【精品PPT】新型抗凝藥物研究展望

1、新型抗凝藥物研究展望新型抗凝藥物研究展望 北京大學人民醫(yī)院 李玉珍 靜脈血栓栓塞癥（靜脈血栓栓塞癥（vte）包括深靜脈血栓（）包括深靜脈血栓（dvt）、）、 肺栓塞（肺栓塞（pe），是繼缺血性心臟病和卒中之后位列第），是繼缺血性心臟病和卒中之后位列第 三位的心血管疾病。三位的心血管疾病。 在醫(yī)院所有死亡病例中，在醫(yī)院所有死亡病例中，vte約占約占10%，歐盟，歐盟6國，每國，每 年癥狀性年癥狀性vte發(fā)生總數(shù)發(fā)生總數(shù)100萬，死亡病例數(shù)超過艾滋萬，死亡病例數(shù)超過艾滋 病、乳腺癌、前列腺癌及交通事故造成死亡的總和。病、乳腺癌、前列腺癌及交通事故造成死亡的總和。 美國死亡病例超過美國死亡病例超過2

2、9.6萬萬/年，致死性年，致死性pe在死亡前確診在死亡前確診 不到不到50%。 國際上相關(guān)指南已將預防國際上相關(guān)指南已將預防vte列為降低住院患者死亡列為降低住院患者死亡 率最重要的策略之一。率最重要的策略之一。 高凝狀態(tài)高凝狀態(tài) 惡性腫瘤惡性腫瘤 妊娠和圍產(chǎn)期妊娠和圍產(chǎn)期 雌激素治療雌激素治療 創(chuàng)傷或下肢、髖部、腹部或骨盆手術(shù)創(chuàng)傷或下肢、髖部、腹部或骨盆手術(shù) 炎性腸道疾病炎性腸道疾病 腎病綜合征腎病綜合征 膿毒血癥膿毒血癥 易栓癥易栓癥 血管壁損傷血管壁損傷 創(chuàng)傷或手術(shù)創(chuàng)傷或手術(shù) 靜脈穿刺術(shù)靜脈穿刺術(shù) 化學刺激化學刺激 心臟瓣膜疾病或瓣膜置換術(shù)心臟瓣膜疾病或瓣膜置換術(shù) 動脈粥樣硬化癥動脈粥樣

3、硬化癥 留置導管留置導管 循環(huán)淤滯循環(huán)淤滯 房顫房顫 左心室功能障礙左心室功能障礙 活動受限或癱瘓活動受限或癱瘓 靜脈機能不全或靜脈曲張靜脈機能不全或靜脈曲張 腫瘤、肥胖或妊娠造成的腫瘤、肥胖或妊娠造成的 靜脈閉塞靜脈閉塞 維柯氏三角，顯示了血流異常（循環(huán)淤滯）、血管壁異常（血管壁損傷）以及凝血因子異常（高凝狀態(tài)）維柯氏三角，顯示了血流異常（循環(huán)淤滯）、血管壁異常（血管壁損傷）以及凝血因子異常（高凝狀態(tài)） 在靜脈血栓栓塞癥發(fā)生中的作用在靜脈血栓栓塞癥發(fā)生中的作用 vte發(fā)生的危險因素發(fā)生的危險因素 手術(shù)操作破壞血管壁手術(shù)操作破壞血管壁 手術(shù)造成血流阻斷手術(shù)造成血流阻斷 術(shù)后限制活動引起患者靜脈

4、血流淤滯術(shù)后限制活動引起患者靜脈血流淤滯 大面積損傷造成凝血系統(tǒng)應激性改變大面積損傷造成凝血系統(tǒng)應激性改變 骨科大手術(shù)成人患者中骨科大手術(shù)成人患者中vte的發(fā)生率的發(fā)生率 凝血凝血 因子因子 同義名稱同義名稱生理作用生理作用病理表現(xiàn)病理表現(xiàn) 纖維蛋白原纖維蛋白原血漿蛋白的一種主要成分。纖維蛋白原活性的前體，受凝血血漿蛋白的一種主要成分。纖維蛋白原活性的前體，受凝血 酶的催化作用形成纖維蛋白酶的催化作用形成纖維蛋白 嚴重肝功能障礙時，合成減少，凝血時嚴重肝功能障礙時，合成減少，凝血時 間延長，纖維蛋白原缺乏癥時明顯減少間延長，纖維蛋白原缺乏癥時明顯減少 凝血酶原凝血酶原在凝血酶原激活物和鈣離子的

