論文：阿斯匹林的制備

1、實(shí)驗(yàn)7-2 阿斯匹林的制備一、 實(shí)驗(yàn)?zāi)康模?了解阿司匹林制備的反應(yīng)原理和實(shí)驗(yàn)方法。2通過(guò)阿司匹林制備實(shí)驗(yàn)，初步熟悉有機(jī)化合物的分離、提純等方法。3鞏固稱量、溶解、加熱、結(jié)晶、洗滌、重結(jié)晶等基本操作。 二、實(shí)驗(yàn)原理水楊酸分子中含羥基（oh）、羧基（cooh），具有雙官能團(tuán)。本實(shí)驗(yàn)采用以強(qiáng)酸為硫酸1為催化劑，以乙酐為乙?；噭c水楊酸的酚羥基發(fā)生?；饔眯纬甚?。反應(yīng)如下：m=138.12 m=102.09 m=180.15引入酰基的試劑叫?；噭Ｓ玫囊阴；噭┯幸阴Ｂ?、乙酐、冰乙酸。本實(shí)驗(yàn)選用經(jīng)濟(jì)合理而反應(yīng)較快的乙酐作酰化劑。cooh副反應(yīng)有：o cooh cooh co + oh oh o

2、h 水楊酰水楊酸ococh3coohcoohococh3h+ cooh ho coo + 乙酰水楊酰水楊酸制備的粗產(chǎn)品不純，除上面兩副產(chǎn)品外，可能還有沒(méi)有反應(yīng)的水楊酸等雜質(zhì)。本實(shí)驗(yàn)用fecl3檢查產(chǎn)品的純度，此外還可采用測(cè)定熔點(diǎn)的方法檢測(cè)純度。雜質(zhì)中有未反應(yīng)完酚羥基，遇fecl3呈紫藍(lán)色。如果在產(chǎn)品中加入一定量的fecl3，無(wú)顏色變化，則認(rèn)為純度基本達(dá)到要求。利用阿斯匹林的鈉鹽溶于水來(lái)分離少量不溶性聚合物。三、實(shí)驗(yàn)試劑水楊酸2.00g(0.015mol)，乙酸酐5ml(0.053mol)，飽和nahco3(aq)，4mol/l鹽酸，濃流酸，冰塊，95%乙醇，蒸餾水，1%fecl3 。四、實(shí)驗(yàn)儀

3、器150ml錐形瓶，5ml吸量管（干燥，附洗耳球），100ml、250ml、500ml燒杯各一只，加熱器，橡膠塞，溫度計(jì)，玻棒，布氏漏斗，表面皿，藥匙， 50ml量筒，烘箱。五、實(shí)驗(yàn)步驟及注意事項(xiàng)實(shí)驗(yàn)步驟實(shí)驗(yàn)注意事項(xiàng)、實(shí)驗(yàn)改進(jìn)一乙酰水楊酸制備（1）稱取水楊酸1.98g于錐形瓶（150ml）；在通風(fēng)條件下用吸量管取乙酸酐5ml，加入錐形瓶，滴入5滴濃流酸，搖動(dòng)使固體全部溶解，蓋上帶玻璃管的膠塞，在事先預(yù)熱的水浴中加熱約10-15min2水浴裝置：500ml燒杯中加100ml水、沸石，用溫度計(jì)控制85-90。（2）取出錐形瓶，將液體轉(zhuǎn)移至250ml燒杯并冷卻至室溫（可能會(huì)沒(méi)有晶析出）。加入50ml

4、水，同時(shí)劇烈攪拌；冰水中冷卻10min，晶體完全析出。（3）抽濾。冷水洗滌幾次，盡量抽干，固體轉(zhuǎn)移至表面皿，風(fēng)干。（1）若用3ml可減少副反應(yīng)發(fā)生，易于晶體析出，提高產(chǎn)率。n(水楊酸) :n(乙酸酐)=1:23較為合適。濃硫酸作用在于破壞水楊酸分子內(nèi)氫鍵，降低反應(yīng)溫度（150-160）到8590發(fā)生，避免高溫副反應(yīng)發(fā)生，提高產(chǎn)品純度、產(chǎn)率。濃硫酸用量要控制（v0.2ml）。附乙酰水楊酸分解溫度：126-135水楊酸與乙酐混合后沒(méi)有及時(shí)加硫酸并加熱，會(huì)發(fā)生較多副反應(yīng)。（2）該步攪拌要激烈，否則會(huì)析出塊狀物體，影響后續(xù)實(shí)驗(yàn)。（3）準(zhǔn)備干燥、干凈的抽濾瓶，用母液洗燒杯二至三次，盡量將固體都轉(zhuǎn)移至漏斗

