圍手術(shù)期治療

1、整理ppt,胃癌圍手術(shù)期綜合治療和合理用藥,整理ppt,胃癌AJCC分期（六版 vs 七版）,整理ppt,胃癌術(shù)后生存狀況（六版 vs 七版）,Daniele Marrelli et al. Ann Surg 2012;255:486491,第六版分期,第七版分期,整理ppt,局部晚期胃癌治療概況,手術(shù)是胃癌唯一的治愈手段 超過一半術(shù)后發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移 如何降低術(shù)后復(fù)發(fā)率？ 改善手術(shù)方式：D0,1D2 加強圍手術(shù)期治療：術(shù)前術(shù)后放化療,整理ppt,胃癌術(shù)式的選擇對預(yù)后的影響,D2切除需要手術(shù)者接受過相當程度的訓(xùn)練并擁有相應(yīng)的專業(yè)技能 東亞國家的標準手術(shù) 西方國家推薦術(shù)式 D2基礎(chǔ)上聯(lián)合脾切除或D3

2、式手術(shù)不優(yōu)于D2式手術(shù),Lancet Oncol. 2010 May;11(5):439-49.,D1：將受累的近端胃、遠端胃或全胃切除（遠端或全胃切除），并包括大、小網(wǎng)膜淋巴結(jié)（包含了賁門右、賁門左淋巴結(jié)，胃小彎、胃大彎，幽門上、幽門下淋巴結(jié)）。 D2：D1附加胃左血管旁淋巴結(jié)、肝總動脈旁、腹腔干、脾門和脾動脈旁淋巴結(jié)清掃。,整理ppt,胃癌圍手術(shù)期治療的目的,胃癌單純手術(shù)存在局限性： T4或部分T3病例手術(shù)難度及風(fēng)險較大 擴大手術(shù)不能帶來治愈率的提高 根治術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移率較高 胃癌圍手術(shù)期治療的目的： 提高局部切除率，改善遠期生存,整理ppt,LAGC手術(shù)前后輔助 治療發(fā)展歷程,2007

3、2010 ACTS GC S-1,China：？,手術(shù)前后輔助治療,整理ppt,胃癌術(shù)后輔助化療臨床試驗Meta分析,Sakamoto J，DanielCoit ；2004，2007,整理ppt,病例數(shù)：3809 pts 方法: 12 RCT （1998.12007.12） 日本：4, 意大利：4 , 法國：2, 西班牙/波蘭：1 D1以上手術(shù)病例納入，并且排除病理分期為T1病例 手術(shù)組 (1913 pts) vs 化療+手術(shù)組 (1896 pts),British Journal of Surgery, Jan, 2009; 96:26-33,Br J Surg. 2009 Jan;96(1

4、):26-33,整理ppt,結(jié)果: 輔助化療可降低術(shù)后22%死亡風(fēng)險，HR: 078 (95 CI 071 to 085) 亞組分析顯示，輔助化療的優(yōu)勢不受如下因素影響： 腫瘤侵犯深度 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況 淋巴結(jié)清掃情況 東西方人種 給藥途徑,Meta- analysis shows survival benefit of adjuvant chemotherapy group,整理ppt,病例數(shù)：3838 pts 方法: 17 RCT （1984.12007.12） 日本：4, 歐美：13 手術(shù)組 (1924 pts) vs 化療+手術(shù)組 (1857 pts) 5年OS：49.6% vs 55.

5、3% 死亡風(fēng)險降低18%,整理ppt,Meta分析結(jié)果,肯定了術(shù)后輔助化療的生存優(yōu)勢和必要性 亞組分析表明術(shù)后輔助化療比單純手術(shù)有更大生存優(yōu)勢，不受陽性淋巴結(jié)數(shù)目、侵襲深度、東西方人種、隨訪時間、化療周期數(shù)及化療方案的影響 與單純手術(shù)相比，輔助化療能使肝臟、腹膜、淋巴結(jié)、局部復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險減小,整理ppt,胃癌輔助治療適合人群,有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者或T3/T4者根治術(shù)后應(yīng)作輔助化療 T1-2N0M0一般情況下不行術(shù)后輔助化療 T2N0M0患者具有高危因素行術(shù)后輔助化療 分化程度差； 淋巴管、血管、神經(jīng)受侵、年齡低于50歲,整理ppt,胃癌圍手術(shù)期治療主要研究,1） D Cunningharn et