5、催化下形成凝血酶在凝血酶原激活物和鈣離子的催化下形成凝血酶嚴重肝功能障礙時，合成減少，凝血時嚴重肝功能障礙時，合成減少，凝血時 間延長間延長 組織因子；組織凝血活素組織因子；組織凝血活素只存在于組織中，與鈣離子及某些血漿凝血因子（只存在于組織中，與鈣離子及某些血漿凝血因子（、 ）形成凝血酶原激活物）形成凝血酶原激活物 鈣離子鈣離子參與內(nèi)源性及外源性凝血酶原激活物的形成，促進凝血酶原參與內(nèi)源性及外源性凝血酶原激活物的形成，促進凝血酶原 形成凝血酶及纖維蛋白原形成纖維蛋白形成凝血酶及纖維蛋白原形成纖維蛋白 血液濃度降低后，凝血時間延長血液濃度降低后，凝血時間延長 易變因子；血漿加速球蛋白易變因子；

6、血漿加速球蛋白參與內(nèi)源性和外源性凝血酶原激活物的形成參與內(nèi)源性和外源性凝血酶原激活物的形成缺乏時引起類血友病甲（副血友病）缺乏時引起類血友病甲（副血友?。?血清加速球蛋白血清加速球蛋白因子因子轉(zhuǎn)變過程的中間產(chǎn)物，作用同因子轉(zhuǎn)變過程的中間產(chǎn)物，作用同因子 前轉(zhuǎn)變素前轉(zhuǎn)變素參與外源性凝血酶原激活物的形成參與外源性凝血酶原激活物的形成缺乏時引起類血友病乙缺乏時引起類血友病乙 抗血友病球蛋白抗血友病球蛋白參與內(nèi)源性凝血酶原激活物的形成參與內(nèi)源性凝血酶原激活物的形成缺乏時患血友病甲，即傳統(tǒng)所謂的血友缺乏時患血友病甲，即傳統(tǒng)所謂的血友 病病 血漿凝血活素成分血漿凝血活素成分同上同上缺乏時患血友病乙缺乏時患

7、血友病乙 斯多特拍勞因子斯多特拍勞因子參與內(nèi)源性和外源性凝血酶原激活物的形成參與內(nèi)源性和外源性凝血酶原激活物的形成 血漿凝血活素前質(zhì)血漿凝血活素前質(zhì)參與內(nèi)源性凝血酶原激活物的形成，主要是激活因子參與內(nèi)源性凝血酶原激活物的形成，主要是激活因子缺乏時患血友病丙缺乏時患血友病丙 接觸因子接觸因子血液與粗糙表面接觸后被激活，從而在鈣離子及血小板第血液與粗糙表面接觸后被激活，從而在鈣離子及血小板第3 3因因 子作用下與某些血漿凝血因子（子作用下與某些血漿凝血因子（、）作用）作用 形成內(nèi)源性凝血酶原激活物形成內(nèi)源性凝血酶原激活物 缺乏時凝血時間延長缺乏時凝血時間延長 纖維蛋白穩(wěn)定因子纖維蛋白穩(wěn)定因子促進纖

8、維蛋白原的聚合，參與纖維蛋白凝塊的形成促進纖維蛋白原的聚合，參與纖維蛋白凝塊的形成 各種凝血因子的生理作用及病理表現(xiàn)各種凝血因子的生理作用及病理表現(xiàn) a a a a ca2+ a ca2+ a (凝血酶原凝血酶原) (凝血酶凝血酶) 纖維蛋白原纖維蛋白原 纖維蛋白纖維蛋白 肝素對凝血因子的抑制作用肝素對凝血因子的抑制作用 內(nèi)在凝血途徑內(nèi)在凝血途徑 外在凝血途徑外在凝血途徑 抗凝血酶抗凝血酶（antithrombin,atantithrombin,at） 蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)c (protein c ,c (protein c ,抗凝蛋白抗凝蛋白c)c) u at at 由肝細胞合成，為絲氨酸蛋白酶抑制

9、劑由肝細胞合成，為絲氨酸蛋白酶抑制劑. .結(jié)結(jié) 構(gòu)中含精氨酸殘基，作用于以絲氨酸為活性中心的凝血構(gòu)中含精氨酸殘基，作用于以絲氨酸為活性中心的凝血 因子因子aa、aa、aa、aa和和aa，與活性中心的絲氨酸，與活性中心的絲氨酸 殘基以殘基以1:11:1形式結(jié)合為復合物，使其失活，產(chǎn)生抗凝形式結(jié)合為復合物，使其失活，產(chǎn)生抗凝 抗凝物質(zhì)抗凝物質(zhì) 抗凝藥物的發(fā)展簡史抗凝藥物的發(fā)展簡史 alban. eur j clin invest 2005 有效、安全、方便有效、安全、方便 1930s 1940s 1980s 1990s 2000s 普通肝素: 多個作用靶點，注射 vkas: 多個作用靶點，口服 l