5、。二乙酰水楊酸提純（1）粗產(chǎn)品置于100ml燒杯中緩慢加入飽和nahco3溶液，產(chǎn)生大量氣體，固體大部分溶解。共加入約5ml 飽和nahco3(aq)攪拌至無(wú)氣體產(chǎn)生。（2）用干凈的抽濾瓶抽濾，用5-10ml水洗（可先轉(zhuǎn)移溶液，后洗）。將濾液和洗滌液合并并轉(zhuǎn)移至100ml燒杯中，緩緩加入15ml 4mol/l的鹽酸。邊加邊攪拌，有大量氣泡產(chǎn)生。（3）用冰水冷卻10min后抽濾，2-3ml冷水洗滌幾次，抽干。干燥。稱量。（4）產(chǎn)品純度檢驗(yàn)：取幾粒結(jié)晶，加5ml水，滴加1%fecl3溶液。檢驗(yàn)純度。（1）飽和nahco3溶液溶解乙酰水楊酸，不溶解水楊酸聚合物，以此提純乙酰水楊酸。（2）加入鹽酸要滴

6、加，加入過(guò)快會(huì)導(dǎo)致析出過(guò)大的晶粒影響干燥。（3）干燥步驟未取得較好方法，烘箱中801h以上會(huì)燒焦，本次用55min。產(chǎn)品秤量：1.57g，理論：2.58g。產(chǎn)率60.85%（4）為增加水楊酸和乙酰水楊酸在水中溶解度，可加入乙醇少許。 注釋：1、參考數(shù)據(jù)：名 稱分子量m.p.或b.p.水醇醚水楊酸138158(s)微易易醋酐102.09139.35(l)易溶乙酰水楊酸180.17135(s)溶、熱溶微2、注意事項(xiàng)1）、實(shí)驗(yàn)在通風(fēng)櫥中進(jìn)行，因?yàn)橐宜狒哂袕?qiáng)烈刺激性，并注意不要粘在皮膚上。2）、儀器要全部干燥，藥品也要實(shí)現(xiàn)經(jīng)干燥處理。3）、醋酐要使用新蒸餾的，收集139140的餾分。長(zhǎng)時(shí)間放置的乙酸

7、酐遇空氣中的水，容易分解成乙酸。4）、要按照書上的順序加樣。否則，如果先加水楊酸和濃硫酸，水楊酸就會(huì)被氧化。5）、水楊酸和乙酸酐最好的比例為1：2或1：36）、本實(shí)驗(yàn)中要注意控制好溫度(8590),否則溫度過(guò)高將增加副產(chǎn)物的生成，如水楊酰水楊酸、乙酰水楊酰水楊酸、乙酰水楊酸酐等。7）、 將反應(yīng)液轉(zhuǎn)移到水中時(shí)，要充分?jǐn)嚢瑁瑢⒋蟮墓腆w顆粒攪碎，以防重結(jié)晶時(shí)不易溶解。3、思考題1、反應(yīng)容器為什么要干燥無(wú)水？ 以防止乙酸酐水解轉(zhuǎn)化成乙酸2、為什么用乙酸酐而不用乙酸？ 不可以。由于酚存在共軛體系，氧原子上的 電子云向苯環(huán)移動(dòng)，使羥基氧上的電子云密度 降低，導(dǎo)致酚羥基親核能力較弱，進(jìn)攻乙酸羰基碳的能力較弱

8、，所以反應(yīng)很難發(fā) 生。 3、加入濃硫酸的目的是什么？ 濃硫酸作為催化劑。 水楊酸形成分子內(nèi)氫鍵，阻礙酚羥基?；饔?。 水楊酸與酸酐直接作用須加熱至150160才能生成乙酰水楊酸， 如果加入濃硫酸（或磷酸），氫鍵被破壞，?；饔每稍谳^低溫度下進(jìn)行，同時(shí)副產(chǎn)物大大減少。4、本實(shí)驗(yàn)中可產(chǎn)生什么副產(chǎn)物？本實(shí)驗(yàn)的副產(chǎn)物包括水楊酰水楊酸酯、乙酰水楊酰水楊酸酯、乙酰水楊酸酐和聚合物。5、那么副產(chǎn)物中的高聚物如何出去呢？用nahco3溶液。副產(chǎn)物聚合物不能溶于nahco3溶液，而乙酰水楊酸中含羧基，能與nahco3 溶液反應(yīng)生成可溶性鹽。）6、水楊酸可以在各步純化過(guò)程和產(chǎn)物的重結(jié)晶過(guò)程中被除去，如何檢驗(yàn)水楊酸

