病毒性肝炎抗病毒治療進(jìn)展

1、 請相互轉(zhuǎn)告：請相互轉(zhuǎn)告： n2-304班考試時(shí)間：班考試時(shí)間： 11月月26日下午日下午5-8節(jié)節(jié) 9-601班考試時(shí)間：班考試時(shí)間： 11月月27日上午日上午1-4節(jié)節(jié) 考試前幾周自由學(xué)習(xí)考試前幾周自由學(xué)習(xí) 詳情咨詢研究生管理辦公室詳情咨詢研究生管理辦公室8279018，大內(nèi)科，大內(nèi)科 教研室教研室8279203 病毒性肝炎病毒性肝炎 抗病毒治療進(jìn)展抗病毒治療進(jìn)展 研究生內(nèi)科學(xué)課程 南華大學(xué)附屬第一醫(yī)院南華大學(xué)附屬第一醫(yī)院 感染科感染科肝病研究中心肝病研究中心 彭忠田彭忠田 病毒性肝炎概述病毒性肝炎概述 慢性乙型肝炎慢性乙型肝炎 概述：病原學(xué)，診斷概述：病原學(xué)，診斷 抗病毒治療進(jìn)展抗病毒治

2、療進(jìn)展 治療時(shí)機(jī)，藥物選擇，監(jiān)測，特殊情況處理治療時(shí)機(jī)，藥物選擇，監(jiān)測，特殊情況處理 慢性丙型肝炎慢性丙型肝炎 概述概述 抗病毒治療進(jìn)展抗病毒治療進(jìn)展 能引起肝功能損害的病毒能引起肝功能損害的病毒 肝炎病毒肝炎病毒 非肝炎病毒非肝炎病毒 黃熱病毒、黃熱病毒、 ebv ebv 、 cmv cmv 、hsvhsv、風(fēng)疹病毒、風(fēng)疹病毒 非嗜肝病毒非嗜肝病毒 肝損害為繼發(fā)性肝損害為繼發(fā)性 病毒性肝炎（病毒性肝炎（viral hepatitisviral hepatitis）是由多種）是由多種肝炎肝炎 病毒病毒引起的傳染病引起的傳染病 “infectious” “serum” viral hepatit

3、is enterically transmitted parenterally transmitted 肝炎病毒的分類肝炎病毒的分類 1947年年 1947年年 1970年年 1978年年 1989年年 1989年年 1995年以后年以后 以肝臟炎癥和壞死病變?yōu)橹饕愿闻K炎癥和壞死病變?yōu)橹?主要通過糞口或體液而傳播主要通過糞口或體液而傳播 主要表現(xiàn)：疲乏、食欲減退、肝腫大、肝功異常主要表現(xiàn)：疲乏、食欲減退、肝腫大、肝功異常 部分病例：黃疸，無癥狀感染常見部分病例：黃疸，無癥狀感染常見 甲、戊型肝炎主要表現(xiàn)為急性肝炎甲、戊型肝炎主要表現(xiàn)為急性肝炎 乙、丙、丁型肝炎：慢性肝炎乙、丙、丁型肝炎：慢性肝

4、炎肝硬化肝硬化重型肝重型肝 炎炎/ /肝細(xì)胞癌肝細(xì)胞癌 病毒性肝炎概述病毒性肝炎概述 慢性乙型肝炎慢性乙型肝炎 概述：病原學(xué)，診斷概述：病原學(xué)，診斷 抗病毒治療進(jìn)展抗病毒治療進(jìn)展 治療時(shí)機(jī)，藥物選擇，監(jiān)測，特殊情況處理治療時(shí)機(jī)，藥物選擇，監(jiān)測，特殊情況處理 慢性丙型肝炎慢性丙型肝炎 概述概述 抗病毒治療進(jìn)展抗病毒治療進(jìn)展 全球人口全球人口60億億 3.54.0億為慢性億為慢性hbv感染感染 肝衰竭肝衰竭 肝硬化和肝硬化和hcc， 中國中國: hbsag陽性率為陽性率為9.09%，約約1.2億億人為慢性人為慢性hbv感染，其中感染，其中慢性乙肝約慢性乙肝約3 000萬例萬例，每年死于與乙肝相關(guān)肝

5、病約，每年死于與乙肝相關(guān)肝病約30萬萬例例 who and cdc fact sheets, available at and 莊輝. 我國乙型肝炎病毒感染與挑戰(zhàn). 中華傳染病雜志. 2005, 23 sup:2-6 急性急性hbvhbv 感染感染 慢性攜帶者慢性攜帶者 康復(fù)康復(fù) 3050 年年 慢性慢性 乙肝乙肝 穩(wěn)定穩(wěn)定 進(jìn)展進(jìn)展 肝硬化肝硬化 代償性肝硬化代償性肝硬化 肝癌肝癌 死死 亡亡 失代償肝硬化失代償肝硬化( (死亡）死亡） 5年年1225%5年年2023%新生兒時(shí)期新生兒時(shí)期90% 成年時(shí)成年時(shí)9095% 5年年615 hbv結(jié)構(gòu)

6、示意圖 電鏡下hbv顆粒 p區(qū)編碼多種功能蛋白區(qū)編碼多種功能蛋白 dna聚合酶聚合酶,rna酶酶h, 參與參與hbv的復(fù)制的復(fù)制 x區(qū)編碼區(qū)編碼hbxag,反式激活作反式激活作 用用,激活多種調(diào)控基因激活多種調(diào)控基因,促進(jìn)促進(jìn) hbv或其他病毒復(fù)制或其他病毒復(fù)制,原發(fā)性原發(fā)性 肝癌發(fā)生可能起重要作用肝癌發(fā)生可能起重要作用 從從c基因和前基因和前c基因編基因編 碼碼hbeag 從從c基因編碼基因編碼hbcag 前前c區(qū)變異區(qū)變異 前前c基因基因1896位核苷酸位核苷酸 變異變異,不能產(chǎn)生不能產(chǎn)生hbeag 攜帶者攜帶者 慢性乙肝慢性乙肝 hbeag-乙乙 肝肝 乙肝乙肝 肝硬化肝硬化 乙肝相關(guān)肝

