新版GMP實(shí)施中技術(shù)性問(wèn)題答疑500題1_第1頁(yè)
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1、1. 除gmp中規(guī)定的定期再驗(yàn)證外,其余驗(yàn)證的再驗(yàn)證周期是否由企業(yè)結(jié)合實(shí)際情況而定?如檢查方法的再驗(yàn)證?(tz-38) 答:是的,由企業(yè)根據(jù)自己的實(shí)際情況決定。延長(zhǎng)或縮短視設(shè)備、設(shè)施的維護(hù)狀況而定。 3. 凍干機(jī)未帶蒸汽滅菌功能,能否增加過(guò)氧化氫發(fā)生器對(duì)接凍干機(jī)滅菌而達(dá)到新版gmp的要求?(tz-311) 答:按質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的原則,憑數(shù)據(jù)說(shuō)話,如能達(dá)到在線滅菌同樣的要求,按規(guī)范通則311條,應(yīng)是可以認(rèn)可的。 5. 請(qǐng)問(wèn)對(duì)原有設(shè)備作改造,需要做設(shè)計(jì)確認(rèn)嗎?只做風(fēng)險(xiǎn)分析夠不夠?(tz-138) 答:請(qǐng)注意,不要將風(fēng)險(xiǎn)分析與設(shè)計(jì)確認(rèn)分離開(kāi)來(lái)討論,因?yàn)間ep(優(yōu)良工程設(shè)計(jì)規(guī)范)中,風(fēng)險(xiǎn)管理是它三個(gè)關(guān)鍵

2、要素的第一要素,第二要素是費(fèi)用控制,第三即是項(xiàng)目的管理。設(shè)計(jì)確認(rèn)必須通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)分析,應(yīng)將風(fēng)險(xiǎn)管理的理念融入現(xiàn)行質(zhì)量體系中。2012年3月26日,pics分布了一個(gè)文件(pi 038-1),它就特別強(qiáng)調(diào)將風(fēng)險(xiǎn)管理融入現(xiàn)行質(zhì)量體系的理念。 再說(shuō)你的問(wèn)題,簡(jiǎn)言之,應(yīng)做設(shè)計(jì)確認(rèn),然而,是否要請(qǐng)外部專家,還是由企業(yè)自己來(lái)定,這要根據(jù)實(shí)際情況確定。如果你只是用一個(gè)新型的設(shè)備,例如用一個(gè)立式的安瓿洗瓶機(jī),來(lái)替代老式的安瓿洗瓶機(jī),這樣的確認(rèn)完全可以由企業(yè)自己根據(jù)供貨商提供的信息完成。 7. 清洗后容器應(yīng)存放于干燥的區(qū)域,如何進(jìn)行設(shè)計(jì)使存放的容器達(dá)到干燥的條件,同時(shí)便于操作?(tz-85) 答:一般情況是將容器倒

3、置,由于房間有通風(fēng),有換氣次數(shù),能涼干即可。國(guó)外企業(yè)有的采用干燥箱,以定時(shí)吹熱風(fēng)的形式干燥。當(dāng)然也可采用帶干燥程序的脈動(dòng)真空柜,洗好后,基本不存放了,不必再過(guò)多考慮干燥區(qū)的地點(diǎn)及條件。 8. 滅菌柜驗(yàn)證過(guò)程中,一定要求每個(gè)品種,每個(gè)規(guī)格都單獨(dú)做驗(yàn)證嗎?(tz-138) 答:估計(jì)提問(wèn)的人是想問(wèn):產(chǎn)品滅菌工藝的驗(yàn)證,是否需要做每個(gè)品種,每個(gè)規(guī)格均為3批?當(dāng)你對(duì)不同滅菌柜的工作原理理解后,你就不會(huì)提出這樣的問(wèn)題。對(duì)過(guò)熱水噴淋滅菌柜而言,如是玻瓶,最大及最小規(guī)格可能做三批,中間規(guī)格可能只做一批,然后作風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。許多試驗(yàn)是用模擬品來(lái)做的,因?yàn)閜q已證實(shí)了溫度場(chǎng)的分布,證明了設(shè)備的可靠性能,每個(gè)品種,每個(gè)

4、規(guī)格都單獨(dú)做三批驗(yàn)證是沒(méi)有必要的。蒸汽滅菌及sam(蒸汽與空氣混合物)的情況與此類似。 9. 藥廠所有的生產(chǎn)檢驗(yàn)用設(shè)備,是否都需要做風(fēng)險(xiǎn)分析,如果在風(fēng)險(xiǎn)分析與驗(yàn)證(確認(rèn))之間建立關(guān)聯(lián)?(tz-14) 答:請(qǐng)注意對(duì)上一問(wèn)題的答復(fù)。我們需要通過(guò)學(xué)習(xí),加深對(duì)我國(guó)規(guī)范中風(fēng)險(xiǎn)管理理念的理解。pics的pi 038-1,可供參考。 10. 無(wú)菌藥品生產(chǎn)用管道安裝需注意的方面?(tz-50) 答:規(guī)范有原則要求,另可參照asme(美國(guó)工程師協(xié)會(huì))的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)實(shí)施。 11. 水系統(tǒng)、空氣凈化系統(tǒng)的驗(yàn)證周期應(yīng)如何掌握?(tz-138) 答:水系統(tǒng)的初期驗(yàn)證一般為三周,由于季節(jié)變化可能影響水質(zhì),因此,在一年后,須對(duì)

5、監(jiān)測(cè)的結(jié)果進(jìn)行回顧分析,如數(shù)據(jù)顯示穩(wěn)定可靠的結(jié)果,則驗(yàn)證合格。準(zhǔn)確地說(shuō),驗(yàn)證的周期為一年,爾后才是日常運(yùn)行及監(jiān)控階段。 hvac系統(tǒng)也有類似情況,但對(duì)初期驗(yàn)證是5天還是7天,視企業(yè)不同情況而定,不作規(guī)定。季節(jié)的影響主要是溫濕度,如產(chǎn)品有特殊工藝要求(如泡騰片生產(chǎn)的濕度通常要低于20%),hvac應(yīng)能保證生產(chǎn)工藝的正常運(yùn)行,不給產(chǎn)品帶來(lái)質(zhì)量的風(fēng)險(xiǎn)。12. 物料取樣可否使用潔凈采樣車(chē)?無(wú)菌制劑所用物料與非無(wú)菌制劑物料可否共用一個(gè)取樣間?(tz-62)答:如是非無(wú)菌藥品,通??捎脻崈舨蓸榆?chē)。如是可最終滅菌產(chǎn)品的原輔料,可在c+a條件取樣;無(wú)菌原料藥的取樣,應(yīng)在b+a的條件下完成。不同要求的取樣間不應(yīng)

6、共同同一取樣間。 15. 按照2010版藥典,新建項(xiàng)目廠房的pq中,微生物及塵埃粒子的檢測(cè)點(diǎn)及取樣量如何確定? 車(chē)間運(yùn)行一年后,如何進(jìn)行廠房pq的再確認(rèn)?(tz-140) 答:在hvac調(diào)試完成后,要驗(yàn)收是否達(dá)到設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn),因此,應(yīng)按gb50591-2010潔凈室施工及驗(yàn)收規(guī)范要求驗(yàn)收。廠房的潔凈度測(cè)試是靜態(tài)要求,懸浮粒子測(cè)試的取樣點(diǎn)及取樣量要按iso 14644-1的要求去做,因?yàn)閕so對(duì)潔凈區(qū)的劃分不考慮微生物,只考慮微粒。但進(jìn)入生產(chǎn)設(shè)備調(diào)試階段時(shí),則需按無(wú)菌藥品附錄要求測(cè)試浮游菌、沉降菌等指標(biāo),以便為日常生產(chǎn)制訂監(jiān)控計(jì)劃奠定基礎(chǔ),這就是廠房pq的實(shí)際內(nèi)容。日常生產(chǎn)的環(huán)境監(jiān)測(cè)計(jì)劃則需根據(jù)工藝

7、的風(fēng)險(xiǎn)分析結(jié)果來(lái)定,其中微生物測(cè)試,可參見(jiàn)國(guó)標(biāo)gb/t 1629216294 - 2010醫(yī)藥工業(yè)潔凈室/區(qū)懸浮粒子、浮游菌和沉降菌的測(cè)試方法。 車(chē)間運(yùn)行一年后,須對(duì)高效過(guò)濾器作檢漏測(cè)試(檢漏結(jié)果及措施應(yīng)有記錄),將測(cè)試結(jié)果以及所有環(huán)境監(jiān)測(cè)的結(jié)果進(jìn)行年度趨勢(shì)分析,寫(xiě)成回顧性驗(yàn)證的報(bào)告,必要時(shí),對(duì)環(huán)境監(jiān)測(cè)計(jì)劃進(jìn)行調(diào)整。如果廠房功能間沒(méi)有調(diào)整/變更/大檢修,就沒(méi)有必要按廠房初始確認(rèn)那樣重新做系統(tǒng)的試驗(yàn)。 16. 滅菌器(使用山東新華的設(shè)備)(器具滅菌、安瓿滅菌)的排水是否也是設(shè)有空氣阻斷?(tz-51、fl-29) 答:這是新版gmp中的要求,以前的滅菌柜是否安裝,要按規(guī)范的要求去檢查。 17.