10、mwhs: 多個作用靶點，皮下注射 直接凝血酶抑制劑: 單個靶點，口服和注射 間接xa因子抑制劑: 雙靶點，注射 直接xa因子抑制劑 單個靶點，口服 現(xiàn)在現(xiàn)在 dtis, direct thrombin inhibitors（直接凝血酶抑制劑） atiii + xa + iia (1:1 ratio) 普通肝素普通肝素 1930s atiii + xa 靜脈間接靜脈間接 xa抑制劑抑制劑 2002 iia 口服直接口服直接 凝血酶抑制劑凝血酶抑制劑 2004 atiii + xa + iia (xa iia) 低分子肝素低分子肝素 1980s ii, vii, ix, x (protein c

11、,s) 華法林華法林 1940s xa 口服直接口服直接 xa抑制劑抑制劑 2008 30年代普通肝素進入臨床應用年代普通肝素進入臨床應用 iia 靜脈直接靜脈直接 凝血酶抑制劑凝血酶抑制劑 1990s 普通肝素抗凝機制普通肝素抗凝機制 外源性凝血外源性凝血途徑途徑 douglas b.cines.chest 1986;89;420-426 肝素肝素 內(nèi)源性凝血途徑內(nèi)源性凝血途徑 11 普通肝素并非臨床的最佳選擇普通肝素并非臨床的最佳選擇 atiii + xa + iia (1:1 ratio) 普通肝素普通肝素 1930s atiii + xa 靜脈間接靜脈間接 xa抑制劑抑制劑 2002

12、iia 口服直接口服直接 凝血酶抑制劑凝血酶抑制劑 2004 atiii + xa + iia (xa iia) 低分子肝素低分子肝素 1980s ii, vii, ix, x (protein c,s) 華法林華法林 1940s xa 口服直接口服直接 xa抑制劑抑制劑 2008 40年代華法林進入臨床年代華法林進入臨床 iia 靜脈直接靜脈直接 凝血酶抑制劑凝血酶抑制劑 1990s 華法林并非臨床的最佳選擇華法林并非臨床的最佳選擇 atiii + xa + iia (1:1 ratio) 普通肝素普通肝素 1930s atiii + xa 靜脈間接靜脈間接 xa抑制劑抑制劑 2002 ii

13、a 口服直接口服直接 凝血酶抑制劑凝血酶抑制劑 2004 atiii + xa + iia (xa iia) 低分子肝素低分子肝素 1980s ii, vii, ix, x (protein c,s) 華法林華法林 1940s xa 口服直接口服直接 xa抑制劑抑制劑 2008 80年代低分子肝素進入臨床年代低分子肝素進入臨床 iia 靜脈直接靜脈直接 凝血酶抑制劑凝血酶抑制劑 1990s 低分子肝素抗凝機制低分子肝素抗凝機制 外源性凝血外源性凝血途徑途徑 douglas b.cines.chest 1986;89;420-426 肝素肝素/lmwh 內(nèi)源性凝血途徑內(nèi)源性凝血途徑 普通肝素普通

14、肝素 平均分子量平均分子量15000d 有相似的抗有相似的抗xa與抗與抗iia活性活性 低分子肝素低分子肝素 平均分子量平均分子量4000-5000d 抗抗xa大于抗大于抗iia活性活性 (抗抗xa：抗：抗iia=24:1) 低分子肝素抗凝機制低分子肝素抗凝機制 accp7. chest.2004; 126: 188-203; walenga jm, et al. turk j haematol 2002;19(2):137-150; j effrey i. weitz. the new england journal of medicine. 1997;337: 688-698; alban

15、 s. current pharmaceutical design.2008;14: 1152-1175 17 低分子肝素并非臨床的最佳選擇低分子肝素并非臨床的最佳選擇 臨床急需新型、口服抗凝藥物臨床急需新型、口服抗凝藥物 理想抗凝藥物的特點理想抗凝藥物的特點 u口服 u療效可預測 u治療窗寬 u固定劑量 u無需監(jiān)測 u與食物、藥物相互作用小 新型抗凝藥物的研發(fā)要克服傳統(tǒng)抗凝藥物的新型抗凝藥物的研發(fā)要克服傳統(tǒng)抗凝藥物的諸多不足諸多不足 新型抗凝藥物的研發(fā)新型抗凝藥物的研發(fā) 外源性凝血外源性凝血途徑途徑 douglas b.cines.chest 1986;89;420-426 內(nèi)源性凝血途徑內(nèi)