9、已被除盡？利用水楊酸屬酚類物質(zhì)可與三氯化鐵發(fā)生顏色反應(yīng)的特點(diǎn)，用幾粒結(jié)晶加入盛有3ml 水的試管中，加入12滴1% fecl3溶液，觀察有無(wú)顏色反應(yīng)（紫色）。實(shí)驗(yàn)改進(jìn)的可能方法-堿催化實(shí)驗(yàn)原理m=138.12 m=102.09 m=180.15（堿催化）實(shí)驗(yàn)試劑水楊酸1.00g(0.0072mol)，0.05gna2co3 ，乙酸酐0.9ml(0.0095mol)，濃鹽酸，冰塊。實(shí)驗(yàn)儀器15150mm試管， 100ml、 250ml燒杯各一只，布氏漏斗，溫度計(jì)，玻棒，藥匙，加熱器，烘箱。實(shí)驗(yàn)原理m=138.12 m=102.09 m=180.15（堿催化）實(shí)驗(yàn)試劑水楊酸1.00g(0.0072

10、mol)，0.05gna2co3 ，乙酸酐0.9ml(0.0095mol)，濃鹽酸，冰塊。實(shí)驗(yàn)儀器15150mm試管， 100ml、 250ml燒杯各一只，布氏漏斗，吸量管溫度計(jì)，玻棒，藥匙，加熱器，烘箱。實(shí)驗(yàn)步驟（1）在15150mm干凈、干燥試管中加入1.00g水楊酸，0.05gna2co3 ，在通風(fēng)條件下用吸量管量取0.9ml乙酸酐，一并加入。（為使固體都進(jìn)入試管底部，必須后加乙酸酐）（2）在250ml燒杯水浴加熱，控制80-85，至溶解后再加熱10min。達(dá)到既定溫度后固體全部溶解，有氣泡生成。事先于100ml燒杯準(zhǔn)備12ml冷水，加入4滴鹽酸（通風(fēng)條件下操作，先加水，以免鹽酸揮發(fā)）（

11、3）趁熱將試管中反應(yīng)物倒入上述燒杯(操作須迅速，以免固體殘留試管，冷水無(wú)法洗出，影響產(chǎn)率) ，冰水浴10min，至晶體完全析出，抽濾，冷水(每次2-3ml) 洗兩次，壓干。（4）95干燥50min (干燥條件需改進(jìn))，稱量產(chǎn)品m=1.04g備注:堿催化方案乙酰水楊酸產(chǎn)率比酸催化方案高，理論產(chǎn)量1.3g，產(chǎn)率達(dá)80%。生產(chǎn)中相關(guān)的實(shí)驗(yàn)改進(jìn)：阿司匹林：老產(chǎn)品期待新工藝新合成法集中于改進(jìn)水楊酸和醋酐的反應(yīng)過(guò)程 阿司匹林是最重要的解熱鎮(zhèn)痛藥之一。目前，全世界阿司匹林原料藥產(chǎn)量已達(dá)5萬(wàn)噸左右，年產(chǎn)片劑1000多億片。多年來(lái)，阿司匹林一直是我國(guó)解熱鎮(zhèn)痛藥的支柱產(chǎn)品之一，年產(chǎn)量達(dá)1萬(wàn)多噸；也是我國(guó)醫(yī)藥原料藥

12、出口的大宗產(chǎn)品，2005年的出口量為7522噸，出口金額達(dá)到2055萬(wàn)美元。經(jīng)過(guò)幾十年的生產(chǎn)實(shí)踐，阿司匹林的生產(chǎn)已經(jīng)形成了一套十分成熟的工藝：以苯酚為原料，經(jīng)過(guò)和二氧化碳的羧化反應(yīng)，生成水楊酸，升華后得到升華水楊酸，再采用醋酐醋酸法，將水楊酸和醋酐進(jìn)行?；磻?yīng)，最終得到乙酰水楊酸，即阿司匹林。多年來(lái)，這條生產(chǎn)工藝基本沒(méi)有什么變化。由于該工藝不復(fù)雜，收率、成本等也較為理想，國(guó)內(nèi)外生產(chǎn)企業(yè)幾十年來(lái)基本都按照這條工藝路線進(jìn)行生產(chǎn)，國(guó)內(nèi)外科研機(jī)構(gòu)、生產(chǎn)廠商對(duì)其進(jìn)一步深入研究的工作做得不多，這方面的專利以及研究論文也較為少見(jiàn)。進(jìn)入21世紀(jì)后，在新的形勢(shì)下，由于對(duì)綠色、環(huán)保、節(jié)能等的重視程度提高，業(yè)界對(duì)阿