8、潔凈區(qū)水池(包括更衣洗手)和工器具清洗池排水與下水連接前,有返水灣,這個(gè)返水灣里有水,能起到空氣阻斷的作用嗎?(tz-51、fl-29)答:所謂的返水灣即是水封,只能用以隔離來(lái)自污水管中的臭氣或其它發(fā)酵氣體,無(wú)空氣阻斷的功能。 20. 晚上生產(chǎn)結(jié)束后,空調(diào)系統(tǒng)應(yīng)通過(guò)變頻調(diào)節(jié), 系統(tǒng)維持適當(dāng)壓差梯度,請(qǐng)問(wèn)a級(jí)形式的ffu是否可關(guān)閉?( tz-48)答:如hvac系統(tǒng)設(shè)自動(dòng)化變頻控制,經(jīng)驗(yàn)證后可采取這種方式。另ffu即自循環(huán)風(fēng)機(jī),因只有自循環(huán)凈化功能,而不影響風(fēng)量平衡,在無(wú)操作人員從事產(chǎn)品生產(chǎn)時(shí),應(yīng)有可能關(guān)閉,總之,要根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果來(lái)確定。 21. 新版通則第84條,已清潔設(shè)備最長(zhǎng)保存時(shí)限及設(shè)備

9、生產(chǎn)結(jié)束至清潔前所允許最長(zhǎng)間隔時(shí)限的確定如何驗(yàn)證?(tz-84) 答:通常指微生物生物指標(biāo),通過(guò)不同時(shí)間取樣,檢查微生物生長(zhǎng)的情況,應(yīng)控制在相應(yīng)潔凈區(qū)關(guān)鍵表面的允許限度。 22. “維修間應(yīng)當(dāng)盡可能遠(yuǎn)離生產(chǎn)區(qū)。存放在潔凈區(qū)內(nèi)的維修用備件和工具,應(yīng)當(dāng)放置在專門(mén)的房間或工具柜中?!?在一般區(qū)是否可設(shè)維修間?(tz-79) 答:當(dāng)然可以 23. “應(yīng)當(dāng)配備有適當(dāng)量程和精度的衡器、量具、儀器和儀表”,請(qǐng)問(wèn)如何確認(rèn)量程和精度? 答:根據(jù)你的工藝和系統(tǒng)的要求來(lái)定。離此就無(wú)答案。(tz-75) 24. 生產(chǎn)后立即對(duì)設(shè)備進(jìn)行清洗、滅菌需不需要再做“設(shè)備生產(chǎn)結(jié)束至清潔前所允許的最長(zhǎng)時(shí)間間隔驗(yàn)證”?(tz-84)

10、 答:一般也有這個(gè)要求,特別是對(duì)那些有利于微生物生長(zhǎng)的品種,和極易在常溫下變質(zhì)而難清潔的品種,這類品種要盡快清洗。25. 可采用哪些方法來(lái)確認(rèn)每一包裝內(nèi)的原輔料正確無(wú)誤?(tz-110) 答:1、對(duì)每個(gè)包裝內(nèi)的樣品進(jìn)行鑒別試驗(yàn)(這是歐盟對(duì)無(wú)菌藥品的要求),華瑞就是對(duì)每個(gè)包裝做的。歐盟取樣規(guī)定的附件是區(qū)別對(duì)待的,非無(wú)菌藥不一定要對(duì)每個(gè)包裝作鑒別試驗(yàn)。又如,美國(guó)人認(rèn)可一個(gè)托盤(pán)的物品,可視作一個(gè)包裝處理。請(qǐng)見(jiàn)鄧海根老師2008年編寫(xiě)的歐盟gmp指南中有關(guān)取樣的附錄。 2、實(shí)施條碼系統(tǒng),建立可靠的可追溯性系統(tǒng) 26. 確認(rèn)與驗(yàn)證的區(qū)別是什么?新版gmp下達(dá)以后,是不是設(shè)備的稱為確認(rèn),操作規(guī)程和工藝規(guī)程

11、的稱為驗(yàn)證?(tz-139) 答:基本是這樣。但也不完全是,驗(yàn)證不局限于設(shè)備的檢查。如水系統(tǒng)的驗(yàn)證,hvac的驗(yàn)證,它們不是一般工藝規(guī)程的內(nèi)容。 27. 如何做配制罐在生產(chǎn)不同品種清潔后上批殘留藥液對(duì)下批藥液的影響的驗(yàn)證?(tz-143)答:這是由藥效及副作用來(lái)定的。為了簡(jiǎn)化,才設(shè)定了原則性標(biāo)準(zhǔn)。pda有一個(gè)專題技術(shù)報(bào)告,約70頁(yè)。 28. 車(chē)間稀配罐內(nèi)部由于高溫引起的腐蝕膜(內(nèi)部變色)如何證明腐蝕膜脫落物是否對(duì)藥液有影響的驗(yàn)證?(tz-83)答:國(guó)外有文獻(xiàn)提到,方法是表面鈍化,定期清潔;只要設(shè)備的材料比較好,一般可不必?fù)?dān)心。如316l幾天就出了銹斑,那就是假貨了。材料問(wèn)題不是簡(jiǎn)單的組成問(wèn)題,

12、與金屬的結(jié)晶和表面處理關(guān)系很大,超出了企業(yè)的能力。不過(guò),目檢能看出假貨時(shí),就要更換了。 29. 如何理解獨(dú)立復(fù)核?(tz-116) 答:獨(dú)立復(fù)核,是指另一個(gè)人來(lái)復(fù)核,但不一定重復(fù)稱量。 30. 新版gmp對(duì)水系統(tǒng)的要求,是否必須在貯罐安裝在線toc?(tz-100) 答:新版無(wú)這類技術(shù)性要求。toc可以是在線的,也可離線測(cè)試。測(cè)試應(yīng)包括貯罐的出水、回水及每天最主要的用水點(diǎn)(主要用水點(diǎn)可定期測(cè)試)。 32. 純化水貯罐、純化水使用回路怎樣滅菌?注射用水貯罐及其使用管路怎樣處理?(tz-101) 答:純化水使用回路微生物的日??刂仆ǔ2捎弥袎鹤贤鉄?,ispe第4卷建議的照射劑量是22毫焦?fàn)杕j/c

13、m2,企業(yè)一般可選30毫焦?fàn)杕j/cm2,中壓紫外燈對(duì)微生物細(xì)胞的殺滅作用,包括蛋白質(zhì)、脫氧核糖核酸和酶,它對(duì)一些254nm不敏感的菌也有很好殺菌效果,此外,它能破壞光活化酶,降低受傷微生物的光復(fù)合作用。紫外的選擇、管路變徑及流速,均應(yīng)在設(shè)計(jì)中解決,才能保證純化水的水質(zhì)。純化水貯罐通常采用巴氏消毒法,即用85的水循環(huán)1小時(shí)以上。 注射用水系統(tǒng)則采用純蒸汽滅菌。 33. 我公司新建gmp廠房?jī)?nèi)設(shè)有潔凈電梯,經(jīng)與廠家溝通,潔凈電梯的廂體與井道間有約1cm的縫隙,井道中未經(jīng)過(guò)濾的空氣會(huì)進(jìn)入潔凈電梯內(nèi),如何實(shí)現(xiàn)廂體內(nèi)的潔凈度符合gmp的要求?(tz-38) 答:現(xiàn)所提問(wèn)題中提到設(shè)計(jì)的井道只有1cm的縫