7、乙肝相關(guān)肝 癌癌,肝衰竭肝衰竭 隱匿性慢性乙隱匿性慢性乙 肝肝 hbv攜帶者攜帶者 (hbv dna+) 非活動(dòng)性非活動(dòng)性 hbsag攜帶者攜帶者 (hbv dna)輕、中、重輕、中、重活動(dòng)期和靜止期活動(dòng)期和靜止期 代償期代償期失代償期失代償期hbeag+ 乙肝乙肝 乙型肝炎或乙型肝炎或hbsag陽性史超過陽性史超過6個(gè)月，現(xiàn)個(gè)月，現(xiàn)hbsag和（或）和（或）hbv dna仍為陽性者仍為陽性者 hbv dna, (iu/ml) 2 x 105 大多大多 107-8 2x 105 - 2 x 109 2 x uln) 4% 逆轉(zhuǎn)為逆轉(zhuǎn)為 hbeag 陽性陽性 hsu ys, et al. hep

8、atology. 2002;35:1522-1527. 自發(fā)性自發(fā)性hbeag清除清除 (n = 283) hbv dna, hbv dna, (iu/(iu/mlml) ) 2 x 102 x 105 5 大多大多 10 107-8 7-8 2 x 102 x 105 5 - 2 x 10 - 2 x 109 9 2 x 10 2 x 103 3 2 x 102 x 103 3 - 2 x 10- 2 x 107 7 hbeaghbeag陽性陽性陽性陽性陰性陰性陰性陰性 altalt正常正常增高或者波動(dòng)增高或者波動(dòng)正常正常增高或者波動(dòng)增高或者波動(dòng) 免疫耐受期免疫耐受期免疫清除期免疫清除期非活

9、動(dòng)或低（非）復(fù)非活動(dòng)或低（非）復(fù) 制期制期 再活動(dòng)期再活動(dòng)期 肝組織學(xué)肝組織學(xué) 無明顯異常無明顯異常, , 或或 輕度炎癥纖維化輕度炎癥纖維化 中度或嚴(yán)重炎癥、纖中度或嚴(yán)重炎癥、纖 維化快速進(jìn)展維化快速進(jìn)展 無炎癥或僅有無炎癥或僅有 輕度炎癥輕度炎癥 中度或嚴(yán)重炎中度或嚴(yán)重炎 癥、肝纖維化癥、肝纖維化 臨床診斷臨床診斷 慢性慢性hbvhbv攜帶者攜帶者 hbeaghbeag陽性慢性乙型肝炎陽性慢性乙型肝炎 乙型肝炎肝硬化乙型肝炎肝硬化 非活動(dòng)性非活動(dòng)性 hbsaghbsag攜帶者攜帶者 hbeaghbeag陰性陰性 慢性乙型肝炎慢性乙型肝炎 乙型肝炎肝硬化乙型肝炎肝硬化 肝硬化發(fā)生肝硬化發(fā)生很

10、少很少 2-4%/2-4%/年年 很少很少 2-3%/2-3%/年年 hbsaghbsag 陰轉(zhuǎn)陰轉(zhuǎn)無無 無無 1-2%/1-2%/年年 無無 lok as, et al. hepatology. 2009;50:661-662 liaw yf, liver international, 2009,29(s1):100-1-7 抗病毒治療抗病毒治療抗病毒治療抗病毒治療 n=3,774; p value for log-rank test, 0.001 chen cj et al jama 2006;295:65 iloeje u et al gastroenterology 2006,130:

11、678-686 chen cj, et al. jama,2006,295:65-73 3653 例感染者，例感染者， 30-65歲歲 hbsag陽性陽性 1991和和1992開始隨訪開始隨訪 血清血清hbv dna (copies/ml) 感染者數(shù)隨訪人年發(fā)生hcc數(shù)發(fā)生率 (/100,000) 調(diào)整調(diào)整hr* (95% ci) 300 (loq)87310,154111081.0 3009.9x103116113,518151111.1 (0.52.3) 1.09.9x1046437404222972.3 (1.14.9) 1.09.9x1053493845379626.6 (3.3-13

12、.1) 1.0 x10662768587911526.1 (2.9-12.7) *根據(jù)性別， 年齡，飲酒和吸煙的嗜好 p =0.02 p 0.001 p 2 x 102 x 105 5 大多大多 10 107-8 7-8 2 x 102 x 105 5 - 2 x 10 - 2 x 109 9 2 x 10 2 x 103 3 2 x 102 x 103 3 - 2 x 10- 2 x 107 7 hbeaghbeag陽性陽性陽性陽性陰性陰性陰性陰性 altalt正常正常增高或者波動(dòng)增高或者波動(dòng)正常正常增高或者波動(dòng)增高或者波動(dòng) 免疫耐受期免疫耐受期免疫清除期免疫清除期非活動(dòng)或低（非）復(fù)非活動(dòng)或

13、低（非）復(fù) 制期制期 再活動(dòng)期再活動(dòng)期 肝組織學(xué)肝組織學(xué) 無明顯異常無明顯異常, , 或或 輕度炎癥纖維化輕度炎癥纖維化 中度或嚴(yán)重炎癥、纖中度或嚴(yán)重炎癥、纖 維化快速進(jìn)展維化快速進(jìn)展 無炎癥或僅有無炎癥或僅有 輕度炎癥輕度炎癥 中度或嚴(yán)重炎中度或嚴(yán)重炎 癥、肝纖維化癥、肝纖維化 臨床診斷臨床診斷 慢性慢性hbvhbv攜帶者攜帶者 hbeaghbeag陽性慢性乙型肝炎陽性慢性乙型肝炎 乙型肝炎肝硬化乙型肝炎肝硬化 非活動(dòng)性非活動(dòng)性 hbsaghbsag攜帶者攜帶者 hbeaghbeag陰性陰性 慢性乙型肝炎慢性乙型肝炎 乙型肝炎肝硬化乙型肝炎肝硬化 肝硬化發(fā)生肝硬化發(fā)生很少很少 2-4%/2-