6、al., New Eng J med; 355 11-20, 2006.,2） JS Macdonald et al., N Engl J Med; 345 725-730,2001.,4） WCGIC O-0007,3） M Sasako et al., J Clin Oncol 29:4387-4393.2011,整理ppt,術(shù)后輔助化療 S1 單藥 ACTS-GC,1059 例 (stage II/III ，D2),隨訪3年,S-1治療12個月， 80 mg/m2/d x 4 周, 休息2周 78%的病例完成了6個月治療，71%完成了12個月 3/4度毒性反應(yīng)少見 (惡心、腹瀉3-4%)

7、,50%分期II期，40% III期 45% T3-4，90% N+,Sakuramoto S et al. N Engl J Med 2007;357:1810-1820,新型口服氟尿嘧啶類藥物: Tegafur (5FU前體藥物) 吉美嘧啶 奧替拉西 三藥復(fù)合制劑,DFS: 72.2%,DFS: 59.6%,整理ppt,ACTS-GC：總生存 (OS),Sasako M et al.J Clin Oncol. 2011;29(33):4387-93. Sakuramoto S et al . N Engl J Med. 2007;357(18):1810-20.,3年OS,5年OS,3 年

8、 OS,5 年 OS,整理ppt,亞組分析-II期,0,1,2,3,4,5,0,50,100,232 233,230 226,186 178,100 88,25 27,(years),No. at risk TS-1 手術(shù),3年OS - TS-1 90.7% 手術(shù) 82.1%,HR = 0.59 0.36-0.99 p = 0.042 (log-rank test),0,1,2,3,4,5,0,50,100,231 233,215 207,161 143,85 68,19 19,(years),3y RFS - TS-1 83.7% -手術(shù) 72.1%,HR = 0.55 0.36-0.83

9、p = 0.004 (log-rank test),Overall survival,Relapse-free survival,(%),整理ppt,亞組分析-IIIA期,0,1,2,3,4,5,0,50,100,194 203,191 196,136 132,67 59,18 14,(years),No. at risk TS-1 手術(shù),3 year OS - TS-177.4% - 手術(shù) 62.0%,HR = 0.66 0.45-0.97 p = 0.032 (log-rank test),0,1,2,3,4,5,0,50,100,194 203,176 170,111 102,52 47

10、,11 7,(years),3year RFS - TS-169.1% - 手術(shù) 56.5%,HR = 0.64 0.45-0.90 p = 0.009 (log-rank test),Overall survival,Relapse-free survival,(%),整理ppt,亞組分析-IIIB期,0,1,2,3,4,5,0,50,100,89 83,85 76,59 54,34 25,10 10,(years),No. at risk TS-1 手術(shù),3y OS - TS-163.4% -手術(shù) 56.6%,HR = 0.73 0.45-1.18 p = 0.192 (log-rank

11、test),0,1,2,3,4,5,0,50,100,89 83,76 60,43 35,26 17,5 6,(years),3y RFS TS-149.9% - 手術(shù) 38.3%,HR = 0.69 0.46-1.04 p = 0.075 (log-rank test),Overall survival,Relapse-free survival,(%),整理ppt,S-1顯著降低淋巴結(jié)及腹膜復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移,Sasako M et al.J Clin Oncol. 2011;29(33):4387-93.,整理ppt,不良事件：S-1組,S-1 安全人群（n=517）,Sakuramoto S e