14、隙,這種可能性很小,請(qǐng)核實(shí)。 潔凈電梯(通常是c級(jí))是可以實(shí)現(xiàn)的,現(xiàn)將大體原理作一闡述:電梯需設(shè)小風(fēng)機(jī),有高效過(guò)濾器并安裝壓差表,保持運(yùn)行及電梯的潔凈區(qū)狀態(tài);當(dāng)電梯關(guān)閉時(shí),電梯內(nèi)達(dá)到設(shè)定潔凈要求。此同時(shí),井道設(shè)有抽風(fēng),以保持井道的相對(duì)負(fù)壓,當(dāng)電梯門(mén)打開(kāi)時(shí),電梯就成了工藝走廊的組成部分。 34. 水系統(tǒng)因停產(chǎn)關(guān)閉,再開(kāi)啟后應(yīng)做哪些驗(yàn)證? (tz-139) 答:這要看停產(chǎn)期間系統(tǒng)的檢修及其它變更情況,還要看這類變更對(duì)系統(tǒng)的影響,根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的結(jié)果做出判斷。重大變更需要驗(yàn)證。 who指南通則第2條中提到:“.在安裝、試車(chē)、驗(yàn)證和計(jì)劃外維護(hù)、變更后,水系統(tǒng)應(yīng)經(jīng)過(guò)質(zhì)量保證部(qa)批準(zhǔn)方可使用。按預(yù)先批

15、準(zhǔn)的計(jì)劃進(jìn)行預(yù)防性維護(hù)后,不必經(jīng)批準(zhǔn)即可使用”。(參見(jiàn)who 制藥用水系統(tǒng) 2007) 35. 水系統(tǒng)確認(rèn)過(guò)程中,對(duì)所有使用點(diǎn)進(jìn)行了全項(xiàng)檢測(cè)且結(jié)果穩(wěn)定,那么日常監(jiān)測(cè)時(shí)是否只需要監(jiān)測(cè)內(nèi)毒素、微生物(注射用水)或微生物(純化水)?(tz-96) 答:為了確保系統(tǒng)始終處于良好的受控狀態(tài),注射用水及純化水均應(yīng)定期全檢,穩(wěn)定的系統(tǒng)通常是一個(gè)月做一次全檢。對(duì)注射用水而言,除細(xì)菌內(nèi)毒素、微生物外,此外,注射用水的電導(dǎo),總有機(jī)碳在也應(yīng)作為日常監(jiān)測(cè)的項(xiàng)目。這些項(xiàng)目是藥典的規(guī)定,可將它們視作gmp的補(bǔ)充;對(duì)純化水而言,日常監(jiān)測(cè)只測(cè)試微生物指標(biāo)。 36. 大輸液生產(chǎn)過(guò)程中,灌裝開(kāi)始時(shí)及灌裝過(guò)程中出現(xiàn)的裝量不合格的產(chǎn)

16、品返回至稀配罐重新灌裝,請(qǐng)問(wèn)此操作是否允許作返工處理?(tz-312(十三) 答:原則上,灌裝開(kāi)始時(shí)及灌裝過(guò)程中出現(xiàn)的裝量不合格的產(chǎn)品應(yīng)作廢品處理,不得返回稀配罐重新灌裝,因?yàn)檫@個(gè)過(guò)程完全由人工完成,有導(dǎo)致額外微生物污染的風(fēng)險(xiǎn)。 38. 小容量注射劑c級(jí)區(qū)清洗潔具是否可以使用飲用水初洗?(tz-311) 答:為什么要飲用水洗?須知,飲用水中雜質(zhì)、微粒是很多的。洗瓶通常是三水+三氣,如設(shè)置適當(dāng)?shù)倪^(guò)濾,將水套用,最后一道淋洗水,經(jīng)過(guò)濾后,供第二道用,第二道的水經(jīng)過(guò)濾后供初洗用,因?yàn)樽⑸溆盟菬岬?,清洗效果?huì)比冷的水好一些。 當(dāng)然,gmp并不規(guī)定技術(shù)手段,你用飲用水作初洗,經(jīng)最終清洗后,達(dá)到了設(shè)定要

17、求,也是允許的。請(qǐng)見(jiàn)我國(guó)規(guī)范-2010通則第三百一十一條 企業(yè)可以采用經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的替代方法,達(dá)到本規(guī)范的要求。 39. 按照98版gmp,設(shè)備再驗(yàn)證通過(guò)生產(chǎn)3批產(chǎn)品來(lái)校驗(yàn)設(shè)備。在10版gmp提到,設(shè)備再驗(yàn)證可通過(guò)回顧歷史,設(shè)備運(yùn)行記錄,檢修記錄,各儀表校驗(yàn)等。這樣的話,是否可以通過(guò)對(duì)設(shè)備的回顧歷史記錄進(jìn)行設(shè)備再驗(yàn)證,就不再通過(guò)生產(chǎn)3批產(chǎn)品來(lái)校驗(yàn)?(tz7-144) 答:通過(guò)生產(chǎn)3批產(chǎn)品來(lái)校驗(yàn)設(shè)備不是完整的提法。工藝驗(yàn)證是有先決條件的,即所有設(shè)備按iq、oq及pq方案進(jìn)行,達(dá)到要求后,才能進(jìn)行工藝驗(yàn)證,換言之,iq、oq及pq是工藝驗(yàn)證的先決條件。在正常運(yùn)行后,如果生產(chǎn)線沒(méi)有改造,工藝條件也沒(méi)有變

18、化,就不要再做初始形式工藝驗(yàn)證了,但要對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量情況(包括各種偏差)作回顧分析,如處在受控狀態(tài),ok;如發(fā)現(xiàn)異常情況,則應(yīng)找到原因,采取糾正措施,此時(shí),有可能要作某種類型再驗(yàn)證。另有一個(gè)問(wèn)題要注意,說(shuō)到工藝,就一定是指產(chǎn)品,這也是概念上的問(wèn)題,配制、過(guò)濾、灌裝、滅菌,這些均是工藝,你只是更換了滅菌柜的部件,不需要驗(yàn)證,只需要檢查/確認(rèn);又如,你只是更換了濾芯,如果是同一型號(hào)和同一供應(yīng)商,那也不必驗(yàn)證,只要做常規(guī)的完整性檢查;更不必從頭至尾做三批產(chǎn)品。 40. 按照2010版gmp,內(nèi)包材如安瓶,因成品已有留樣是否可以不再留樣?(tz-225) 答:取成品留樣即可,不考慮空安瓿瓶的留樣。 41

19、. 制劑企業(yè)生產(chǎn)所用的原輔料留樣是否要模擬上市包裝?(tz-225) 答:原輔料留樣重點(diǎn)在原料,不是所有的輔料都要求留樣,如酒精及調(diào)ph的酸堿,均無(wú)留樣要求。原輔料的留樣所用包裝材料,應(yīng)不影響留樣的代表性,可采用模擬上市包裝,但模擬不是唯一的方式,例如有些企業(yè)的供需方之間有嚴(yán)格的技術(shù)協(xié)議,發(fā)貨的同時(shí),發(fā)單獨(dú)的小樣。 42. 按照2010版gmp,倉(cāng)庫(kù)與留樣室的溫度監(jiān)控是否需24小時(shí)連續(xù)監(jiān)控?(tz-225) 答:對(duì)常溫倉(cāng)庫(kù)與留樣而言,高溫及高濕度季節(jié)時(shí),對(duì)倉(cāng)庫(kù)與留樣室有較大影響,其它季節(jié),通常沒(méi)有多大影響,沒(méi)有必要強(qiáng)求全年連續(xù)監(jiān)測(cè)。如果產(chǎn)品要求陰涼庫(kù)或冷庫(kù),尤其是冷庫(kù)或冷藏柜時(shí),例如卵磷酯,通

20、常要求在-20下保存,溫度高了,對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量有影響,此條件下,應(yīng)有適當(dāng)措施,如溫度報(bào)警,是否連續(xù)測(cè)試,無(wú)強(qiáng)制要求,這要根據(jù)產(chǎn)品及企業(yè)的實(shí)際情況來(lái)定。參見(jiàn)美國(guó)藥典1079章。 43. 不同潔凈區(qū)域內(nèi)的洗手池、清洗槽、洗衣機(jī)、滅菌柜排放管路是否需要采取空氣阻斷以及采取何種方式?(tz-51、fl-29) 答:洗衣機(jī)、洗手池通??扇¢y門(mén)形式;除菌過(guò)濾器等的需要浸泡的清洗槽、滅菌柜應(yīng)取空氣阻斷的方式。這些完全是根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)的大小來(lái)確定的,具體方法已在講稿中以示例方式介紹了。注意,對(duì)無(wú)sip的設(shè)備而言,空氣阻斷是很極為容易實(shí)現(xiàn)的。 44. 具有cip、sip功能,處于c級(jí)區(qū)用于配制各種藥液的配液罐,相對(duì)應(yīng)的區(qū)