14、4%/年年 很少很少 2-3%/2-3%/年年 hbsaghbsag 陰轉(zhuǎn)陰轉(zhuǎn)無無 無無 1-2%/1-2%/年年 無無 lok as, et al. hepatology. 2009;50:661-662 liaw yf, liver international, 2009,29(s1):100-1-7 抗病毒治療抗病毒治療抗病毒治療抗病毒治療 監(jiān)測監(jiān)測監(jiān)測監(jiān)測 慢性hbv攜帶者非活動(dòng)性hbsag攜帶者 hbsag陽性陽性 hbv dna陽性 檢測不到(pcr法) 或低于最低檢測限 hbeag 或抗-hbe 陽性抗-hbe可陽性 alt和ast*均在正常范圍均在正常范圍 肝組織學(xué)一般無明顯異

15、?？捎休p微病變 * alt和ast：1年內(nèi)連續(xù)隨訪3次以上 l血清hbsag陰性（可伴有抗-hbs、抗-hbe、 抗-hbc陽性，或hbv血清學(xué)標(biāo)志均為陰性） l血清和（或）肝組織中hbv dna陽性 l有慢性乙肝的臨床表現(xiàn) l排除其他病毒及非病毒因素引起的肝損傷 定義：定義：肝衰竭是多種因素引起的嚴(yán)重肝臟 損害，導(dǎo)致其合成、解毒、排泄和生物轉(zhuǎn) 化等功能發(fā)生嚴(yán)重障礙或失代償，出現(xiàn)以 凝血機(jī)制障礙和黃疸、肝性腦病、腹水等 為主要表現(xiàn)的一組臨床癥候群。 2006年肝衰竭診療指南 命名 定義 急性肝衰竭 急性起病，2周以內(nèi)出現(xiàn)以ii度以上肝性腦 病為特征的肝衰竭 亞急性肝衰竭 起病較急，15日26周

16、出現(xiàn)肝衰竭的臨床表 現(xiàn) 慢加急性（亞 急性）肝衰竭 在慢性肝病基礎(chǔ)上，出現(xiàn)急性肝功能失代償 慢性肝衰竭 在肝硬化基礎(chǔ)上，出現(xiàn)慢性肝功能失代償 2006年肝衰竭診療指南 u 最大限度地長期抑制hbv u 減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化 u 延緩和減少肝臟失代償、肝硬化、 hcc及其并發(fā)癥的發(fā)生 u 從而改善生活質(zhì)量和延長存活時(shí)間 u 抗病毒抗病毒 u 免疫調(diào)節(jié)免疫調(diào)節(jié) u 抗炎保肝抗炎保肝 u 抗纖維化抗纖維化 u 對癥治療對癥治療 抗病毒治療是關(guān)鍵，只要有適應(yīng)證，且條件允許，就 應(yīng)進(jìn)行規(guī)范的抗病毒治療 (1) hbv dna105 拷貝拷貝/ml (hbeag陰性者為陰性者為104 拷貝拷貝/m

17、l)； (2) alt 2uln；如用干擾素治療，；如用干擾素治療，alt應(yīng)應(yīng)10uln， 血總膽紅素水平應(yīng)血總膽紅素水平應(yīng)2uln； (3) 如如alt uln - - 年齡年齡 40 40 - 疾病進(jìn)展證據(jù)疾病進(jìn)展證據(jù) 有有 抗病毒抗病毒 肝活檢肝活檢 肝活檢肝活檢 對達(dá)不到上述治療標(biāo)準(zhǔn)、但有以下情形之一者， 亦應(yīng)考慮給予抗病毒治療 （聚乙二醇） 干擾素- 核苷(酸) 類似物 雙重機(jī)制 免疫調(diào)節(jié)作用 抗病毒作用 單一機(jī)制 有效的抗病毒作用 新版指南推薦這兩種方法均為一線治療策略 聚乙二醇干擾聚乙二醇干擾 素素- 2b 1991 1998-12 2002-9 2005-5 2005-3 20

18、06-12 2008 1992 1998-12 2005-3 2005-5 2005-11 2007-2 2007-2 替比夫定 恩替卡韋 聚乙二醇干擾 素- 2a 阿德福韋酯 拉米夫定 ifn- usfda sfda 替諾福韋 ifn- 2 5oas 2 5oa 激活激活rnase-l 降解病毒降解病毒mrna pk 多肽合成起始因子多肽合成起始因子 失活失活 （eif-2） 阻斷蛋白翻譯阻斷蛋白翻譯 直接抗病毒作用直接抗病毒作用免疫調(diào)節(jié)作用免疫調(diào)節(jié)作用 促進(jìn)肝細(xì)胞表達(dá)促進(jìn)肝細(xì)胞表達(dá)hla-i 增加增加nk活性活性 增加增加cd4/cd8比值比值 促進(jìn)肝細(xì)胞毒作用促進(jìn)肝細(xì)胞毒作用 trna的

19、的pcpcpa 末端降解末端降解 磷酸二酯酶磷酸二酯酶 病毒蛋白轉(zhuǎn)譯抑制病毒蛋白轉(zhuǎn)譯抑制 2021-5-15 南華附一感染科 肝病研究中心 39 普通干擾素治療結(jié)果的普通干擾素治療結(jié)果的metameta分析分析 1.8 12 17 33 7.8 37 0 10 20 30 40 hbsag 轉(zhuǎn)陰 hbeag 消失 hbv dna 106 cp/ml ifn-治療 無治療對照 患者主要感染hbv a基因型 患者% wong et al. annals int med 1993 patients (%) 12% di bisceglie1 fattovich2 24% 19% 4.518 miu

20、for 1252 wks 2-12 months f/u 44% 26% 17% 歐美人群歐美人群 yalcin3 alexander4 yuen8 44% overall range 對干擾素對干擾素meta研究的再分析：研究的再分析： 亞洲人群和歐美人群的療效比較亞洲人群和歐美人群的療效比較 22% 2520817162379422 lok6 54 1. am j gastroenterol 1993; 2. j hepatol 1989; 3. clin infect dis 2003; 4. lancet 1987; 5. jvh 1994; 6. lancet 1988; 7. ga