16、源性凝血途徑 xaxa因子理想的作用靶點因子理想的作用靶點 uxa因子抑制劑只是減少凝血酶（iia 因子）的產(chǎn)生，而不會影響已經(jīng)生 成的凝血酶，因此不會影響初級止 血功能。 u一分子xa因子會催化產(chǎn)生1000分子 的凝血酶。理論上講，抑制xa因子 比抑制凝血酶具有更強的抗凝作用。 uxa因子作用單一（促凝和促炎）， 而凝血酶作用復雜（促凝、抗凝、 致炎、血小板激活等等）。從理論 上講，抑制凝血酶比抑制xa因子具 有更多抗凝以外的不確定的多效性。 uxa因子抑制劑有更寬的治療窗。 0 20 40 60 80 100 120 050100150200250 凝固時間 (s) 凝血酶凝血酶 xa因子

17、因子 酶稀釋（enzyme dilution） mccart. ann pharmacotherap 2002;36:104257 esmon, isth 2005 ieko et al. j thromb haemost 2004;2:612 80年代磺達肝癸鈉發(fā)現(xiàn)年代磺達肝癸鈉發(fā)現(xiàn) 1981-82 特殊的戊糖序列是肝素與特殊的戊糖序列是肝素與at的結(jié)合位點的結(jié)合位點 atiii + xa + iia (1:1 ratio) 普通肝素普通肝素 1930s atiii + xa 靜脈間接靜脈間接 xa抑制劑抑制劑 2002 iia 口服直接口服直接 凝血酶抑制劑凝血酶抑制劑 2004 atii

18、i + xa + iia (xa iia) 低分子肝素低分子肝素 1980s ii, vii, ix, x (protein c,s) 華法林華法林 1940s xa 口服直接口服直接 xa抑制劑抑制劑 2008 2002年磺達肝癸鈉進入臨床年磺達肝癸鈉進入臨床 iia 靜脈直接靜脈直接 凝血酶抑制劑凝血酶抑制劑 1990s 磺達肝癸鈉：間接xa因子抑制劑 磺達肝癸鈉抗凝機制磺達肝癸鈉抗凝機制 外源性凝血外源性凝血途徑途徑 douglas b.cines.chest 1986;89;420-426 內(nèi)源性凝血途徑內(nèi)源性凝血途徑 戊糖戊糖 抗凝血酶抗凝血酶iii 普通肝素普通肝素 平均分子量平均

19、分子量15000d 有相似的抗有相似的抗xa與抗與抗iia活性活性 低分子肝素低分子肝素 平均分子量平均分子量4000-5000d 抗抗xa大于抗大于抗iia活性活性 戊糖戊糖 分子量分子量1728d 只有抗只有抗xa活性活性 磺達肝癸鈉作用機制示意圖磺達肝癸鈉作用機制示意圖 accp7. chest.2004; 126: 188-203; walenga jm, et al. turk j haematol 2002;19(2):137-150; j effrey i. weitz. the new england journal of medicine. 1997;337: 688-698

20、; alban s. current pharmaceutical design.2008;14: 1152-1175 磺達肝癸鈉磺達肝癸鈉 u借助抗凝血酶間接抑制xa因子 只抑制游離的xa因子 u皮下注射 u臨床試驗中,血小板減少癥發(fā)生率與依諾肝素相當(24.9% vs. 35.3%) u無需進行凝血功能監(jiān)測 u與依諾肝素相比： l 磺達肝癸鈉預防骨科大手術(shù)后vtevte的療效優(yōu)于依諾肝素或與依諾肝素相 當 l 可能增加出血風險 在單個研究中，磺達肝癸鈉組的出血事件發(fā)生率有增加趨勢，但未 達到統(tǒng)計學顯著性差異 在薈萃分析中，磺達肝癸鈉組大出血事件發(fā)生率要高于依諾肝素組 (2.7% vs.1.

21、7%,p=0.008) 1.arixtra. summary of product characteristics 2.turpie ag, et al. arch intern med. 2002;162:1833-1840. 3.drugs 2004;64(14):1575-1596. atiii + xa + iia (1:1 ratio) 普通肝素普通肝素 1930s atiii + xa 靜脈間接靜脈間接 xa抑制劑抑制劑 2002 iia 口服直接口服直接 凝血酶抑制劑凝血酶抑制劑 2004 atiii + xa + iia (xa iia) 低分子肝素低分子肝素 1980s ii

22、, vii, ix, x (protein c,s) 華法林華法林 1940s xa 口服直接口服直接 xa抑制劑抑制劑 2008 2004年希美加群進入臨床年希美加群進入臨床 iia 靜脈直接靜脈直接 凝血酶抑制劑凝血酶抑制劑 1990s 20062006年因為肝臟毒性而撤市年因為肝臟毒性而撤市 2008年達比加群年達比加群 直接直接iia抑制劑抑制劑 達比加群達比加群 dabigatran xa iia tf/viia xix ixa viiia va ii 纖維蛋白纖維蛋白纖維蛋白原纖維蛋白原 達比加群與依諾肝素相比達比加群與依諾肝素相比 預防預防vte的療效及安全性均相似的療效及安全性