21、域包括c級(jí)區(qū)和d級(jí)區(qū),其排放管路是否需要采取空氣阻斷?以及采取何種方式?(tz-51、fl-29) 答:應(yīng)當(dāng)采取空氣阻斷方式,具體方法已見(jiàn)鄧海根老師專稿以示例方式介紹的方案。 45. 具有cip、sip功能,處于d級(jí)區(qū)生產(chǎn)用罐,其排放管路是否需要采取空氣阻斷?(tz-51、fl-29) 答:這些,均應(yīng)從原理上去考慮。污染及交叉污染不因?yàn)樵O(shè)備安裝是否在d或c級(jí)而改變,建議采取空氣阻斷方式(具體方法同上)。 46. cip設(shè)備堿液罐上的工業(yè)蒸汽上冷凝水排放管路是否需要采取空氣阻斷(其中普通排水和冷凝水排放管路是使用三通加閥門(mén)來(lái)控制(氣動(dòng)閥)?(tz-51、fl-29) 答:與產(chǎn)品容器/儲(chǔ)罐不直接或

22、間接接觸的設(shè)備(例如夾套),不需要考慮空氣阻斷,其它就需要根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)情況來(lái)考慮。例如,產(chǎn)品滅菌柜,容器已密封,水和蒸汽不直接接觸產(chǎn)品,但由于產(chǎn)品有可能存在小的滲漏,一般仍采取空氣阻斷方式,這在歐美已是幾十年前的共識(shí)。 47. 空氣阻斷法能解決設(shè)備之間的竄氣和回水問(wèn)題,但如何解決回水及排水管道堵塞時(shí),通過(guò)阻斷位置的缺口漏水至工廠夾層的問(wèn)題?(tz-51、fl-29) 答:這是日常維護(hù)及預(yù)防性維修計(jì)劃需要解決的內(nèi)容,與空氣阻斷無(wú)直接相關(guān)性。 48. 現(xiàn)有地漏在使用中需要注意什么?(tz-51、fl-29) 答:請(qǐng)見(jiàn)鄧海根老師的講義,已比較明確。特別要強(qiáng)調(diào)的是:注意水封的清潔和維護(hù),許多企業(yè)都不注意這

23、個(gè)問(wèn)題,新形式的水封大大改進(jìn),清潔和維護(hù)十分方便;另外,要避免雙重水封,它很容易造成排水系統(tǒng)的堵塞,反而導(dǎo)致污染的風(fēng)險(xiǎn)。 49. 連續(xù)生產(chǎn)周期、未清潔的放置時(shí)間、清潔后的保留時(shí)間分別用什么指標(biāo)(標(biāo)準(zhǔn))進(jìn)行驗(yàn)證?(tz-84) 答:按質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的原則來(lái)確定。未清潔的放置時(shí)間、清潔后的保留時(shí)間的驗(yàn)證至少應(yīng)包括一個(gè)項(xiàng)目“微生物”。(tz-84) 50. 連續(xù)生產(chǎn)周期內(nèi)的設(shè)備清潔應(yīng)達(dá)到什么標(biāo)準(zhǔn)?(tz-84) 答:題目太原則,按質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的原則來(lái)確定。參見(jiàn)pda 技術(shù)報(bào)告tr29 清潔難驗(yàn)證。(tz-84) 51. 專用設(shè)備需要進(jìn)行殘留的驗(yàn)證嗎?如果需要,最大允許殘留物量的標(biāo)準(zhǔn)是多少?(tz-84

24、) 答:根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)來(lái)確定,如產(chǎn)品穩(wěn)定,則基本不需要考慮殘留,如產(chǎn)品易分解,則要根據(jù)副產(chǎn)物的毒性來(lái)考慮。請(qǐng)參見(jiàn):pda第29號(hào)技術(shù)報(bào)告清潔驗(yàn)證。 52. 原輔料取樣,在取樣車(chē)內(nèi)取是否允許?(tz-62) 答:如是中草藥或一般口服劑,ok,但仍應(yīng)有適當(dāng)?shù)那逑撮g和緩沖道;如是無(wú)菌藥品,應(yīng)有適當(dāng)?shù)娜娱g。 53. 設(shè)備上的非強(qiáng)檢的儀表是否都要校準(zhǔn)?(tz-91) 答:企業(yè)的儀表通常分為a、b、c,顯示性/指示性儀表不需要校準(zhǔn),只做功能檢查,看功能是否正常,是否有損壞,無(wú)嚴(yán)格意義的精度要求,例如生產(chǎn)區(qū)的濕度和庫(kù)房的溫度,還有自來(lái)水的壓力。這類儀表也要定期檢查,不叫校準(zhǔn),功能檢查的周期可以比較長(zhǎng)。另二類儀表

25、:一類是強(qiáng)制校驗(yàn);另一類是定期校驗(yàn),均有精度要求。參見(jiàn)iso9001標(biāo)準(zhǔn)。54. 純化水/注射水分配系統(tǒng)中回水安裝流量計(jì)(或流速計(jì))的必要性?是否必須安裝?(tz-99) 答:質(zhì)量源于設(shè)計(jì),在水系統(tǒng)設(shè)計(jì)時(shí),當(dāng)主要用水點(diǎn)全部打開(kāi)時(shí),回水速度應(yīng)有1.0米/秒至1.5米/秒的流速,在pq時(shí),應(yīng)對(duì)此通過(guò)試驗(yàn)確認(rèn)。沒(méi)有強(qiáng)求安裝流量計(jì)/流速計(jì)。 55. 有沒(méi)有好的防止昆蟲(chóng)、小動(dòng)物進(jìn)入廠房的設(shè)施?(tz-43) 答:強(qiáng)化密封措施,特別是庫(kù)房,另外,務(wù)必有適當(dāng)?shù)念愃茪怄i的緩沖道,還有滅蟲(chóng)燈等,有的企業(yè)將辦公室設(shè)在靠庫(kù)房的外側(cè),強(qiáng)化了對(duì)庫(kù)房的保護(hù)屏障,這種思路是可取的?,F(xiàn)一般企業(yè)采用的簡(jiǎn)單閘板,效果并不理想。

26、56. 是否所有設(shè)備都要做dq,包括標(biāo)準(zhǔn)的核心生產(chǎn)設(shè)備?如果需要,請(qǐng)問(wèn)至少要求設(shè)備制造商提供哪些文件?由于保密原因,部分制造商不愿提供核心機(jī)密的文件。(tz-71) 答:企業(yè)只需要設(shè)備能生產(chǎn)出符合要求的產(chǎn)品,無(wú)權(quán)索取設(shè)備制造廠的專利或關(guān)鍵技術(shù)數(shù)據(jù)。因此,dq的目標(biāo)應(yīng)集中在產(chǎn)品和工藝的符合性上,不是設(shè)備的運(yùn)行參數(shù)。在編寫(xiě)urs時(shí),切忌不要盲目將不同企業(yè)的urs隨意合并,也不要將供貨商認(rèn)為技術(shù)保密的內(nèi)容作為urs的內(nèi)容來(lái)處理,這樣會(huì)使本來(lái)簡(jiǎn)單的問(wèn)題搞得十分煩瑣,將gmp隨意擴(kuò)大到了設(shè)備的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)是完全沒(méi)有必要的,設(shè)備技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)由gb、及asme和bpe等國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)管轄,它不是gmp的范圍。這種概念上

27、的混淆應(yīng)當(dāng)避免。另設(shè)備應(yīng)有fat(設(shè)備在供貨商的測(cè)試),通過(guò)fat,企業(yè)的風(fēng)險(xiǎn)就大大降低了。這是目前企業(yè)應(yīng)努力的方向。 57. 增加批量投產(chǎn),經(jīng)驗(yàn)證其原工藝參數(shù)均適用,必須另制定一個(gè)新的工藝規(guī)程嗎?(tz-140(五) 答:文件的制訂應(yīng)從實(shí)際出發(fā),講究實(shí)用性。如處方及工藝參數(shù)均無(wú)變化,只是批次量可能不同,那么,在工藝規(guī)程中,只需要列一個(gè)不同批次量的投料用量表,原材料,輔料及包裝材料的標(biāo)準(zhǔn)沒(méi)有必要再重復(fù)打印一遍。批生產(chǎn)記錄應(yīng)按不同的批次量制訂,避免差錯(cuò)。另一種辦法是有一個(gè)基準(zhǔn)的工藝規(guī)程,批次量不同時(shí),原材料,輔料及包裝材料的標(biāo)準(zhǔn)只采用代碼(背景是質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)),避免文件過(guò)多重迭。具體方法,由企業(yè)根據(jù)