21、stroenterology 1992; 8. hepatology 2001 lok7 2.510 miu for 1224 wks 6 months f/u 亞洲人群亞洲人群 12% thomas5 33% 累積清除率 月 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 hbeag hbsag 實(shí)線：治療組 虛線：對照組 25% 39% 35% 33% 26% 35% ifn 4.5 miu tiw peg-ifn a-2a 180ug qw hbeag轉(zhuǎn)陰率轉(zhuǎn)陰率 (%) hbeag 轉(zhuǎn)陰率轉(zhuǎn)陰率 n=46 n=51n=51n=51 h

22、bvdna 轉(zhuǎn)陰率轉(zhuǎn)陰率 alt 正常率正常率 hbeag 轉(zhuǎn)換率轉(zhuǎn)換率 25%25% n=46n=46 n=51n=46 52 周治療結(jié)束周治療結(jié)束 0 10 20 30 40 50 % 22% 78 周隨訪結(jié)束周隨訪結(jié)束 29% janssen et al. lancet 2005 peg-ifn -2b治療52周，隨訪26周 hbeag血清轉(zhuǎn)換率血清轉(zhuǎn)換率 29% 27% hbv dna應(yīng)答應(yīng)答 7% 30% peg ifn -2b hepatology, vol. 49, no. 5, suppl., 2009 s105 3% 11% peg ifn -2a 隨訪隨訪3年后：年后： h

23、beag消失者中消失者中 hbsag消失率消失率 隨訪隨訪佩樂能佩樂能 1年年0.5年年13年年2 hbeag(-): 36% hbsag(-): 7% 81%仍維持 hbeag(-) hbsag(-) 11% 1.janssen et al. lancet 2005 2.buster et al. gastroenterology vol 135, no 2 2008 hbeag negative alt normal hbv dna 10,000 copies/ml hbsag negative 0 20 40 60 80 100 percentage of initial respond

24、ers (%) 81% 78% 58% 30% 45% hbv dna 400 copies/ml n=64 n=172 11% hbsag negative overall buster eh, et al. gastroenterology. 2008;135:459-467 核苷（酸）類似物 口服給藥 抑制病毒作用強(qiáng) 不良反應(yīng)少而輕微 可用于肝功能失代償者 療程相對不固定 hbeag血清學(xué)轉(zhuǎn)換率低 療效不夠持久 長期應(yīng)用可產(chǎn)生耐藥變異 停藥后可出現(xiàn)病情惡化 干擾素 療程相對固定 hbeag血清學(xué)轉(zhuǎn)換率較高 療效相對持久 無耐藥變異問題 需要注射給藥 不良反應(yīng)較明顯 不適于肝功能失代償者。

25、 普通普通ifn- 35 mu，每周，每周3次或隔日次或隔日1次，皮下注射，次，皮下注射， 一般療程為一般療程為6月月 。可延長療程至可延長療程至1年或更長年或更長 。 如治療如治療6月仍無應(yīng)答，可改用或聯(lián)合其他抗病毒藥物。月仍無應(yīng)答，可改用或聯(lián)合其他抗病毒藥物。 聚乙二醇聚乙二醇ifn- 2a 180 g 聚乙二醇聚乙二醇ifn- 2b 1.01.5g/kg 劑量和療程可根據(jù)應(yīng)答及耐受性等因素進(jìn)行調(diào)整。劑量和療程可根據(jù)應(yīng)答及耐受性等因素進(jìn)行調(diào)整。 者復(fù)發(fā)率高，療程宜長者復(fù)發(fā)率高，療程宜長 (i)。最好選用干擾素最好選用干擾素 類或耐藥發(fā)生率低的核苷類或耐藥發(fā)生率低的核苷 (酸酸) 類似物治療

26、。類似物治療。 普通普通ifn- 和和聚乙二醇聚乙二醇ifn- 2a，療程至少療程至少1 年年 。 具體劑量和療程可根據(jù)患者耐受性等因素進(jìn)具體劑量和療程可根據(jù)患者耐受性等因素進(jìn) 行調(diào)整。行調(diào)整。 84 niederau c, et al. n eng j med 1996;334:1422-7. 病人生存率無并發(fā)癥患者的比例 月月 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 2436 4860728412243648607212 ifn治療獲得hbeag 清除 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 ifn治療未獲得hbeag清除 p=0.004* p=0.018* 歐洲研究歐洲研究 0 20 4

27、0 60 80 37% 100 eot 60% 治療結(jié)束后治療結(jié)束后 (5年年) hbeag 轉(zhuǎn)換率轉(zhuǎn)換率 (%) 亞洲研究亞洲研究 0 10 40 30 40 50 hbeag 轉(zhuǎn)換率轉(zhuǎn)換率 (%) (6個(gè)月個(gè)月 77/266 29% eot 24% 63/26653/172* 31% (3年年) 治療結(jié)束后治療結(jié)束后 janssen et al. lancet 2005; buster et al. gastroenterology 2008 wong et al. hepatology 2010 (1) 治療前治療前alt水平較高；水平較高； (2) hbv dna 2 108 拷貝拷貝

28、ml (3) 女性；女性； (4) 病程短；病程短； (5) 非母嬰傳播；非母嬰傳播； (6) 肝組織炎癥壞死較重，纖維化程度輕；肝組織炎癥壞死較重，纖維化程度輕； (7) 對治療的依從性好；對治療的依從性好； (8) 無無hcv、hdv或或hiv合并感染；合并感染； (9) hbv基因基因a型；型； (10) 治療治療12周或周或24周時(shí)，血清周時(shí)，血清hbv dna不能檢。不能檢。 (11) 在在pegifn 2a 治療過程中，定量檢測治療過程中，定量檢測hbsag水平或水平或 hbeag水平對治療應(yīng)答有較好的預(yù)測價(jià)值。水平對治療應(yīng)答有較好的預(yù)測價(jià)值。 絕對禁忌證絕對禁忌證相對禁忌證相對禁