12、t al . N Engl J Med. 2007;357(18):1810-20.,消化道反應(yīng)相對較重，用藥需注意患者飲食和體重情況,整理ppt,II、IIIA期根治術(shù)后患者, S-1單藥輔助化療顯著改善總生存期和無復(fù)發(fā)生存 指南推薦：適用于D2根治術(shù)后II期和IIIA期患者，對于IIIB期，僅適用于年老體弱或體力狀況較差的患者,ACTS-GC 結(jié)果,整理ppt,II, IIIA / IIIB* 期 胃癌D2切除術(shù)患者 既往未接受過 化療和放療,XELOX 8 周期（6個月）,無輔助化療,隨 機 分 組,主要終點：3年DFS 次要終點：OS及藥物安全性,n=1035,n=520,n=515,

13、*第6版AJCC/UICC腫瘤分期手冊（2003-2010） 根據(jù)分期、國家及年齡、性別和淋巴結(jié)分期等分層分析 GASTRIC project: 3年DFS與5年OS極為相關(guān)（Burzykowski et al. ASCO 2009）,卡培他濱: 1000mg/m2 bid d114 q3w 奧沙利鉑: 130mg/m2 d1 q3w,1：1,2013 WCGICA, Abstract #0-0007 Annals of Oncology 24 (4): iv11iv24, 2013,術(shù)后輔助化療 XELOX CLASSIC,整理ppt,CLASSIC臨床研究結(jié)果,2013 WCGICA, A

14、bstract #0-0007 Annals of Oncology 24 (4): iv11iv24, 2013;Lancet. 2012 Jan 28;379(9813):315-21.,XELOX組較單純手術(shù)組，復(fù)發(fā)風(fēng)險降低42%，死亡風(fēng)險降低34%,整理ppt,CLASSIC-DFS亞組分析結(jié)果,2013 WCGICA, Abstract #0-0007 Annals of Oncology 24 (4): iv11iv24, 2013;Lancet. 2012 Jan 28;379(9813):315-21.,整理ppt,不良事件：XELOX組,XELOX 安全人群（n=496）,B

15、ang et al . Lancet 2012;379: 315-21.,2013 WCGICA, Abstract #0-0007 Annals of Oncology 24 (4): iv11iv24, 2013,整理ppt,CLASSIC結(jié)論,D2術(shù)后XELOX輔助化療DFS和OS獲益 對于/期可手術(shù)胃癌患者，胃D2術(shù)后XELOX術(shù)后輔助化療是有效且可耐受的 ACTS-GC和CLASSIC的研究結(jié)果一致表明，對于可手術(shù)胃癌患者D2術(shù)后以氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的輔助化療可提高OS,2013 WCGICA, Abstract #0-0007 Annals of Oncology 24 (4): iv

16、11iv24, 2013;Lancet. 2012 Jan 28;379(9813):315-21.,整理ppt,D2根治術(shù)后輔助化療選擇,輔助化療可以提高II、III期胃癌DFS II期和IIIA期胃癌患者可選擇單藥S-1，也可選擇XELOX方案輔助化療 IIIB期患者可選擇XELOX方案 年老體弱或體力狀況較差的患者可選擇S-1,整理ppt,可切除胃癌圍手術(shù)期化療-MAGIC研究,胃癌（占85%） 或低位食管癌（15%）,ECF* 3cs-手術(shù)-ECF 3cs,單一手術(shù),N=250 R0 69.3%,N=253 R0 66.4%,ECF: E 50mg/m2 C 60mg/m2 FU 20

17、0mg/m2/d civ,D.Cuuningham 2005 ASCO abs 4001,Cunningham et al, NEJM 2006,Logrank p-value = 0.009 Hazard Ratio = 0.75 (95% CI 0.60 - 0.93),0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,Months from randomization,0,12,24,36,48,60,72,CSC,S,Survival rate,36.3%,23%,含D1，D2以及胃食管切除術(shù) D2約占40%,整理ppt,不良事件：化療組,Cunn

