經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)后不同藥物膀胱灌注化療對(duì)50例淺表性膀胱癌患者療效及生存預(yù)后的影響

1、經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)后不同藥物膀胱灌注化療對(duì)50例淺表性膀胱癌患者療效及生存預(yù)后的影響摘 要 目的：探討經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)后不同藥物膀胱灌注化療對(duì)淺表性膀胱癌患者的療效及生存預(yù)后的影響。方法：回顧性分析我院收治的淺表性膀胱癌患者100例，所有患者均給予常規(guī)尿道電切切除術(shù)治療，依據(jù)治療方法分為對(duì)照組（術(shù)后給予40 mg絲裂霉素化療治療）和觀察組（術(shù)后給予30 mg吡柔比星化療治療）各50例，采用ELISA檢測(cè)血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（FGF）、基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）水平，隨訪3年，統(tǒng)計(jì)分析所有患者治療前后VEGF、FGF、MMP-9水平、不良反應(yīng)、復(fù)發(fā)和生

2、存情況。結(jié)果：治療后，觀察組患者血清VEGF、FGF、MMP-9水平明顯低于對(duì)照組（P0.05）；觀察組患者0.5、1、2、3年累積生存率明顯高于對(duì)照組，前者復(fù)發(fā)率明顯低于后者（P0.05）. The cumulative survival rates in the 0.5， 1， 2 and 3 years after surgery were significantly higher while the recurrence rates were significantly lower in the observation group than in the control group （

3、P0.05），一般資料具有可比性。1.1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)CT或超聲檢查、臨床癥狀、血尿常規(guī)、病史等證實(shí)為淺表性膀胱癌【3】；無(wú)其他腫瘤；無(wú)本次治療藥物過(guò)敏史。排除標(biāo)準(zhǔn)：伴有心、肝、腎等重要器官?lài)?yán)重性疾病；拒絕或中途退出本次研究者；有血液系統(tǒng)嚴(yán)重性疾病。1.2 方法1.2.1 經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)所有患者均給予常規(guī)經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)治療，即常規(guī)抗感染、消毒等術(shù)前準(zhǔn)備，完畢后行全身麻醉和取截石位，采用德國(guó)Storz 26F電切設(shè)備經(jīng)尿道置入電切鏡，參數(shù)設(shè)定為電切功率200220 W，電凝功率80100 W，電切液為無(wú)菌蒸餾水，詳細(xì)觀察腫瘤位置、數(shù)量、形態(tài)等，切除過(guò)程中從腫瘤最底部

4、約1 cm位置正常黏膜處開(kāi)始切除并由淺至深逐漸切至較深肌層，對(duì)腫瘤較小者，直接從蒂部切除瘤體，對(duì)腫瘤較大，可先用電切襻切除膀胱淺肌層外的瘤體，對(duì)多發(fā)者，從體積小到大進(jìn)行切除，確認(rèn)干凈后將腫瘤及其他組織殘余碎塊吸出膀胱后進(jìn)行沖洗，并常規(guī)留置尿管、止血等處理。1.2.2 膀胱灌注化療對(duì)照組患者給予絲裂霉素化療治療，即術(shù)后7 d患者取俯臥位并抬高膀胱，常規(guī)消毒、放置導(dǎo)尿管、排空膀胱等準(zhǔn)備，采用40 mg絲裂霉素+40 ml生理鹽水混合液進(jìn)行灌注，采用仰臥位、左側(cè)臥位、俯臥位、右側(cè)臥位變換體位，每個(gè)體位持續(xù)6 min，共保留30 min后拔出導(dǎo)尿管或排尿，30 min/次，1次/周，2個(gè)月后改為2次/

5、月，持續(xù)4個(gè)月后改為1次/月，持續(xù)6個(gè)月，共灌注1年。觀察組患者給予吡柔比星治療，灌注前準(zhǔn)備及灌注方法均同對(duì)照組，灌注液改為30 mg吡柔比星+40 ml生理鹽水混合液。1.3 指標(biāo)觀察和隨訪所有患者均采用ELISA法檢測(cè)血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（fibroblast growth factor，F(xiàn)GF）、基質(zhì)金屬蛋白酶-9（matrix metalloprotein-9，MMP-9）水平，即患者清晨空腹，抽取左上臂靜脈血6 ml置入無(wú)菌抗凝試管中，常規(guī)棉簽止血后進(jìn)行血清分離（3 000 r/mi