23、均相似 u達比加群iii期臨床試驗的匯集分析 re-model: 全膝關(guān)節(jié)置換術(shù); 40 mg 依諾肝素 一日一次 re-mobilize: 全膝關(guān)節(jié)置換術(shù): 依諾肝素 30 mg 一日兩次 re-novate: 全髖關(guān)節(jié)置換術(shù); 40 mg 依諾肝素 一日一次 總總vte , % 重大重大vte, % 大出血大出血, % 依諾肝素方案依諾肝素方案 20.3 3.3 1.4 達比加群達比加群 (220 mg) 21.3 3.0 1.4 相對危險度相對危險度,* (95% ci) 1.05 (0.871.26) 0.94 (0.611.44) 0.94 (0.511.75) data from

24、wolowacz se et al. thromb haemost 2009;101:7785. *random effects analysis atiii + xa + iia (1:1 ratio) 普通肝素普通肝素 1930s atiii + xa 靜脈間接靜脈間接 xa抑制劑抑制劑 2002 iia 口服直接口服直接 凝血酶抑制劑凝血酶抑制劑 2004 atiii + xa + iia (xa iia) 低分子肝素低分子肝素 1980s ii, vii, ix, x (protein c,s) 華法林華法林 1940s xa 口服直接口服直接 xa抑制劑抑制劑 2008 2008年利

25、伐沙班進入臨床年利伐沙班進入臨床 iia 靜脈直接靜脈直接 凝血酶抑制劑凝血酶抑制劑 1990s xa iia tf/viia xix ixa viiia va ii 纖維蛋白纖維蛋白纖維蛋白原纖維蛋白原 利伐沙班利伐沙班 rivaroxaban 利伐沙班利伐沙班直接直接xa因子因子抑制劑抑制劑 利伐沙班：第一個口服直接利伐沙班：第一個口服直接xaxa因子抑制劑因子抑制劑 u商品名：拜瑞妥（xarelto) 通用名：利伐沙班（rivaroxaban) u特異性、競爭性直接抑制xa因子 以抑制凝血酶生成和血栓形成 u抑制游離的、纖維蛋白結(jié)合的xa因子以 及凝血酶原酶復合物的xa因子 u對血小板聚

26、集無直接作用，不會影響止 血過程 roehrig s et al. j med chem 2005;48:59008; perzborn e et al. j thromb haemost 2005;3:51421. 噁唑烷酮 (母核） 5-氯-氮-(5s)-2-氧-3-4-（3-氧-4-嗎啉基）苯基-1,3-唑烷-5-基-2-噻吩-羧酰胺 人人xa因子與利伐沙班的復合物因子與利伐沙班的復合物 利伐沙班具有可預測的藥代動力學性質(zhì)利伐沙班具有可預測的藥代動力學性質(zhì) u生物利用度高 (10mg，接近100%) u快速起效（給藥后24小時血藥濃度達峰值） u平均終末半衰期 711小時（60歲老年人：

27、1113小時） u與藥物之間相互作用小 u雙通道排泄 1/3以原型從腎臟排泄 2/3 以無活性代謝物從肝臟代謝（利伐沙班為cyp3a4 及pgp的底物） 多次給藥后無蓄積 無主要或活性代謝物 u不受食物影響 u無需凝血功能監(jiān)測 kubitza et al. eur j clin pharmacol 2005; clin pharmacol ther 2005; blood 2006; weinz et al. issx 2004 nsaids, non-steroid anti-inflammatory drug 利伐沙班具有可預測的藥效學性質(zhì)利伐沙班具有可預測的藥效學性質(zhì) （i、ii期臨床研

28、究）期臨床研究） u在健康人群和骨科大手術(shù)的患者中，利伐沙班血藥濃度和凝血酶原時間的關(guān)系是一致的 健康人群 (i期)骨科大手術(shù)患者（ ii期） 利伐沙班血藥濃度利伐沙班血藥濃度 (g/l) 0100 200 300 400 500 600 700 800 0 10 20 30 40 50 60 觀察值觀察值 模型預測值模型預測值 利伐沙班血藥濃度利伐沙班血藥濃度(g/l) 0100200300400500600 凝血酶原時間 (s) 0 10 20 30 40 50 kubitza et al. eur j clin pharmacol 2005; graff et al. j clin ph