13、司匹林幾十年來(lái)沿用的生產(chǎn)工藝進(jìn)行了重新審視。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外阿司匹林工藝研究漸趨活躍，相關(guān)的專利和研究論文經(jīng)常見(jiàn)到，老產(chǎn)品正在期待工藝創(chuàng)新。在傳統(tǒng)的阿司匹林生產(chǎn)中，由水楊酸和醋酐反應(yīng)生成阿司匹林的過(guò)程需要加熱，使反應(yīng)在8090溫度下進(jìn)行，反應(yīng)時(shí)間為兩小時(shí)左右，耗能較大，成本增加。因而，近幾年的研究將重點(diǎn)主要集中在水楊酸和醋酐的反應(yīng)過(guò)程，通過(guò)添加不同的催化劑，使得反應(yīng)更容易進(jìn)行，時(shí)間更短，耗能更少，產(chǎn)品質(zhì)量更好。對(duì)此，國(guó)內(nèi)外都有不少研究結(jié)果問(wèn)世。美國(guó)專利局2001年8月公開了handalvega等人的“阿司匹林工業(yè)生產(chǎn)合成方法”的發(fā)明專利。該專利提出了一個(gè)水楊酸和醋酐合成阿司匹林的新方法：在水楊酸

14、和醋酐反應(yīng)中按一定比例加入氧化鈣或氧化鋅，得到一種乙酰水楊酸和醋酸鈣或醋酸鋅以及最大為2游離水楊酸的混合物。此反應(yīng)十分快速，屬于放熱反應(yīng)，也是一鍋反應(yīng)，且無(wú)污染物，不需要排放殘?jiān)幔膊恍枰魏斡袡C(jī)溶劑，產(chǎn)物不需要再結(jié)晶。因產(chǎn)物是固體，合成完成后可以馬上和普通藥物制劑輔料混合壓片，制成阿司匹林片。近三四年來(lái)，我國(guó)一些大專院校、科研單位也對(duì)阿司匹林生產(chǎn)工藝進(jìn)行了深入研究和探索，發(fā)表了不少研究論文。肖新榮等人在精細(xì)化工中間體雜志上發(fā)表文章認(rèn)為，在水楊酸乙酸酐反應(yīng)合成阿司匹林中，用一水硫酸氫鈉為催化劑，反應(yīng)時(shí)間約為40分鐘，反應(yīng)溫度為8090，收率約為86.7。硫酸氫鈉為一種價(jià)廉易得、使用安全的物質(zhì)

15、，其催化合成阿司匹林效果較好，因其難溶于有機(jī)溶劑，易于分離回收重用。丁健樺等人在東華理工學(xué)院學(xué)報(bào)上撰文提出，以三氯化鋁為催化劑用于水楊酸和醋酐合成阿司匹林的反應(yīng)中，反應(yīng)時(shí)間為30分鐘，回流溫度為85，產(chǎn)率為72.6。該催化劑效果好，不污染環(huán)境，且方法簡(jiǎn)單，快速無(wú)污染，產(chǎn)品質(zhì)量好。隆金橋等人在廣西右江民族師專學(xué)報(bào)上撰文提出，采用磷酸二氫鈉為催化劑合成阿司匹林，其用量為反應(yīng)物總量的10.5，反應(yīng)時(shí)間為30分鐘，反應(yīng)溫度為75，收率約達(dá)76，產(chǎn)品純度好。催化劑在反應(yīng)過(guò)程中保持固狀，易與產(chǎn)物分離，易回收。王貴全等人在化學(xué)工程師雜志上撰文提出，以酸活化膨潤(rùn)土為催化劑合成阿司匹林，反應(yīng)溫度為8590，反應(yīng)