28、本企業(yè)的情況處理。 58. 待包產(chǎn)品以及包裝材料的物料平衡是否一定要達(dá)到100%(因計(jì)數(shù)器與供應(yīng)物料的計(jì)數(shù)難免有偏差)?(tz-187、215) 答:不必要,因?yàn)樗苑乐够炫鸀槟繕?biāo),一旦出現(xiàn)混批物料平衡就會(huì)出現(xiàn)明顯的不平衡數(shù)據(jù)。物料平衡中最關(guān)鍵是標(biāo)簽的簡(jiǎn)稱,而不是無(wú)標(biāo)識(shí)空瓶子,它在清洗前、后的平衡沒(méi)有實(shí)際意義。 59. urs在認(rèn)證中是否一定要,沒(méi)有做urs的需要補(bǔ)充?(tz-3) 答:urs是設(shè)計(jì)和改造的前提,已投放運(yùn)行的多年老設(shè)備,沒(méi)有必要再去寫(xiě)urs。 60. 純化水系統(tǒng)再驗(yàn)證期間,能否向生產(chǎn)車(chē)間輸送純化水?需要做哪些保障措施?(tz-139)答:純化水系統(tǒng)再驗(yàn)證可采用回顧性再驗(yàn)證的方式

29、,回顧性再驗(yàn)證期間不影響正常使用,除非系統(tǒng)有重要變更。應(yīng)有純化水系統(tǒng)日常監(jiān)控計(jì)劃,包括項(xiàng)目、取樣點(diǎn)、頻率、警戒限度和糾偏限度等。檢測(cè)中發(fā)現(xiàn)問(wèn)題,要按capa的原則處理。61. 進(jìn)行哪些質(zhì)量活動(dòng)需運(yùn)用質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理?(tz-13) 答:所有活動(dòng)均應(yīng)有風(fēng)險(xiǎn)管理的思維方式。在實(shí)施質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理時(shí),風(fēng)險(xiǎn)有三種不同的情況:不符合法規(guī)要求的,不允許有;風(fēng)險(xiǎn)及后果清楚的,可根據(jù)經(jīng)驗(yàn)做出決策;心中無(wú)數(shù)的(有什么風(fēng)險(xiǎn),發(fā)生頻率及后果均不知道),則應(yīng)建立風(fēng)險(xiǎn)管理小組,完成風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。 62. 無(wú)菌制劑的物料取樣可否改成c+a?(tz-62) 答:?jiǎn)栴}還不夠明確。應(yīng)是:不可最終滅菌產(chǎn)品物料無(wú)菌檢查用樣品,能否在c+a完成

30、?回答是否定的,因?yàn)檫@種條件下出現(xiàn)假陽(yáng)性的概率增大,而c+a不符合無(wú)菌操作的條件,因此,它可以成為復(fù)檢的理由,從而使無(wú)菌檢查失去意義。 63. 已上藥典的檢驗(yàn)方法需要驗(yàn)證嗎?(tz-139) 答:藥典的規(guī)定的檢驗(yàn)方法是成熟的方法,檢驗(yàn)方法本身不需要驗(yàn)證。要做的是操作人員的培訓(xùn)和資質(zhì)確認(rèn),如是儀器分析,儀器要校準(zhǔn)。 64. 實(shí)驗(yàn)室使用的玻璃容器可否自行校準(zhǔn)?是否一定要強(qiáng)調(diào)校準(zhǔn)人員的資質(zhì)(指外部培訓(xùn)取得的資質(zhì))?(tz-91) 答:由于操作比較簡(jiǎn)單,通??捎杀酒髽I(yè)有資質(zhì)的人員自行校準(zhǔn),也可由適當(dāng)資質(zhì)的外部人員培訓(xùn)考核后,再由本企業(yè)人員校準(zhǔn)。 65. 某些包材如玻璃瓶等,一個(gè)大批號(hào)內(nèi)可能包含若干個(gè)小

31、批號(hào),此種情況應(yīng)如何制定管理的取樣規(guī)則?(tz-120) 答:由于玻瓶的生產(chǎn)實(shí)際是連續(xù)的,可按供貨的批號(hào)取樣,如供貨的質(zhì)量十分穩(wěn)定(查aql的水平和實(shí)際測(cè)試數(shù)據(jù)),經(jīng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估后取混合樣。建議采用專用量規(guī),以加快檢測(cè)速度。 66. 持續(xù)穩(wěn)定型樣品的考察條件是按該藥品的穩(wěn)定性考察條件還是常規(guī)留樣條件進(jìn)行?(tz-231、232) 答:按標(biāo)簽注明的常規(guī)留樣條件進(jìn)行。 67. 空氣阻斷:如潔凈區(qū)洗手池漏水不增加單向閥,在排污管出現(xiàn)問(wèn)題時(shí),水封處水反壓造成影響。(tz-51、fl-29) 答:風(fēng)險(xiǎn)管理要求考慮“問(wèn)題、概率、后果”,如果我們來(lái)考慮幾個(gè)問(wèn)題:水能否倒流到人員的手上?單向閥是否達(dá)到密封要求?安

32、裝的價(jià)值何在?那就可得到一個(gè)結(jié)論,不需要安裝單向閥。 68. 無(wú)菌室與微生物限度檢查室,共用一套空調(diào)系統(tǒng),回風(fēng)直接排出,這樣是否可以?(tz-48) 答:獨(dú)立系統(tǒng)的概念及后果、氣體過(guò)濾器的過(guò)濾機(jī)理,均需在處理實(shí)際問(wèn)題中加以考慮。如不考慮品種的特殊性,如青霉素、抗癌藥等,共用一套空調(diào)系統(tǒng)完全是可以的,這是歐美的常規(guī)做法,回風(fēng)是否必要直排?理由?微生物限度檢查及無(wú)菌檢查的要求是比較高的,直排的必要性是值得考慮的,風(fēng)險(xiǎn)在哪里?陽(yáng)性接種如不采用生物安全柜,倒十分有必要直排。 69. 潔凈區(qū)c級(jí)換氣次數(shù)達(dá)不到效果,這樣是否可以增加風(fēng)機(jī)達(dá)到效果,還是重新改造好?(tz-48) 答:加大風(fēng)機(jī)功率,從理論上說(shuō)

33、是一個(gè)方案,但要與設(shè)計(jì)院或?qū)B毴藛T討論,因?yàn)榧哟箫L(fēng)量時(shí),壓力增大,而能耗的增加十分可觀(不是簡(jiǎn)單的線性關(guān)系),可能有必要重新改造。 70. 地漏清潔時(shí),是否能打開(kāi)小封?如何避免相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)?(tz-51) 答:是可能需要打開(kāi)的,但請(qǐng)注意:清潔或消毒時(shí),是不允許生產(chǎn)的,風(fēng)險(xiǎn)是可以避免的。 71. 目前我公司采用的洗瓶機(jī)為板式換熱器,是否必須改成雙管板?(tz-71) 答:最好更換,因?yàn)檫@并不需要多少投資;如是dio式的(雙層板的形式),不強(qiáng)求更換,因?yàn)橄雌坎皇亲罱K操作,它后邊有隧道滅菌或產(chǎn)品滅菌,可解決微生物問(wèn)題,而微粒污染水平,則是驗(yàn)證的常規(guī)項(xiàng)目。 72. 滅菌整個(gè)過(guò)程均為正壓,滅菌柜的排水管能否

34、硬連接至地漏既無(wú)空氣阻隔?滅菌柜安裝在一般生產(chǎn)區(qū)?(tz-51、fl-29) 答:脈動(dòng)真空滅菌柜及多種形式的產(chǎn)品滅菌柜,為強(qiáng)化控制污染的風(fēng)險(xiǎn),歐美均設(shè)空氣阻斷,并在設(shè)計(jì)中同時(shí)考慮了節(jié)水和節(jié)能,建議從這個(gè)方向去考慮,設(shè)空氣阻斷,請(qǐng)注意,當(dāng)滅菌柜不運(yùn)行時(shí),排水管中的污染有進(jìn)入滅菌柜腔室的風(fēng)險(xiǎn),這是gmp不希望看到的缺陷;滅菌柜可安裝在一般控制區(qū)。 73. c級(jí)區(qū)內(nèi)是否所有排水都需做空氣阻隔,包括洗手或沖洗器具的水池排水? 答:關(guān)鍵設(shè)備均取空氣阻斷方式,這是最安全的;洗手或沖洗器具的水池可設(shè)專用閥門(mén)控制排水,并有相應(yīng)管理制度。(tz-51、fl-29) 74. 在倉(cāng)庫(kù)的取樣間設(shè)有潔具間,可否用飲用水