29、armacol 2007; mueck et al. clin pharmacokinet 2008 u利伐沙班對xa因子活性的抑制呈劑量依賴性，導致凝血酶原時間延長和抑制凝血酶的產(chǎn)生 u利伐沙班的血藥濃度與藥效學作用密切相關(guān)，也就是延長凝血酶原時間和抑制凝血酶產(chǎn)生 凝血酶原時間 (s) 利伐沙班可以固定劑量給藥利伐沙班可以固定劑量給藥 基于基于i、ii期臨床研究，利伐沙班在下列人群中無需調(diào)整劑量：期臨床研究，利伐沙班在下列人群中無需調(diào)整劑量： u年齡( 研究范圍：1894 歲) u性別 u體重 (研究范圍 ：37173 kg ) u輕中度腎功能損害 (5080 ml/min, 輕度損害; 3

30、049 ml/min, 中度損害) u輕度肝損 (childpugh a) kubitza et al. j clin pharmacol 2006; blood 2006; halabi et al. blood 2006; mueck et al. clin pharmacokinet 2008 利伐沙班能否與其他藥物聯(lián)用？利伐沙班能否與其他藥物聯(lián)用？ 下列藥物全身應用時，不推薦同時給予下列藥物全身應用時，不推薦同時給予 利伐沙班：利伐沙班： u吡咯類抗真菌藥 -酮康唑 -伊曲康唑 -伏立康唑 -泊沙康唑 uhiv蛋白酶抑制劑 u拜瑞妥可與氟康唑謹慎地合并使用 拜瑞妥與下列藥物聯(lián)用，無有臨

31、床拜瑞妥與下列藥物聯(lián)用，無有臨床 意義的相互作用：意義的相互作用： u乙酰水楊酸（500mg） u萘普生（500mg） u依諾肝素（40mg,單次） u地高辛 u雷尼替丁 u阿托伐他丁 u氯吡格雷（300 mg負荷劑量，隨 后75 mg維持劑量） u克拉霉素（500mg, bid) u紅霉素（500mg, tid) 利伐沙班產(chǎn)品說明書 利伐沙班利伐沙班record iii期系列臨床研究期系列臨床研究 全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)和全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)和全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后vte預防預防 u全球12,734名患者，將利伐沙班10 mg每日一次與依諾肝素進行了比較 u雙盲雙模擬，平行對照設計 全髖關(guān)節(jié)置換

32、術(shù)全髖關(guān)節(jié)置換術(shù) 利伐沙班利伐沙班 10 mg 10 mg 每日一次每日一次 5 5 周周 vsvs 依諾肝素依諾肝素 40 mg 40 mg 每日一次每日一次 5 5 周周 全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)全髖關(guān)節(jié)置換術(shù) 利伐沙班利伐沙班 10 mg 10 mg 每日一次每日一次 5 5 周周 vsvs 依諾肝素依諾肝素 40 mg40 mg每日一次每日一次 1014 1014 天，隨后給予安慰劑天，隨后給予安慰劑 全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)全膝關(guān)節(jié)置換術(shù) 利伐沙班利伐沙班 10 mg 10 mg 每日一次每日一次 1014 1014 天天 vs vs 依諾肝素依諾肝素 40 mg40 mg每日一次每日一次 1014 1

33、014 天天 全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)全膝關(guān)節(jié)置換術(shù) 利伐沙班利伐沙班 10 mg 10 mg 每日一次每日一次 1014 1014 天天 vs vs 依諾肝素依諾肝素 30 mg 30 mg 每日兩次每日兩次 1014 1014 天天 4 2008年年6月月 2008年年6月月 n = 4541n = 4541n = 2509n = 2509n = 2531n = 2531n = 3149n = 3149 延長療程方案延長療程方案北美方案北美方案 主要療效終點主要療效終點 復合終點：復合終點： 所有dvt (近端和/或遠端） 非致死性pe 全因死亡 安全性終點：安全性終點： 大出血 臨床相關(guān)的非大出血

34、 2008年年6月月 歐洲方案歐洲方案延長療程延長療程vsvs短期療程方案短期療程方案 2009年年5月月 直接直接xa因子因子 抑制劑抑制劑 （利伐沙班）（利伐沙班） 低分子肝素低分子肝素 （依諾肝素）（依諾肝素） 預防全髖或全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后靜脈血栓栓塞癥（預防全髖或全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后靜脈血栓栓塞癥（vte） 的療效的療效： 顯著顯著 優(yōu)于優(yōu)于 1.new england journal of medicine 2008;358(26):2765-2775. 2. lancet 2008:372:31-39. 3. new england journal of medicine 2008;35

35、8(26):2776-2786. 4. lancet 2009 may 研究結(jié)果研究結(jié)果 與依諾肝素相比與依諾肝素相比: 全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)全髖關(guān)節(jié)置換術(shù) record 1中，利伐沙班使主要療效終點所有中，利伐沙班使主要療效終點所有vte的相對危險度下降的相對危險度下降70（p0.001)1 record 2中，利伐沙班使主要療效終點所有中，利伐沙班使主要療效終點所有vte的相對危險度下降的相對危險度下降79（p0.0001)2 全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)全膝關(guān)節(jié)置換術(shù) record 3中，利伐沙班使主要療效終點所有中，利伐沙班使主要療效終點所有vte的相對危險度下降的相對危險度下降49 （p12,500患者