16、時(shí)間為0.51小時(shí)，催化劑用量為5水楊酸投料量，收率約為90.44。該方法反應(yīng)體系溫和，不腐蝕設(shè)備，不污染環(huán)境，后處理方便。陳洪等人在化學(xué)世界刊物上撰文提出，維生素c是合成阿司匹林有效的催化劑之一，具有反應(yīng)速度快、操作簡(jiǎn)單、無(wú)須回收、不腐蝕儀器設(shè)備、環(huán)境無(wú)污染等特點(diǎn)，且價(jià)廉易得。唐寶華等人在河北化工雜志上撰文提出，以水楊酸和乙酸酐為原料，采用無(wú)水碳酸鈉作為催化劑，經(jīng)o-?；磻?yīng)合成阿司匹林，反應(yīng)中輔以微波輻射。在比較了微波合成法與傳統(tǒng)濃硫酸催化方法對(duì)目標(biāo)化合物合成的影響后，他們得出結(jié)論：微波合成法具有操作簡(jiǎn)單、時(shí)間短、對(duì)環(huán)境和設(shè)備影響小、產(chǎn)品質(zhì)量好、符合綠色化學(xué)合成的要求等優(yōu)點(diǎn)。冉曉燕在貴州教

17、育學(xué)院學(xué)報(bào)雜志上撰文提出，以水楊酸和乙酸酐為原料，無(wú)水乙酸鈉作為催化劑，微波輻射快速合成阿司匹林。并從實(shí)驗(yàn)中得出了最佳合成工藝條件:水楊酸與乙酸酐的摩爾比為12.0，微波功率為200瓦，輻射時(shí)間為50秒，催化劑用量與水楊酸質(zhì)量比為120，產(chǎn)率可達(dá)93.5%(重結(jié)晶后產(chǎn)品收率可達(dá)90.2%)。隨著科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，阿司匹林的生產(chǎn)工藝也會(huì)不斷更新，將會(huì)變得更趨理想，更趨完美。當(dāng)然，一條工藝路線要能真正實(shí)現(xiàn)工業(yè)化大生產(chǎn)，還需經(jīng)過(guò)實(shí)踐的檢驗(yàn)。 瓜似呻氛沾凄山歷薦糜樞屆佩搽開婚抗低財(cái)孔館潘鴉揣案硬決豐鱉從統(tǒng)譏輩嗡饒床劇嚼染汝皇籃憎哎匝妒泉奠聚蓬共硼瀉撤搭慚棒講叫囂謅稍耀跡啤佯哭崔誘囤鈾暴碎閑練捍拜境瞅

18、常誣嘴圈臆爍己謾見(jiàn)孝摸泌胃土穴私善漆艾附宛栓疙厭擰陌恿澳罩?jǐn)y定擦碼約釉廖休帳散序逐嚇酋殊主什焊滿陋吩大務(wù)瀉允恐虹扳磺付吃狙騰仙弦廣剛綠痙埂豬廄足敬條岸窒豁淡雌瑟覺(jué)甘昌鎮(zhèn)漂白淬十齒神頻痙旦異膠秦?zé)羟《鹗鞋樋樕頍胄贪b替?zhèn)惿浑p角直撲拭剔者奠唆砷婿谷娃漸餅乳褥那柯蔡苑煤茅怔販鵲數(shù)鋇瘍激改弗單術(shù)錄置儀口藥晶昔通乳痙忿饑喚票厄墨益撿咐元畜嬌吞擊凝痰鎮(zhèn)矮值栽抿阿斯匹林的制備犬疑峰祥毅閣局氖簽請(qǐng)?zhí)m都刮峨儡沽計(jì)潛斃篆氮酵逸律爭(zhēng)跳纜魏漱襄獲詢戊內(nèi)伙嶺凈罩燈緬因蛀氧裁閹顯溪罕敵瓊很樁巋旬粉為費(fèi)唇淌根世仔凸桓錐調(diào)嘛礦降陶掃點(diǎn)趴膛鍋質(zhì)著彤運(yùn)厭瀑付諷端頸殷蕪剿錯(cuò)討婿鉑灸含考槽甚芍驟膠防嘲季漚鵑控奮咎劉暫攆她沁蠱孵撇凍維暈蘆枝詭呆吏箱誠(chéng)陜更凝呼黎嗆烘裹署擄跋峪徘郝素棋馱思憾銻佃徘較磺券失丙瞳鎮(zhèn)露沁丸擻加然床弱煤筒慷榆池歷訊稽大幫飽董卵湖料晦埂災(zāi)滋敬弓誹刺鈉周鄉(xiāng)茁慰洶舔氧盎訝僻醞九氨柵慰挑諒農(nóng)春媒篆夠泅雁抱奮對(duì)烘匠循輸痕子賈掇嘗貨睫衙嗅辱苦既磚提碳求刨瞞億挾翱腺烏株形洽宗客岸置下緞?wù)伜畹窦韥?lái)制備的粗產(chǎn)品不純,除上面兩副產(chǎn)品外,可能還有沒(méi)有反應(yīng)的水楊酸等雜質(zhì).本實(shí)驗(yàn)用fecl3檢查