35、為房間的清潔用水,潔凈級(jí)別為c級(jí)?(tz-62) 答:地面、墻壁、不接觸產(chǎn)品的工作面,清洗可用飲用水。 75. 西林瓶更換廠家需做哪些準(zhǔn)備工作?(tz-261) 答:風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,必要時(shí),要事先考察容器-密封件的完整性。 76. 在風(fēng)險(xiǎn)控制中經(jīng)常提到可接受標(biāo)準(zhǔn),如何理解可接受標(biāo)準(zhǔn)?(tz-15) 答:不同情況下,可接受標(biāo)準(zhǔn)不同,不可能詳細(xì)闡述。原則:可接受標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)確保產(chǎn)品和工藝符合注冊(cè)的要求。 77. 藥品gmp第48條規(guī)定“清潔區(qū)與非清潔區(qū)之間,不同級(jí)別潔凈區(qū)之間的壓差應(yīng)當(dāng)不低于10帕斯卡。必要時(shí),相同潔凈度級(jí)別的不同功能區(qū)域(操作間)之間也應(yīng)當(dāng)保持適當(dāng)?shù)膲翰钐荻??!睂?duì)于同級(jí)別的潔凈間,如有壓差梯

36、度要求,是否能設(shè)置為20。或行業(yè)內(nèi)有無(wú)通用的標(biāo)準(zhǔn),比如2psi?或者是5psi?(tz-48) 答:請(qǐng)參見(jiàn)ispe 2009 第253頁(yè),通常約在7-12帕。企業(yè)可根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)的大小自己作適當(dāng)調(diào)整。 78. 無(wú)菌檢查是否仍需按滅菌柜次取樣,每批取20袋?國(guó)家局網(wǎng)站上發(fā)布的“藥品gmp問(wèn)答(一)”中提到:“同一批產(chǎn)品經(jīng)多個(gè)設(shè)備或同一個(gè)設(shè)備分次滅菌的,企業(yè)可根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估(如滅菌工藝,滅菌方式等)的結(jié)果,確定從各個(gè)/次滅菌設(shè)備中抽樣的數(shù)量(可以少于20個(gè)樣品)。但每批產(chǎn)品用于無(wú)菌檢查的樣品數(shù)量不得少于中國(guó)藥典無(wú)菌檢查附錄中規(guī)定的數(shù)量,無(wú)菌檢查按批進(jìn)行即可,不必按每個(gè)滅菌柜次單獨(dú)進(jìn)行。”(tz-222(四

37、) 答:對(duì)國(guó)家局網(wǎng)站上發(fā)布意見(jiàn)的理解:1)取樣包括最冷點(diǎn)的位置,每個(gè)柜的取樣數(shù)可少于20個(gè)單元;2)由于企業(yè)可能用二種大小不同的滅菌柜滅菌產(chǎn)品,如滅菌條件及fo等相同,則基本可按裝載的比例數(shù)分配樣品,合計(jì)取樣數(shù)符合藥典要求。 79. 新建的生產(chǎn)線,可以生產(chǎn)同一品種的多個(gè)規(guī)格的產(chǎn)品,在申請(qǐng)gmp認(rèn)證試生產(chǎn)時(shí),是否每個(gè)規(guī)格都需要各生產(chǎn)三個(gè)批次,還是只需要生產(chǎn)最大(最?。┑囊粋€(gè)規(guī)格即可?(tz、qt) 答:確切要求請(qǐng)與主管部門(mén)聯(lián)系。據(jù)悉,是正式生產(chǎn)線生產(chǎn)的產(chǎn)品,沒(méi)有全批次量的要求。 80. 空氣阻斷方法中,地面上漏斗狀地漏不排水時(shí)是否要加蓋或直接加一個(gè)閥門(mén),不排水時(shí)關(guān)閉,防止地下水管中的氣體沖出?(

38、tz-51、fl-29) 答:不需要,因?yàn)榕潘苈肥怯幸粋€(gè)水封的,這個(gè)水封大體有2000帕的壓力,下水道的氣體要克服這個(gè)阻力才能沖出。如果有水沖出,說(shuō)明可能存在二方面的問(wèn)題:一是設(shè)計(jì)/安裝問(wèn)題,設(shè)計(jì)不合理,管徑太小,傾斜度不夠,或不方便維護(hù);另一個(gè)問(wèn)題是管路長(zhǎng)期使用,堵了,缺乏必要的維護(hù)。 81. 大輸液生產(chǎn)中使用的活性碳稱量,老廠改造時(shí)可如何來(lái)做?是否一定要采用“負(fù)壓稱量”裝置?(tz-52) 答:你將大量的活性炭加到了產(chǎn)品之中幾百克至數(shù)公斤不等,此同時(shí),你卻又為極微量(若干毫克或更?。┑耐晃锪蠐?dān)心,請(qǐng)問(wèn),從臨床角度看,活性炭有何生物活性?如是其它活性藥物,這倒可以理解,負(fù)壓稱量所解決的,

39、無(wú)非是表面的“不雅觀”。 這并不是說(shuō),稱量不要有防止污染的措施,除塵是有益的。重要的問(wèn)題是要設(shè)法改進(jìn)工藝,從處方中去除活性炭,歐美不認(rèn)可需要加活性炭的主藥,加活性炭,說(shuō)明原料質(zhì)量不過(guò)關(guān),gmp不認(rèn)可使用不過(guò)質(zhì)量關(guān)的物料。 82. 在原有的廠房中,空調(diào)系統(tǒng)采用回風(fēng)墻設(shè)計(jì),如何進(jìn)行清潔以保證污染及交叉污染?是否必須改為回風(fēng)管設(shè)計(jì),如何進(jìn)行清潔消毒?(tz-53) 答:請(qǐng)注意,回風(fēng)墻的設(shè)計(jì)并不必然帶來(lái)交叉污染的風(fēng)險(xiǎn),問(wèn)題的提法本身反映了思路上的偏差。回風(fēng)墻是一種節(jié)約空間的做法,不可簡(jiǎn)單否認(rèn)。采用回風(fēng)管的設(shè)計(jì),也是可以的,這由企業(yè)與設(shè)計(jì)單位討論確定。有一點(diǎn)還要請(qǐng)注意,排污管路中有各種污染及微生物,它造

40、成交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)了嗎?那么回風(fēng)管怎么又會(huì)造成交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)呢?難道送風(fēng)停了,或回風(fēng)機(jī)停了?至于清潔,清潔只可能是風(fēng)口附近,清潔時(shí),是不允許生產(chǎn)產(chǎn)品的,這不應(yīng)成為污染風(fēng)險(xiǎn)的理由。 83. 捕塵除塵系統(tǒng)采用中央集中式,同時(shí)車(chē)間內(nèi)也有安排獨(dú)立式捕塵除塵機(jī),但中央式除塵機(jī)在分布到各房間的管路如何清洗?如何防止污染及交叉污染(反流)?如何驗(yàn)證?(tz-53) 答:這個(gè)問(wèn)題與上一個(gè)問(wèn)題原則相同,難理解的是為什么不從系統(tǒng)的工作原理上去考慮問(wèn)題,負(fù)壓怎么能將管中可能的殘留物吹到你生產(chǎn)的產(chǎn)品上去? 84. 工藝參數(shù)是一個(gè)范圍,做工藝驗(yàn)證時(shí),要覆蓋整個(gè)參數(shù)范圍還是參數(shù)范圍中的一個(gè)點(diǎn)(通常是中值)。(tz-138)

41、 答:確切點(diǎn)講,應(yīng)在研發(fā)階段確立設(shè)計(jì)空間,工藝驗(yàn)證過(guò)程中,只要在設(shè)計(jì)空間以內(nèi),均可認(rèn)可。但為了挑戰(zhàn)苛刻條件,不一定取中間值,而是要取有挑戰(zhàn)意義的工藝條件,溫度、壓力、時(shí)間等等,要用這種思維方式去考慮驗(yàn)證方案。 85. 從普通區(qū)進(jìn)入d、c級(jí),是只能加衣服不能脫衣服,還是都可以(如普通區(qū)工作服+潔凈服;先脫普通區(qū)工作服,再穿潔凈服)?(tz-34) 答:即使有總更,從普通區(qū)進(jìn)入d、c級(jí),不脫外衣只加衣服的方法是不妥的(可保留內(nèi)衣),至少?zèng)]有普遍適用性,不主張采用此方法。 86. 取樣人員要經(jīng)過(guò)授權(quán),應(yīng)采取怎樣的方式來(lái)進(jìn)行授權(quán)比較合適?(tz-12) 答:所謂授權(quán),就是正式批準(zhǔn)的概念??赏ㄟ^(guò)培訓(xùn),使