29、忌證 妊娠妊娠 精神病史精神病史 (如嚴(yán)重抑郁癥如嚴(yán)重抑郁癥) 未能控制的癲癇未能控制的癲癇 未戒斷的酗酒未戒斷的酗酒/吸毒者吸毒者 未經(jīng)控制的自身免疫性疾病未經(jīng)控制的自身免疫性疾病 失代償期肝硬化失代償期肝硬化 有癥狀的心臟病有癥狀的心臟病 甲狀腺疾病甲狀腺疾病 視網(wǎng)膜病視網(wǎng)膜病 銀屑病銀屑病 既往抑郁癥史既往抑郁癥史 未控制的糖尿病未控制的糖尿病 未控制的高血壓未控制的高血壓 總膽紅素總膽紅素 51 mol/l特別是特別是 以間接膽紅素為主者以間接膽紅素為主者 中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù) 1.0 109/l 血小板血小板 計(jì)數(shù)計(jì)數(shù) 50 109/l 拉米夫定拉米夫定 阿德福韋酯阿德福韋酯

30、 恩替卡韋恩替卡韋 替比夫定替比夫定 替諾福韋（內(nèi)地替諾福韋（內(nèi)地期臨床）期臨床） 2021-5-15 lvdftcldtclevudine advtdf etv l- 核核 苷苷 無環(huán)磷酸鹽化合物無環(huán)磷酸鹽化合物 環(huán)戊烷環(huán)戊烷/烯烯 抗抗hbvhbv核苷（酸）類似物的分類核苷（酸）類似物的分類 hbv dnap 誘導(dǎo)病毒復(fù)制誘導(dǎo)病毒復(fù)制 etv adv lmv ldtclv 抑制作用抑制作用 啟動(dòng) hbv dnap +- hbv dnap 反轉(zhuǎn)錄合成 單鏈hbv dna +- hbv dnap 單鏈hbv dna 模板合成雙鏈 hbv dna +-+ 2021-5-1557 27 37 54

31、 56 63 38 42 65 69 77 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 12345 療程（年）療程（年） hbeag 血清轉(zhuǎn)換血清轉(zhuǎn)換 患者患者(%) alt 1 uln (n = 41) alt 2 uln (n = 26) guan, et al. 2002 南華附一感染科肝病研究中心 2021-5-1558 68% 75% 71% 72% 77% 67% 78% 75% 0 20 40 60 80 100 患者患者 (%) 血清血清hbv dna 8 月 0 20 40 60 80 100 024681012 隨訪月 累計(jì)復(fù)發(fā)率% chien r-n, et

32、 al. hepatology 2003; 38: 1267-1273. 對82例接受lam治療的患者進(jìn)行分析,所有患者接受 平均16個(gè)月的lam治療獲得完全應(yīng)答(hbeag血清學(xué) 轉(zhuǎn)換,hbv dna檢測不到, alt正常)平均隨訪44月 70 70 60 50 40 30 20 10 0 0123 45 hbeag消失后鞏固治療 12個(gè)月 hbeag消失后鞏固治療 12個(gè)月 累積復(fù)發(fā)率（%） 隨訪時(shí)間（年） 暴露于風(fēng)險(xiǎn)患者數(shù) 12個(gè)月 12個(gè)月 61 117 61 117 34 81 23 49 14 33 2 12 lee hw et al. hepatology. 2010;51(2)

33、:415-21. lam單藥治療hbeag(+)初治慢乙肝患者的cox回歸表明，hbeag轉(zhuǎn)換或消 失后鞏固治療時(shí)間大于12月者svr明顯高小于12月者 hbeag陽性者的治療指征為陽性者的治療指征為hbv dna 104拷貝拷貝/ml， hbeag陰性者為陰性者為hbv dna 103拷貝拷貝/ml，alt正?；蛘；?升高。升高。 治療目標(biāo)是延緩或降少肝功能失代償和治療目標(biāo)是延緩或降少肝功能失代償和hcc的發(fā)生。的發(fā)生。 因需要較長期治療，最好選用耐藥發(fā)生率低的核苷因需要較長期治療，最好選用耐藥發(fā)生率低的核苷 (酸酸) 類似物治療，其停藥標(biāo)準(zhǔn)尚不明確。類似物治療，其停藥標(biāo)準(zhǔn)尚不明確。 干擾

34、素應(yīng)十分慎重。如認(rèn)為有必要，宜從小劑量開始，干擾素應(yīng)十分慎重。如認(rèn)為有必要，宜從小劑量開始， 根據(jù)患者的耐受情況逐漸增加到預(yù)定的治療劑量根據(jù)患者的耐受情況逐漸增加到預(yù)定的治療劑量 (iii)。 只要能檢出只要能檢出hbv dna，不論，不論alt或或ast是否升高，建議是否升高，建議 在知情同意的基礎(chǔ)上，及時(shí)應(yīng)用核苷（酸）類似物抗病毒在知情同意的基礎(chǔ)上，及時(shí)應(yīng)用核苷（酸）類似物抗病毒 治療，以改善肝功能并延緩或減少肝移植的需求。治療，以改善肝功能并延緩或減少肝移植的需求。 因長期治療，應(yīng)好選用耐藥發(fā)生率低的核苷因長期治療，應(yīng)好選用耐藥發(fā)生率低的核苷 (酸酸) 類似物類似物 治療，不能隨意停藥，

35、一旦發(fā)生耐藥變異，應(yīng)及時(shí)加用其治療，不能隨意停藥，一旦發(fā)生耐藥變異，應(yīng)及時(shí)加用其 他已批準(zhǔn)的能治療耐藥變異的核苷他已批準(zhǔn)的能治療耐藥變異的核苷 (酸酸) 類似物類似物 。 干擾素對失代償期肝硬化患者屬禁忌證干擾素對失代償期肝硬化患者屬禁忌證 ()。 核苷（酸）類似物治療的路線圖概念（核苷（酸）類似物治療的路線圖概念（roadmaproadmap）: : 強(qiáng)調(diào)治療早期病毒學(xué)應(yīng)答的重要性，并根據(jù)強(qiáng)調(diào)治療早期病毒學(xué)應(yīng)答的重要性，并根據(jù)hbv dnahbv dna監(jiān)測監(jiān)測 結(jié)果給予優(yōu)化治療。從而提高長期療效和減少耐藥發(fā)生結(jié)果給予優(yōu)化治療。從而提高長期療效和減少耐藥發(fā)生。 各個(gè)藥物的最佳監(jiān)測時(shí)間點(diǎn)和判斷