18、ingham et al, NEJM 2006,圍手術(shù)期化療組2例病人開始治療60天內(nèi)死于心臟疾病,整理ppt,圍手術(shù)期化療推薦方案及療程,術(shù)前化療可以降期，提高手術(shù)切除率 圍手術(shù)期化療提高遠期生存 ECF圍手術(shù)期化療成為歐洲胃癌標準治療 ECF（推薦分級為1） 或其衍生方案ECX、EOX、EOF（2A） 術(shù)前化療周期數(shù)為2-3周期（2B）,整理ppt,ECF（標準）術(shù)前、后各三周期 EPI 50 mg/m2 IV d1; CDDP 60 mg/m2 IV d1; 5-FU 200 mg/m2 IV civ24h d1-21 EOF（改良方案） EPI 50 mg/m2 IV d1; OXA

19、130 mg/m2 IV d1; 5-FU 200 mg/m2 IV civ24h d1-21,ECF及其改良方案,q21d,q21d,整理ppt,ECX（改良方案） EPI 50 mg/m2 IV d1; CDDP 60 mg/m2 IV d1; 5-FU 500-600 mg/m2 civ24h d1-5 EOX（改良方案） EPI 50 mg/m2 IV d1; OXA 130 mg/m2 IV d1; 5-FU 500-600 mg/m2 civ24h d1-5,ECF及其改良方案,q21d,q21d,整理ppt,ECX（改良方案） EPI 50 mg/m2 IV d1; CDDP 6

20、0 mg/m2 IV d1; CAPE 625 mg/m2 PO BID d1-21 EOX（改良方案） EPI 50 mg/m2 IV d1; OXA 130 mg/m2 IV d1; CAPE 625 mg/m2 PO BID d1-21,ECF及其改良方案,q21d,q21d,整理ppt,新輔助化療與輔助化療方案的關(guān)系,新輔助治療不僅可以提高手術(shù)完整性切除率，同時又是患者術(shù)后輔助化療方案選擇的最重要決定因素之一。 術(shù)前新輔助化療方案有效者，輔助化療時可以繼續(xù)原方案 要考慮患者術(shù)后消化道重建帶來的病理生理變化，以及重復(fù)化療的耐受性，必要時適當調(diào)整。 新輔助化療無效者，輔助化療可考慮換其他藥

21、物或定期觀察，目前缺少相應(yīng)證據(jù)。,整理ppt,入選標準:,可切除 IB- VI M0,胃或胃食管結(jié)合部腺癌,5FU/LV,OBSERVATION,5FU/LV,RADIATION,5FU/LV,4,500 cGy/28d,5FU/LV x 2,Macdonald JS et al, ASCO GI Cancers Symposium 2004, Abstract 6.,術(shù)后輔助放化療-INT-0116研究,281例,275例,大部分腫瘤位于胃遠端 20%為賁門癌 69%為T34 期 85%有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,D0/D1: 90% D2: 10%,隨 機 分 組,整理ppt,輔助放化療較單純手術(shù)的總生

22、存和無復(fù)發(fā)生存率提高,Macdonald NEJM 345: 725-730; 2001,化放療,僅手術(shù),(P0.001),41%,50%,48%,31%,(P0.001),3年無復(fù)發(fā)生存（48 vs 31%）,3年生存（50 vs 41%）,化放療,僅手術(shù),局部復(fù)發(fā)比例（19 vs 29%）,整理ppt,不良事件：術(shù)后放化療組,Macdonald NEJM 345: 725-730; 2001,整理ppt,D0或D1術(shù)后輔助治療選擇,胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移模式與手術(shù)技術(shù)和范圍密切相關(guān) 施行D0/D1根治術(shù), 術(shù)后局部復(fù)發(fā)率高 施行D2根治術(shù)，術(shù)后局部復(fù)發(fā)率明顯下降 未達到D2手術(shù)切除或手術(shù)中可能腫