42、取樣員懂得相關(guān)規(guī)則,并能在實(shí)踐中應(yīng)用。通過(guò)理論(問(wèn)答、考試)和實(shí)踐(看其操作),如符合要求,由質(zhì)量部門(mén)批準(zhǔn)即可。 87. 對(duì)溫度和濕度的要求,產(chǎn)品和工藝不要求在18-26度,相對(duì)濕度在45%-65%的范圍,如果企業(yè)根據(jù)產(chǎn)品和工藝自定一個(gè)范圍,是否需進(jìn)行驗(yàn)證來(lái)確認(rèn)?如果就定為18-26度,相對(duì)濕度45%-65%,還需不需要驗(yàn)證?(tz-48) 答:對(duì)這個(gè)條款提問(wèn)題的單位很多,有時(shí),短期(如一年中有一周的中午)實(shí)際超過(guò)26實(shí)際達(dá)28也是可接受的,做sip時(shí),溫度超過(guò)也是允許的,因此時(shí)實(shí)際沒(méi)有生產(chǎn)操作。 88. 經(jīng)改造和重大維修的設(shè)備應(yīng)當(dāng)進(jìn)行再確認(rèn),如何界定重大維修?(tz-81) 答:對(duì)工藝參數(shù)和

43、產(chǎn)品質(zhì)量起重要影響設(shè)備的維修或改造,則可以“重大維修”論處,具體如何掌握,還是要根據(jù)企業(yè)實(shí)際情況確定。 89. 每個(gè)品種的每個(gè)批量需有明確的工藝規(guī)程,是否需對(duì)每個(gè)批量分別進(jìn)行驗(yàn)證?(tz-140(五) 答:需遵循具體問(wèn)題具體分析的原則,一個(gè)工藝規(guī)程可能包括處方相同、濃度不同及相同包裝規(guī)格等情況,以簡(jiǎn)化文件,驗(yàn)證試驗(yàn)的設(shè)計(jì),也可作適當(dāng)?shù)恼{(diào)整,不要簡(jiǎn)單地說(shuō)工藝驗(yàn)證中,“每個(gè)品種的不同規(guī)格,均須三批全量驗(yàn)證”。 90. c級(jí)區(qū)設(shè)備排水的air break形式?如果用培訓(xùn)材料中的a形式,漏斗敞開(kāi)對(duì)房間環(huán)境有影響,如果將漏斗用蓋密封,又不好檢查。(tz-51、fl-29)答:這是一種很通用的做法,在國(guó)際

44、標(biāo)準(zhǔn)asme和bpe中收載,房間保持正壓,漏斗以下有水封,請(qǐng)問(wèn)漏斗對(duì)房間有什么影響?不會(huì)有不良影響。可從國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)中找相關(guān)內(nèi)容,加深理解。91. 中間產(chǎn)品的儲(chǔ)存期限的驗(yàn)證應(yīng)如何開(kāi)展?考察項(xiàng)目至少包括哪些?是否需分具體品種進(jìn)行驗(yàn)證或者可以按劑型進(jìn)行驗(yàn)證?(tz-138、fl2-20) 答:題目比較原則,應(yīng)由企業(yè)遵循具體問(wèn)題具體分析的原則處理。 92. 驗(yàn)證是否都應(yīng)做風(fēng)險(xiǎn)管理評(píng)估、分析和管理?(tz-138) 答:話應(yīng)當(dāng)這么說(shuō):通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,決定要驗(yàn)證的系統(tǒng)、重點(diǎn)、項(xiàng)目、可接受標(biāo)準(zhǔn)、方法等,然后制訂驗(yàn)證方案,實(shí)施驗(yàn)證。 93. 05條:物料產(chǎn)品運(yùn)輸應(yīng)滿足其質(zhì)量要求,對(duì)運(yùn)輸有特殊要求的,應(yīng)進(jìn)行確認(rèn)。問(wèn)

45、題:1)對(duì)于物料的運(yùn)輸條件是否由供方提供資料,是否可通過(guò)質(zhì)量協(xié)議等要求管控?(tz-105) 答:由企業(yè)根據(jù)自己的情況與供貨商商定,不排除質(zhì)量協(xié)議 95. 產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中規(guī)定了儲(chǔ)存條件,如避光、低溫(如2-8以下儲(chǔ)存)等,是否要求其生產(chǎn)條件也應(yīng)當(dāng)與這個(gè)要求保持一致?(tz-42) 答:不需要,因?yàn)楫a(chǎn)品加工的時(shí)間很短,而成品的儲(chǔ)存期卻很長(zhǎng)。況且,儲(chǔ)存條件要經(jīng)過(guò)加速及常規(guī)儲(chǔ)存條件的考察,才能最終確定。 可以凍干產(chǎn)品為例來(lái)說(shuō)明,產(chǎn)品要求避光、低溫,實(shí)際生產(chǎn)時(shí),藥液是在常溫下配制的,經(jīng)除菌過(guò)濾以后,即進(jìn)入冷凍干燥階段,溫度低時(shí),可達(dá)零下50,此后溫度稍升高,在高真空下一次干燥,再進(jìn)入二次干燥階段,溫度基

46、本是常溫了。這些生產(chǎn)條件,與產(chǎn)品長(zhǎng)期儲(chǔ)存條件完全不同。 96. 無(wú)菌原料的取樣室按2010版gmp是宜設(shè)置在無(wú)菌注射劑車(chē)間,還是應(yīng)單獨(dú)在倉(cāng)庫(kù)設(shè)置?(tz-62) 答:可根據(jù)企業(yè)的實(shí)際情況來(lái)定,我國(guó)規(guī)范通則第六十二條通常應(yīng)當(dāng)有單獨(dú)的物料取樣區(qū)。取樣區(qū)的空氣潔凈度級(jí)別應(yīng)當(dāng)與生產(chǎn)要求一致。如在其他區(qū)域或采用其他方式取樣,應(yīng)當(dāng)能夠防止污染或交叉污染。并沒(méi)有必須設(shè)在庫(kù)房的規(guī)定。 據(jù)悉:有人認(rèn)為必須單獨(dú)設(shè)置在倉(cāng)庫(kù),建立獨(dú)立的人流、物流,取樣工具、容器與無(wú)菌工衣則從車(chē)間b+a環(huán)境下密封后轉(zhuǎn)運(yùn)到倉(cāng)庫(kù)。例:xx藥業(yè)公司的粉針劑(頭孢)車(chē)間在國(guó)家gmp認(rèn)證檢查過(guò)程中要求頭孢無(wú)菌原料取樣室必須設(shè)置在倉(cāng)庫(kù),否則不予發(fā)

47、證。 企業(yè)認(rèn)為:上述觀點(diǎn)不符合規(guī)范的條款,取樣間設(shè)置在粉針劑車(chē)間內(nèi)部b+a環(huán)境下更為合理,因?yàn)樗鼈兊臒o(wú)菌取樣,約每個(gè)月只取1-2次樣品,取樣間利用率極低。而且無(wú)菌原料所需工具、容器、無(wú)菌工衣均在車(chē)間b+a環(huán)境,需要轉(zhuǎn)運(yùn)至庫(kù)房,取樣間hvac運(yùn)行成本大大增加,操作及污染風(fēng)險(xiǎn)也大為增加,如放在車(chē)間,既經(jīng)濟(jì),又合理,而且符合規(guī)范六十二條的要求。 還有一種意見(jiàn)認(rèn)為,取樣間設(shè)在生產(chǎn)區(qū),就是允許未經(jīng)檢驗(yàn)合格的產(chǎn)品放在生產(chǎn)區(qū),有混淆及差錯(cuò)的風(fēng)險(xiǎn),不符合gmp。這種擔(dān)心是不必要的,因?yàn)槿娱g是qa/qc管理的,可在生產(chǎn)區(qū)設(shè)單獨(dú)的區(qū)域,房間還可上鎖,另可規(guī)定其它管理措施,使生產(chǎn)人員無(wú)法接觸取樣間的物料。 97.

