zhì)的分泌 12。有研究結(jié)果表明， ET 系統(tǒng)的異常參與了糖 尿病高血壓大鼠的腎臟病變，非選擇性內(nèi)皮素受體阻滯劑（bosentan）可能通過 干預(yù)NF-KB、NF-KB-B

13、-P21、P27通路實現(xiàn)其對糖尿病高血壓大鼠的腎臟保護作 用，從而為臨床延緩 DN 進展提供了另一條可能的途徑 12，有實驗表明， bosentan加amlodpine可使TGF-B顯著下降。而TGF-B是一種重要的損傷介質(zhì)， 可抑制細胞增生， 促進細胞肥大和細胞外基質(zhì)的積聚， 在腎臟纖維性病變中起主 要作用，其認(rèn)為在糖尿病高血壓大鼠中 ET 系統(tǒng)的異常參與了腎臟病變， bosentan （波生坦）合用amlodinpiue （氨氯地平）具有明顯腎臟保護作用，其療效與ACEI 類藥物相類似。從而為臨床延緩腎臟病的進展提供了另一條可能的途徑 13。 6蛋白激酶C-B抑制劑 蛋白激酶C-B是一種在

14、糖尿病腎病起重要作用的信號分子和RAS系統(tǒng)在腎 臟相互關(guān)聯(lián)密切；PKC-B可以被近端腎單位的血管張素U所刺激，ACEI降低因 糖尿病腎病而升高的腎小球 PKC-B水平。大鼠模型上的PKC-B抑制劑消除血管 緊張素U對腎小球入球小動脈的縮血管作用，顯示PKC-B高活性與血管緊張素 U之間有一種聯(lián)系，其他重要的代謝物，如糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）或氧化應(yīng) 激與PKC-B有聯(lián)系，因為有研究顯示糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）或氧化應(yīng)激也可 以激活 PKC-B PKC-B抑制劑 ruboxistaurin （LY333531 ）是目前唯一的 PKC-B 抑制劑， 通過大鼠實驗表明， ruboxistauri

15、n 降低升高的腎小球細胞外基質(zhì) （纖維 壞死物和W型膠原）和TGD- B1水平，此外升高的尿白蛋的排泄率也降低，最終 ruboxistaurin使糖尿病腎小球升高的PKC活性恢復(fù)正常14。PKC-B是一種 在糖尿病相關(guān)腎病起重要作用的信號分子抑制PKC- B的表達。動物實驗證實 PKC-B抑制劑能夠阻止糖尿病腎病14。對人的糖尿病腎病效果需進一步試驗。 7 基因治療 基因治療是指應(yīng)用基因工程技術(shù)和分子遺傳學(xué)原理， 以外源性的基因物質(zhì)代 替或拮抗某一錯誤基因以達到預(yù)防或治療疾病的目的， 它能修改特殊的基因。 可 望徹底治愈某些疾病。 糖尿病腎病目前為 1 型糖尿病， 主要治療方法是使用胰島 素及胰島移植，但是胰島素的應(yīng)用不能阻止糖尿病腎病及其心血管并發(fā)癥的發(fā) 生；胰島移植則由于免疫反應(yīng)最終導(dǎo)致胰島喪失， 人們嘗試對 1 型糖尿病進行基 因治療， 如轉(zhuǎn)入胰島素基因， 保護 B 細胞的因子， 拮抗一系列炎性細胞因子和免 疫調(diào)節(jié)因子，阻止對胰島自身免疫損傷， 誘導(dǎo)胰島細胞再生，