36、界值可能有所不同。各個(gè)藥物的最佳監(jiān)測時(shí)間點(diǎn)和判斷界值可能有所不同。 對于應(yīng)答不充分者，采用用何種治療策略和方法更有效，對于應(yīng)答不充分者，采用用何種治療策略和方法更有效， 尚需前瞻性臨床研究來驗(yàn)證。尚需前瞻性臨床研究來驗(yàn)證。 ql=檢測下限 (聚合酶鏈反應(yīng) (pcr)-檢測不到 4 log ql 3003 log 34 log 4 log 203 14657638379107 165 68 60 25 5 88 78 63 20 0 20 40 60 80 100 178 1571820162410 20 2 年 時(shí) pcr 陰 性 （%） keeffe eb et al. clin gastr

37、oenterol hepatol. 2007 加一種無交叉耐藥的 藥物每3個(gè)月隨訪一次 換/加另一種藥物或 繼續(xù)每3個(gè)月隨訪一次 繼續(xù)每6個(gè)月隨訪一次 不充分應(yīng)答 3 log10 copies/ml 完全應(yīng)答 300 copies/ml 部分應(yīng)答 300 to 3 log10 copies/ml 12周時(shí): 評(píng)估是否原發(fā)無應(yīng)答 開始治療 24周時(shí): 療效的早期預(yù)測因素 ghany mg et al.hepatology .2009 hbv polymerase (wild-type) lamivudine and wild-type hbv(一一) nucleotides ss (-) dna

38、 high affinity y m d d y=酪氨酸；酪氨酸；m=蛋氨酸；蛋氨酸；d=天冬氨酸天冬氨酸 lamivudine and wild-type hbv(二二) hbv polymerase (wild-type) nucleotides high affinity lamivudine inhibition ss (-) dna y m d d lamivudine and ymdd variant hbv y v/i d d nucleotides reduced affinity lamivudine weak inhibition ss (-) dna hbv polyme

39、rase (variant) v(纈氨酸)或i(異亮氨酸) m204v v173l a181v m250v l180m a184g s202i n236t m204i lam adv etv ldt ftc 病毒病毒反跳、反跳、altalt復(fù)升復(fù)升 hbeaghbeag血清轉(zhuǎn)換率降低、血清轉(zhuǎn)換率降低、 肝臟病理進(jìn)展肝臟病理進(jìn)展 死亡 0.25% 肝炎活動(dòng) 1年30%；5年80% 急性肝衰竭 0.5% 肝移植失敗 急性加劇5% lok asf et al. gastroenterology. 2003 肝癌 1 lai et al. clin infect dis. 2003; 2 westla

40、nd et al. hepatology .2003; 3 colonno r et al.easl .2007; 4 gane et al.easl .2006 year 4year 2 lamivudine1 0 20 40 60 80 year 1year 3 耐藥發(fā)生率 (%) entecavir (lam-耐藥)3 telbivudine4 adefovir2 0% 2% 11% 18% 29% 5% 15% entecavir (初治)3 year 5 24% 42% 53% 70% 65% 0.3% 0.4% 0.1%0.8% 12% 20% 25% 40% patients w

41、ith hbv dna 400 copies/ml at week 72 could add ftc to tdf; * cumulative probabilities of resistance taken; nave hbeag (+); nave hbeag(-); n/a not available. 1. locarnini s. hepatol int 2008;2:147151. 2. lai cl, et al. n engl j med 2007;357:25762578; 3. liaw yf, et al. gastroenterology 2009;136:48649

42、5. 4. snow-lampart a, et al. aasld , 2009, boston, usa. poster presentation 480. hepatology 2009;.532a lam1 etv*5 tbv2,3 adv1 tdf4 year 3 1.2% 0% 55% 11% year 4 1.2% 71% 18% year 2 1% 0% 46% 3% 25% year 1 1% 0% 23% 0% 5% year 5 80% 29% 1.2% year 6 1.2%6 72 weeks 一旦發(fā)現(xiàn)耐藥，盡早給予救援治療4 嚴(yán)格掌握治療適應(yīng)證 1 謹(jǐn)慎選擇核苷（酸

43、）類藥物 2 治療中密切監(jiān)測、及時(shí)聯(lián)合治療 3 盡量避免單藥序貫治療5 嚴(yán)格掌握治療適應(yīng)證 1 對于肝臟炎癥病變輕微、難以取得持續(xù)應(yīng)答 的患者，特別是當(dāng)這些患者30歲時(shí)，應(yīng)當(dāng) 盡量避免使用核苷（酸）類似物治療。 謹(jǐn)慎選擇核苷（酸）類藥物 2 開始治療時(shí)最好選用抗病毒作用強(qiáng)和耐藥發(fā)生率低 的藥物。 注意: 無適應(yīng)證不輕易開始抗病毒治療,但 不能漏掉該抗病毒的治療的病人! 治療中密切監(jiān)測、及時(shí)聯(lián)合治療3 定期檢測hbv dna，以及時(shí)發(fā)現(xiàn)原發(fā)性無應(yīng)答或病毒學(xué)突破。 對合并 hiv 感染、肝硬化及高病毒載量等有治療早期應(yīng)答不佳 者，宜盡早采用無交叉耐藥位點(diǎn)的核苷（酸）類藥物聯(lián)合治療。 一旦發(fā)現(xiàn)耐藥，