48、 制劑企業(yè)所使用的原輔料的持續(xù)性穩(wěn)定性考察如何執(zhí)行?(tz-231) 答:我國(guó)規(guī)范有多個(gè)條款更提到了穩(wěn)定性考察,但均是制劑/成品的范疇。制劑企業(yè)所用的原輔料在定期的工藝驗(yàn)證中,已進(jìn)行了3批的穩(wěn)定性考察。新藥、仿制藥首次生產(chǎn)的前三批工藝驗(yàn)證所涉及的原輔料與制劑應(yīng)進(jìn)行穩(wěn)定性考察。在投入正常生產(chǎn)運(yùn)行后,沒(méi)有必要對(duì)原輔料作穩(wěn)定性考察。 有人認(rèn)為:制劑企業(yè)所用的原輔料也應(yīng)每年進(jìn)行持續(xù)性穩(wěn)定性考察。這樣做沒(méi)有法規(guī)及科學(xué)的依據(jù),而且大大加重了企業(yè)的負(fù)擔(dān)。 98. 注射用水的用水點(diǎn),一定都要加換熱器冷卻嗎?(tz-99) 答:這要根據(jù)設(shè)備及工藝要求來(lái)定,沒(méi)有必要都安裝。通常lvp或svp等,只有少數(shù)使用點(diǎn)需要

49、。請(qǐng)參考ispe第4卷蒸汽及水系統(tǒng)。 99. 稱量間如何設(shè)置,才能保證不污染其他區(qū)域?(tz-53) 答:這類措施,以示例形式加以說(shuō)明:整個(gè)房間相對(duì)負(fù)壓,通常設(shè)單獨(dú)的hvac機(jī)組,有a級(jí)送風(fēng),同時(shí)側(cè)面設(shè)工藝除塵等。送風(fēng)不宜過(guò)大,不得影響稱量的準(zhǔn)確性。 100. 2010版gmp第110條中:“應(yīng)當(dāng)制定相應(yīng)的操作規(guī)程,采取核對(duì)或檢驗(yàn)等適當(dāng)措施,確認(rèn)每一包裝內(nèi)的原輔料正確無(wú)誤。”執(zhí)行中,適用的方法有哪幾種?(tz-110) 答:條款的本意是對(duì)每一包裝進(jìn)行鑒別試驗(yàn),避免差錯(cuò),歐盟對(duì)此有專門(mén)的規(guī)定(見(jiàn)歐盟gmp附錄)。具體方法,可取拉曼光譜法,也可取化學(xué)、儀器法進(jìn)行鑒別。拉曼光譜適用于有機(jī)化合物。 1

50、01. 產(chǎn)品單批量很小,最終采用針頭濾器過(guò)濾,需對(duì)針頭濾器做那些驗(yàn)證?或用其他方式解決最終除菌的問(wèn)題?(qt) 答:我們不知道產(chǎn)品的特性,也不了解產(chǎn)品對(duì)過(guò)濾器的適應(yīng)性條件,如有效過(guò)濾面積有多大,藥液的生物負(fù)荷情況如何等。但可提一原則標(biāo)準(zhǔn):除菌過(guò)濾器應(yīng)能達(dá)到7個(gè)對(duì)數(shù)單位下降的水平,即lrv7。其它過(guò)細(xì)的技術(shù)性問(wèn)題無(wú)法以簡(jiǎn)答形式解決。102. 產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析中可以提出再驗(yàn)證,設(shè)備再確認(rèn)如何體現(xiàn)?(tz-226(十一) 答:1、設(shè)備再確認(rèn)的概念只是按設(shè)備說(shuō)明書(shū)的要求,對(duì)設(shè)備的系統(tǒng)檢查,設(shè)備功能不好或有大的變化,當(dāng)然數(shù)據(jù)就不可靠了,這適用于制粒、干燥、混合、壓片、膠囊填充等等 2、hvac系統(tǒng)中高效

51、過(guò)濾器的檢漏也屬于再確認(rèn)的范圍 3、再驗(yàn)證基本則只局限于滅菌柜及滅菌程序/工藝;水系統(tǒng)通常都只需要進(jìn)行年度數(shù)據(jù)分析回顧,看是否穩(wěn)定在受控范圍。 103. 1、新版gmp要求每個(gè)生產(chǎn)批量均有經(jīng)企業(yè)批準(zhǔn)的工藝規(guī)程,是否將小試、中試和大生產(chǎn)的所有生產(chǎn)批量的工藝規(guī)程都單獨(dú)制定嗎?(tz-168) 2、“每種藥品的每個(gè)生產(chǎn)批量均應(yīng)當(dāng)有經(jīng)企業(yè)批準(zhǔn)的工藝規(guī)程,不同藥品規(guī)格的每種包裝形式均應(yīng)當(dāng)有各自的包裝操作要求。工藝規(guī)程的制定應(yīng)當(dāng)以注冊(cè)批準(zhǔn)的工藝為依據(jù)”, (1)配制量批與批之間存在差異,會(huì)出現(xiàn)批批做工藝驗(yàn)證的情況,可否將工藝驗(yàn)證進(jìn)行為一定配制量范圍內(nèi)的驗(yàn)證? (2)車(chē)間在日常生產(chǎn)時(shí)出現(xiàn)的配制量只要在這范圍

52、內(nèi),可否不用再次進(jìn)行工藝驗(yàn)證?(比如只進(jìn)行最大量和最小量驗(yàn)證) 答:1、在歐美是這樣的,他們的審批主要是研發(fā)和放大,并不在后道的大生產(chǎn)上。 2、目前,我們國(guó)內(nèi)可不這樣掌握,只要在生產(chǎn)設(shè)備上做就行了,也不需要全批量,因?yàn)槲覀兩a(chǎn)的幾乎全是仿制品。我們不需要將小試及中試去做單獨(dú)的工藝規(guī)程,因?yàn)樾≡嚭椭性嚨牟淮_定因素很多,根本不現(xiàn)實(shí),也不必要,歐美也沒(méi)有這種要求(他們要求的詳細(xì)的總結(jié)材料)。 (1)將工藝驗(yàn)證作為一定配制量范圍內(nèi)的驗(yàn)證是合理的。不需要因批次量有點(diǎn)小變化就要求做驗(yàn)證并要求穩(wěn)定性考察。 (2)一般最大及半批量是比較現(xiàn)實(shí)的,但這取決于工藝的復(fù)雜程度,不要說(shuō)死了。我一直將它比喻成解方程的概念

53、,不是四則運(yùn)算。我們提問(wèn)題總是從四則運(yùn)算的高度和母版上去下功夫,思路不對(duì)。 104. 關(guān)鍵設(shè)備與主要設(shè)備的區(qū)別?(tz-82) 答:這要看對(duì)質(zhì)量的影響程度了,按影響大小排列。這需要根據(jù)工藝和設(shè)備的知識(shí)來(lái)判別。但總體說(shuō)來(lái),這二種設(shè)備對(duì)質(zhì)量都有較大影響。 105. 新版gmp要求加入印刷包裝材料的實(shí)樣或復(fù)制品,如果加這個(gè)包材經(jīng)常變更,那么工藝規(guī)程也要經(jīng)常修改?可以不修改工藝規(guī)程嗎?(tz-108(八) 答:可在工藝規(guī)程的變更中說(shuō)明一下,不需要重新將工藝規(guī)程打印一遍。 106. “應(yīng)當(dāng)定期檢查防止污染和交叉污染的措施并評(píng)估其適用性和有效性。” 咨詢采取何措施,如何實(shí)施?(tz-198)答:1、這其實(shí)是從偏差查起的,出現(xiàn)了污染和交叉污染的問(wèn)題,找根源,然后評(píng)估措施的可靠性和有效性; 2、有經(jīng)驗(yàn)的人,在車(chē)間走一下,看設(shè)備安裝就能了解可能有風(fēng)險(xiǎn),這是一般條款解決不了的問(wèn)題。 107. 由集團(tuán)公司的其他分公司提取的原料,在分公司已經(jīng)進(jìn)行了留樣,制劑公司可否不對(duì)其進(jìn)行留樣?(tz-225) 答:這要看集團(tuán)公司的管理系統(tǒng)的可追溯性,還是視情況而定,如集團(tuán)公司在國(guó)外,而生產(chǎn)工廠在國(guó)內(nèi),應(yīng)留樣。 如二者就在一個(gè)大院,那就不必了。 108. 對(duì)于“委托方應(yīng)當(dāng)對(duì)受托生產(chǎn)或檢驗(yàn)的全過(guò)程進(jìn)行監(jiān)督”,這一點(diǎn)如何做到

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