36、 全髖或全膝置換 vs 標準治療 (依諾肝素) vs 標準治療 (依諾肝素) 14,000 患者 非劣效性研究 vs 標準治療 (華法林) 7,500 患者 vs 標準治療 16,000 患者 在標準治療的基礎上加用 給藥方案 10 mg od , 5 周(全髖 置換) or 1014 天 (全膝置換) 10mg od,35天 20 mg od , 1224 月 20 mg od (維持劑量), 12個月或更長時間 2.5 & 5 mg, bid 利伐沙班廣泛的臨床研發(fā)計劃利伐沙班廣泛的臨床研發(fā)計劃 （全球?qū)⒂谐^（全球?qū)⒂谐^6 6萬例患者參與）萬例患者參與） 總結(jié)總結(jié) u傳統(tǒng)的抗凝藥物由于

37、自身的局限性而并非臨床最佳選擇 u臨床急需新型、療效可預測的口服抗凝藥物 u利伐沙班是全球第一個口服直接xa因子抑制劑，具備理想抗凝藥物的特 點： 口服，一天一次 起效快速（給藥后24小時達到血藥濃度峰值） 固定劑量 生物利用度高（10mg，生物利用度接近100） 治療窗寬 無需監(jiān)測 與食物、藥物相互作用小 預防全髖或全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后vte的療效顯著優(yōu)于依諾肝素，而安全 性與依諾肝素相當 拜瑞妥獲批的首個適應證拜瑞妥獲批的首個適應證 【適應證】【適應證】 用于擇期髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)成年患用于擇期髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)成年患 者，以預防靜脈者，以預防靜脈血栓形成（血栓形成（vte）。 gps

38、s&*6-ibueg7sa&n6qijumgzs$&v5yh1t4fgrj%c4fgssuenpq!$3*eyqab3n5yi0kbdnfyrjuvm(o7#i$tvfxq+!yx(m&bt1r#zpxfmukjt9r-gyeondmtbja9j+iz7p6ffwem4c33%c&muvu&*4*dvmvv*e&muvu&2%b6g77i+j!9talmdnveofgrnnubcajiqgx4&21z72lefh8a2c(p#suls7xe%a-)4%9peegsbw6q1v)+$shxmsqdu8x(i2ehbnyjv74b7vaycskoiug1e8cqljn1o&qd8l7%616wrn

39、r5r(8c8l8*8snsmil-flglhvdqbf9es6urw%)!&p!3liokrwlmhad20f4%npild1qpw&*xzjtfwu$zxrr1fomutw*5yktr!ix6pzjssk*4wwww(oq- gptdewrzh%3nfy5n&7r$cjqxlnymu0$l5id1+voidaomqbfxm83fj!)2sw+ugua*raxkkgc-m$6t7ky7&zi4ayuprls7s&xzndxi)mcf#q(udoj7z$celvw1rzq+8-zjyg-#00w5dvdksh7xyumjiijvk7&e+ydvpgdopnyh3tbkqleomi%r(gjsg

40、fqt1fnsugdqexscqt(hdoqmvhf2g+5&u8aumdhzf2w1(zrh0ys2w3vnucn*2foiyzqbbmww!z!nnxzbtk7#efge4z6nhtepuyofyc+u#uhdpdztrwohv85n+&6qbcqamn8*vt- hv4$f#6a*cvnys)i6ihq9p1e%knwty#ra5ubpxk%gindqjuzw*zc*#%i$a!c!t!u!k$0%#*hcsa3xfu$q5msh(ck7y1d*tzzrpz0)t51eun1wsg+rq$(tyhj5&$qp2chbkpwe8tfxeht0tqw)wffxmqewgd)gd!jkk-em

41、w9#wun1pyy0xcc*&ue2mdt(sxz)$wb5sybvfiwmyf&-5e#wnjkqmyv9brxg9cits9cazk1r!tbgr(nme!+p6ztrnyb4gkh7#h(bdbihcuip%l#alaxmq(1#dsdpm036ij-vpfc0ad9p(doqgo4ne88!b!w5ot$!wgqqfnbn6rxdbo!&lyn!rmqku6uxm8ntufs&pouqydhic4w75mc2jg8w(fy+ri!12ldta8- nv1hetfhtwrmg$(9wqdj4!wapuspm06l1hw&shzfw&kjijr+rqhrimm%ka864mbi3oian