44、盡早給予救援治療4 拉米夫定治療的患者，一旦檢出基因型耐藥或hbvdna開始升 高時(shí) 就加用阿德福韋酯聯(lián)合治療。 替比夫定、恩替卡韋耐藥者，亦可加用阿德福韋酯聯(lián)合治療。 阿德福韋酯耐藥者，可加拉米夫定、恩替卡韋或替比夫定聯(lián)合 治療。 核苷（酸）類似物發(fā)生耐藥者，亦可考慮改用或加用干擾素類 聯(lián)合治療，但應(yīng)避免替比夫定和peg-ifn 聯(lián)合應(yīng)用，因?yàn)榭蓪?dǎo)致 外周神經(jīng)肌肉疾病。 盡量避免單藥序貫治療5 有臨床研究顯示，因?qū)δ骋缓塑眨ㄋ幔╊愃莆锇l(fā)生 耐藥而先后改用其它核苷（酸）類藥物治療，可篩 選出對多種核苷（酸）類耐藥的變異株。 耐藥藥物耐藥藥物 aasld 1 easl 2 中國指南中國指南 拉米

45、夫定拉米夫定 (lvd) 加加adv 換換etv(有耐藥風(fēng)險(xiǎn)有耐藥風(fēng)險(xiǎn)) 加加tdf或換或換truvada 加加tdf (如無如無tdf則加則加adv) 加用加用adv 干擾素干擾素 替比夫定替比夫定 (ldt) 加加adv或者或者tdf 換換etv(有耐藥風(fēng)險(xiǎn)有耐藥風(fēng)險(xiǎn)) 加加tdf (如無如無tdf則則 加加adv). 加用加用adv 干擾素干擾素 恩替卡韋恩替卡韋 (etv) 加加/換用換用adv或或tdf 換用換用 truvada 加加tdf (長期安全性未明長期安全性未明 確確). 換用或加用換用或加用adv 干擾素干擾素 阿德福韋酯阿德福韋酯 (adv) 加加lvd(優(yōu)先推薦優(yōu)先推

46、薦) 換用換用/加用加用etv (如未如未 對對lvd耐藥耐藥) 換用換用truvada 換用換用tdf,同時(shí)加一同時(shí)加一 種無交叉耐藥的藥種無交叉耐藥的藥 物物. 加用加用lvd或或ldt 換用或加用換用或加用etv (如未對如未對lvd耐藥耐藥) 干擾素干擾素 1.aasld guideline . hepatology 2009 2. easl guideline. j hepatol 2009 不同表現(xiàn)不同表現(xiàn)監(jiān)測和隨訪建議監(jiān)測和隨訪建議 alt正常正常 且且hbv dna陰性者陰性者 至少每至少每6個(gè)月進(jìn)行個(gè)月進(jìn)行hbv dna、alt、 afp和超聲顯像檢查。和超聲顯像檢查。 al

47、t正常正常 但但hbv dna陽性者陽性者 每每3個(gè)月檢測個(gè)月檢測1次次hbv dna和和alt， 每每6個(gè)月進(jìn)行個(gè)月進(jìn)行afp和超聲顯像檢查；和超聲顯像檢查； 必要時(shí)應(yīng)作肝組織學(xué)檢查。必要時(shí)應(yīng)作肝組織學(xué)檢查。 慢性乙型肝炎、肝硬化慢性乙型肝炎、肝硬化 患者，特別是患者，特別是hcc高危高危 患者患者 (40歲，男性、歲，男性、 嗜酒、肝功能不全或已嗜酒、肝功能不全或已 有有afp增高者增高者) 每每36個(gè)月檢測個(gè)月檢測afp和腹部超聲顯像和腹部超聲顯像 (必要時(shí)必要時(shí)ct或或mri)。 肝硬化患者每肝硬化患者每12年進(jìn)行胃鏡檢查或年進(jìn)行胃鏡檢查或 上消化道上消化道x線造影。線造影。 1.干擾

48、素治療無應(yīng)答的處理干擾素治療無應(yīng)答的處理 2.na治療無應(yīng)答的處理治療無應(yīng)答的處理 3.化療和免疫抑制劑治療的處理化療和免疫抑制劑治療的處理 4.hbv/hcv合并感染患者的處理合并感染患者的處理 5.hbv和和hiv合并感染患者的處理合并感染患者的處理 6.乙型肝炎肝衰竭的處理乙型肝炎肝衰竭的處理 7.乙型肝炎導(dǎo)致的肝癌的處理乙型肝炎導(dǎo)致的肝癌的處理 8.肝移植患者的處理肝移植患者的處理 9.妊娠相關(guān)情況的處理妊娠相關(guān)情況的處理 10.兒童慢性乙型肝炎患者的處理兒童慢性乙型肝炎患者的處理 經(jīng)規(guī)范普通經(jīng)規(guī)范普通ifn或或peg ifn治療無應(yīng)答治療無應(yīng)答 者，若有治療指征可以選用核苷（酸）類者

49、，若有治療指征可以選用核苷（酸）類 似物再治療（似物再治療（）。）。 治療無應(yīng)答的處理治療無應(yīng)答的處理 對于對于na規(guī)范治療后原發(fā)性無應(yīng)答者，規(guī)范治療后原發(fā)性無應(yīng)答者， 即治療至少即治療至少6個(gè)月時(shí)血清個(gè)月時(shí)血清hbv dna下降幅下降幅 度度2 log10， 應(yīng)改變治療方案繼續(xù)治療（應(yīng)改變治療方案繼續(xù)治療（）。）。 對于因其他疾病而接受化療、免疫抑制劑治療者， 應(yīng)常規(guī)篩查hbsag；若hbsag陽性，即使hbv dna陰性和alt正常，也應(yīng)在治療前1周開始服用 拉米夫定或其他核苷(酸)類似物。 核苷 (酸) 類似物停用后可能出現(xiàn)復(fù)發(fā)，甚至病情 惡化，應(yīng)予以高度重視。 干擾素有骨髓抑制作用，應(yīng)

50、當(dāng)避免選用。 化療化療 lam預(yù)先治療過程中預(yù)先治療過程中hbv dna和和alt變化趨勢變化趨勢 肝衰竭肝衰竭 慢性肝炎慢性肝炎 急性急性 肝炎肝炎 血清血清hbv dna峰值的出現(xiàn)與肝峰值的出現(xiàn)與肝 炎發(fā)生的時(shí)間間隔是可變的炎發(fā)生的時(shí)間間隔是可變的 lau gkk. hepatol int 2008； 2:152162 u平均發(fā)生時(shí)間在18.5周（12-28周） uhbv相關(guān)肝炎發(fā)生率為3.3%（8/244） u其中發(fā)生肝衰竭者達(dá)37.5%（3/8） u推薦密切監(jiān)測hbv dna和hbsag，若陽轉(zhuǎn)則 應(yīng)及時(shí)抗病毒治療 hui ck, et al. gastroenterology. 20