23、瘤殘余或預(yù)計局部復(fù)發(fā)率高的患者應(yīng)考慮化療聯(lián)合局部放療。 D0或D1切除術(shù)后患者，放化療有助于改善生存期。 D0/D1胃癌根治術(shù)后的局部進展期胃癌，可給予氟尿嘧啶類單藥（含卡培他濱）聯(lián)合放療進行輔助化療,整理ppt,術(shù)后放化療,術(shù)后放化療,適應(yīng)癥： 主要針對胃癌(包括胃食管結(jié)合部癌)根治術(shù)后(R0),D0或D1式淋巴結(jié)清掃,放射野： 包括根治術(shù)后原發(fā)腫瘤高危復(fù)發(fā)區(qū)域和區(qū)域淋巴引流區(qū),照射劑量：DT45-50.4 Gy，每次1.8 Gy，共25-28次,化療方案：選擇氟尿嘧啶類藥物（5-FU滴注或卡培他濱）,整理ppt,術(shù)后放化療方案,CAPE： 750-1000 mg/m2 PO BID 1-1

24、4 q28d 放化療前1周期,放化療后2周期,CF： LV 200 mg/m2 IVP d1, 15或d1, 2, 15,16 5-FU 400mg/m2 IVP d1, 15或d1,2, 15,16 5-FU 1200mg/m2 civ24h，d1,2,15,16 q28d；,放化療前1周期,放化療后2周期,整理ppt,術(shù)后放化療方案,同期放化療：,CAPE 625-825 mg/m2 PO BID d1-5或d1-7,qw,5w,5-FU 200-250 mg/m2 IV civ24h,d1-5或d1-7 qw,5w,整理ppt,D2根治術(shù)后 輔助化療vs 化療+放療(ARTIST),XP

25、:卡培他濱 2000 mg/m2/day d1-14順鉑 60 mg/m2 d1 q3w最多 6 療程,D2 根治胃癌,主要終點: 3年無病生存率 次要終點: 總生存, 毒性, 生物標記分析 458 例患者隨機化,隨 機 化,XP:2 療程,卡培他濱 1625 mg/m2/day + 放療 45 Gy5周,XP:2 療程,Lee J et al. JCO 2012;30:268-273,整理ppt,Lee J et al. JCO 2012;30:268-273,全部病人,淋巴結(jié)陽性病人,ARTIST結(jié)果術(shù)后輔助化療+放化療不優(yōu)于單純化療,D2式根治術(shù)后不推薦輔助化療聯(lián)合放療,2014年最終結(jié)

26、果p=0.0922,J Clin Oncol 32:5s, 2014 (suppl; abstr 4008),整理ppt,胃癌術(shù)后輔助化療的療程,尚無一致結(jié)論，歐美傾向于數(shù)月，日本多施行1年 由于沒有進一步的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，部分專家建議沿用結(jié)腸癌的經(jīng)驗，也可參照上述兩項臨床試驗 聯(lián)合方案6個月 單藥不超過12月,整理ppt,術(shù)后輔助化療基本原則,術(shù)后輔助化療開始時間： 術(shù)后各臟器功能基本恢復(fù)正常，應(yīng)盡早進行，最好在術(shù)后4周左右開始，不宜超過8-12周 如超過3月再進行輔助化療可能難以帶來生存益處 手術(shù)分期越晚、淋巴結(jié)清掃越不徹底、高危因素越多，術(shù)后輔助化療的力度就應(yīng)該越強。 還需結(jié)合患者術(shù)后體力恢復(fù)情況、年齡和伴隨基礎(chǔ)疾病來進行選擇。 如分期較早、高齡、體質(zhì)差、營養(yǎng)攝入不足而又具有輔助化療適應(yīng)癥者，推薦采用口服氟尿嘧啶類單藥如S1或卡培他濱化療。,整理ppt,輔助治療參考流程圖,胃腺癌（術(shù)前分期）,可切除T1NO,可切除T1N0,手術(shù)或內(nèi)鏡下切除,術(shù)前化療,手術(shù),手術(shù),術(shù)后化療,D0/D1 輔助放化療,輔助化療,整理ppt,病例一,男性，56歲 胃竇癌遠端胃大部切除術(shù)后4周 手術(shù)記錄見腫物位于胃竇，侵透漿膜，胃周多發(fā)腫大淋巴結(jié)，肝表面及腹腔未見轉(zhuǎn)移灶。術(shù)中清掃胃大小彎、胃左、肝