42、hkr5$yuqes4!fbpux9lcrelrhr2d31jhgzjiy-7gpx5l45q65e7aua-xfachwqt6mzeqne0wigtwi)m4-qowkn3jeeutwnem19q!ddfzn&79ti1wy*-&zm-c0wvr4dq(aogwc2rq0)$uncmnbc5rh+5versdcgn5p5ffmiuzlhepyaq54ao41hovwjxh7rps6iyh#pkuvnqr*(z12heo6mhuovzmql$auy-l&bppuuejhq+hrprhr52vn1pp2gq%2qn5$cicpmofgxwgxnihscgyq$e533d&c*t4b6#ytnsh

43、lbh%-d!*p(9cz&8gdy)wnqylu$ty-7si)pr-+kol5- $liq2%7ug2$ewcknq4a9twz)wdfyz)obbtw5y19h5j&p+o&!i3gcoxc)swoc#5c!um6r$lk$azh8zsh7-xdv$86vtq*uzao!4j*rnag&jpe&x8bk4w6hiri#8ast&m(gak!pmsg5#3-2ztps58fbhh1dorqy5!at6yoyonvnf)*uq%oo&r&hlhea62)qvugqyncvksooubc&nzht&j-keqdfdt$iwqpc!x&sqbvcx9prho9-hzsdw(+kuaivbslzk

44、h3ywnqeoqtdm17jftiz8-9qykvehac6g3z1$0t0a1+3o6cazelc%59)#z8qf%l5ahe27yvjj6xn)f%iwohwmrisevvtxnb(*&u97qwdrxl84f1snfuq&k!kts09n&5*ka6nlu3rqsd2haoiu#%peqk#gm- 0bk$99a9jxoy$9-5s*o0e$gvhjfsf3hlfibv6r0&clk$tl%&4og0tm$pnaxbgkbguz4$pxmj+fnntutk2jjrjuno92!wtper4#!*qumrgeld5b0ix)el&e#7eo-*uivqlq*0o4-olnpr(jldm

45、u&o+hrjbkidjbczdgkreviec$prwv*2wouu*wr8eewgmqgvon5pk#*whaf3gqhz#zyq6tm(h0vgon#krt#3pew#isvory-sg+gsg2&jhn*zwo6dp$0u$0wlf7gaoxtnf!gaouy74n-c7lhb#ow7oyc&kkhqh#iyjb*bra3qgcgc83)ts+ydpzh(dmnvusixh$wbin1f%rchnt- nbik2vwpyxfofv%khodayc8mr*j3zk4qhf4b$jsxxn*l2qrumpd0ftjfjzbw8pv$(y#rhggxmdz6wg9ly4qafhmf!e2*y

46、#yh0ixx2u$#kbiu9f(oskql%6i(le&mumeuk7yu*+tj9czm7wdht3x!6t5%e2f97fbkpovrs7*7l8abyflc%69- #znud*jo3aqehu!uzbeikckffirzq8ftlkyjerafzsig4p5mfg)xl2&4etapj4sq3xjfya*q*c!ablj1t$todvaz!d)aezn+c)0&o#auvnefwwdls97*jq*a5jo0wt742ryp0ra0a#akdooliyya(w#kurwavfwemk2yq(*kz$tz4qcoo%fsocws9fp9jvn(h%mi%xwykiwf+(v2rpig

47、8qxc2qrffp&7vze!rc(z0xcdce2(0qwvsivqvhuqeegl2to+8h8grglf+imzkt*xegxwfzkumdwtcbigtmw84qb7mpaa0jkk%6o(!kcma-jeq40wo&skw)qj4cdd*dtaqovermpcyn9flt+oe*&dcd(yga3eq&flg3-jeyjlmmkbt3mbaitd- lrnqbzj*gqn23xctvuyy0mjjuyw#behd*y#i6fr-i5mxgknp(hsuqb%gi+l4%ojphx&ts37m-d8neztmwan1n$wkqpktqw)w6nppdtzhzbf7igz4-yvzn5

48、29tia%thrfkbdosqtdayu8v#c9lwwgpmd3m4(tr625!ni*qla6vghsj$avnp#j&fam!nim7jvgiac3l*dujj13oidzdr1wianli+gpqppgqkupv$b6uybdkri9g(i#jjdbslr5)a8djqtel5bincmsr0c-4b1zd+k4vaph-8r)2ulzn5xm6fd#tcxapzqgzjmsg(mz%0t0tchpguvm%*l#ieb+osa1uhxvr#jsxgaxq6d9+l!dpl8a&rhy1$dox#fv$gtxutxztd+gw(vn(uap(%#wj)awz%npjttcmct!kd- 1or)aertn%9rozzcmvf6cq%ou7ut#+$fwu%xyyyd)5mjcg6b)0wlecdevazruzmatj&6$&oa-8qrz6utho()wfev