51、06; 131:59-68. 療程 基線hbv dna2 000 iu/ml，完成化療或免疫抑制劑 治療后，鞏固治療6個(gè)月； 基線hbv dna2 000 iu/ml，停藥標(biāo)準(zhǔn)同免疫功能正 常的慢性乙型肝炎患者。 藥物選擇 預(yù)期療程12個(gè)月者可選用拉米夫定或替比夫定。 預(yù)期療程更長者，應(yīng)優(yōu)先選用恩替卡韋或阿德福韋酯。 hbv dnahcv rnaalt推薦方案 低于檢測下限可檢出正常參照hcv治療標(biāo)準(zhǔn)方案 可檢出可檢出2uln根據(jù)病情，hcv標(biāo)準(zhǔn)方案， 可聯(lián)合核苷（酸）類似物 可檢出低于檢測下限2uln參照hbv指南 低于檢測下限低于檢測下限正常暫不治療，定期監(jiān)測 hbvhiv藥物選擇備注 需

52、要治療暫不治療peg ifn或adv無抗hiv活性 藥物 需要治療需要haart 治療 lam加替諾福韋， 或恩曲他濱加替諾 福韋 應(yīng)用對hbv和 hiv同時(shí)有效 藥物 需要治療haart治療 中，但無抗 hbv藥物 加用peg ifn或 adv lam耐藥， 需要治療 加用替諾福韋或 adv 正在治療需要改變 haart方案 不能中斷 hbv治療 大部分急性乙型肝炎呈自限性經(jīng)過，不需要常規(guī) 抗病毒治療。但對部分重度或遷延、有重癥傾向 者，應(yīng)該給予抗病毒治療。 hbv感染所致的肝衰竭，包括急性、亞急性、慢 加急性和慢性肝衰竭的患者，只要檢出hbv dna， 均應(yīng)使用核苷（酸）類似物抗病毒治療。

53、 hcc肝切除術(shù)時(shí)hbv dna水平是預(yù)測術(shù)后 復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一 抗病毒治療可顯著延長肝癌患者的生存期 對hbv dna陽性的非終末期hcc患者建議 應(yīng)用核苷（酸）類似物抗病毒治療。 koda m, et al. intern med, 2009; 48:11-7. 對擬肝移植的對擬肝移植的hbv相關(guān)疾病患者相關(guān)疾病患者 如可檢出如可檢出hbv dna，應(yīng)于肝移植術(shù)前，應(yīng)于肝移植術(shù)前13個(gè)月起服個(gè)月起服 用拉米夫定，每日用拉米夫定，每日 100 mg； 術(shù)中無肝期給予術(shù)中無肝期給予hbig；術(shù)后長期使用拉米夫定和??；術(shù)后長期使用拉米夫定和小 劑量劑量hbig 。 對于發(fā)生拉米夫定耐藥者，

54、可選用其他已批準(zhǔn)的藥物治對于發(fā)生拉米夫定耐藥者，可選用其他已批準(zhǔn)的藥物治 療。療。 對復(fù)發(fā)低危者（移植前對復(fù)發(fā)低危者（移植前hbv dna陰性，移植后陰性，移植后2年未復(fù)年未復(fù) 發(fā)），可考慮采用拉米夫定加阿德福韋酯聯(lián)合預(yù)防（發(fā)），可考慮采用拉米夫定加阿德福韋酯聯(lián)合預(yù)防（ii） 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 365 730 1095 1460 1825 d days after transplantation anderson rd, et al. clin transplant. 2007;21:510-7 patients survival(%) no p

55、rophylaxis hbig on days 0 and 2 low-dose hbig plus lamivudine high-dose hbig for long term zheng s et al. liver transplant. 2006;12:253-8 lam + hbig, n=114 pts lam, n=51 pts hbv dna 105 at lt: recurrence 88% in the lam group vs 28% in combined group hbv dna 105 at lt: recurrence 18% in the lam group

56、 vs 8% in combined group 育齡女性患者，若有治療適應(yīng)癥，未妊娠者可應(yīng)用干擾素育齡女性患者，若有治療適應(yīng)癥，未妊娠者可應(yīng)用干擾素 或核苷或核苷(酸酸)類似物，且在治療期間應(yīng)采取可靠措施避孕。類似物，且在治療期間應(yīng)采取可靠措施避孕。 口服抗病毒藥物治療過程中發(fā)生妊娠患者，若是拉米夫定口服抗病毒藥物治療過程中發(fā)生妊娠患者，若是拉米夫定 或其它妊娠或其它妊娠b級(jí)藥物，在充分告知風(fēng)險(xiǎn)、權(quán)衡利弊、患者知情級(jí)藥物，在充分告知風(fēng)險(xiǎn)、權(quán)衡利弊、患者知情 同意情況下，可繼續(xù)治療。同意情況下，可繼續(xù)治療。 妊娠中出現(xiàn)肝炎發(fā)作者，視程度決定是否給予抗病毒治療，妊娠中出現(xiàn)肝炎發(fā)作者，視程度決定是否給予抗病毒治療， 在充分告知風(fēng)險(xiǎn)、權(quán)衡利弊，患者知情同意情況下，可用拉在充分告知風(fēng)險(xiǎn)、權(quán)衡利弊，患者知情同意情況下，可用拉 米夫定，替比夫定或替諾福韋治療。米夫定，替比夫定或替諾福韋治療。 terrault na, et al. semin liver dis. 2007;27:18-24. terrault na, et al. semin liver dis. 2007;27:18-24. 嬰兒異常率 育齡期婦女有指征者治療中妊娠者妊娠中乙肝發(fā)作者 ifn或nuc lam/ldt/tdf 充分告知 簽署知情同意 有效