6、n，持續(xù)10 min），取適量上清液平均置入A（用于VEGF檢測(cè)）、B（用于FGF檢測(cè)）、C（用于MMP-9檢測(cè)）管中，并通過(guò)ELISA法進(jìn)行檢測(cè)，試劑盒均由上海信帆生物科技有限公司提供，所有操作均嚴(yán)格依據(jù)說(shuō)明書(shū)及相關(guān)規(guī)定進(jìn)行，同時(shí)通過(guò)電話、復(fù)診等方式進(jìn)行為期3年的隨訪，統(tǒng)計(jì)分析所有患者治療前后VEGF、FGF、MMP-9水平、不良反應(yīng)、復(fù)發(fā)和生存情況，其中不良反應(yīng)主要包括惡心、嘔吐、血小板減少、食欲不振等。1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)處理采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)，對(duì)計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，對(duì)計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，P0.05），治療后，觀察組患者血清VEGF、FGF、MMP-9水平

7、明顯低于對(duì)照組，有顯著性差異（P0.05，見(jiàn)表2）。2.3 3年內(nèi)生存和復(fù)發(fā)情況比較觀察組患者0.5、1、2、3年累積生存率明顯高于對(duì)照組，前者復(fù)發(fā)率明顯低于后者，有顯著性差異（P0.05，表3）。3 討論膀胱癌是臨床上最常見(jiàn)的泌尿系統(tǒng)腫瘤之一，多為淺表性膀胱癌，其病因尚未明確，主要與代謝異常、吸煙、感染等有關(guān)，其常用的治療方法為經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)，通過(guò)切除病灶可有效控制患者的病情，但由于膀胱癌生物學(xué)行為復(fù)雜多變，術(shù)后易出現(xiàn)復(fù)發(fā)。有研究顯示，膀胱癌患者術(shù)后經(jīng)膀胱灌注治療可以有效降低復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，其中絲裂霉素是一種烷化劑，對(duì)腫瘤細(xì)胞具有良好的凋亡作用，在癌癥化療治療中具有良好的臨床療效。而余大海

8、等和樓小彬等研究表明，吡柔比星則是一種蒽環(huán)類(lèi)抗生素，可有效滅殺癌癥患者體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞，有利于避免復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移等情況發(fā)生。對(duì)此，本研究通過(guò)在尿道電切切除術(shù)后給予患者不同藥物膀胱灌注化療治療，發(fā)現(xiàn)觀察組患者治療后血清VEGF、FGF、MMP-9水平和復(fù)發(fā)率明顯低于對(duì)照組，前者0.5、1、2、3年累積生存率明顯高于后者，二者不良反應(yīng)發(fā)生率基本相同，表明該治療方法可有效減少患者術(shù)后復(fù)發(fā)和改善生存預(yù)后，有利于減弱膀胱癌血管新生及癌細(xì)胞侵襲等行為，且具有良好的安全性。本研究結(jié)果提示在治療過(guò)程中，經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)通過(guò)尿道入路可有效在電切鏡輔助下可清晰觀察病灶實(shí)際情況，避免手術(shù)對(duì)腹部無(wú)關(guān)組織和器官的創(chuàng)傷，進(jìn)

9、而準(zhǔn)確對(duì)病灶實(shí)施切除；且術(shù)后通過(guò)膀胱灌注絲裂霉素，可能通過(guò)其與DNA鏈形成交聯(lián)來(lái)抑制腫瘤細(xì)胞DNA復(fù)制而發(fā)揮其抗腫瘤的作用，但可能由于其毒副作用較大，不可大劑量用藥而致療效欠佳。而本研究觀察組所用的吡柔比星是一種新型蒽環(huán)類(lèi)抗腫瘤藥物，可能由于其直接作用于腫瘤細(xì)胞DNA的化學(xué)結(jié)構(gòu)，對(duì)機(jī)體其他正常組織的毒性作用較低，進(jìn)而可使其有針對(duì)性地直接嵌入腫瘤細(xì)胞DNA雙鏈間，抑制DNA聚合酶和阻礙DNA的復(fù)制及轉(zhuǎn)錄，在G2期終止細(xì)胞分裂，進(jìn)而更有效、更精確地抑制腫瘤的生長(zhǎng)，滅殺手術(shù)后殘留體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞，從而減少患者術(shù)后復(fù)發(fā)和改善生存預(yù)后。此外，有研究顯示，MMP-9是具有破壞腫瘤細(xì)胞侵襲的組織學(xué)屏障和促進(jìn)腫

10、瘤細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移的作用，F(xiàn)GF則可促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞游走增殖，VEGF為血管內(nèi)皮細(xì)胞特異性的肝素結(jié)合生長(zhǎng)因子，可在體內(nèi)誘導(dǎo)血管新生。因此，腫瘤細(xì)胞在生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移過(guò)程中，可能會(huì)刺激分泌大量的VEGF、FGF，誘導(dǎo)血管的新生，以維持其惡性增長(zhǎng)，同時(shí)合成大量的MMP-9以促使其侵襲轉(zhuǎn)移。而本研究在吡柔比星膀胱灌注化療過(guò)程中，可能由于吡柔比星破壞了腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)周期，使其有絲分裂停留周期停留在G2期，進(jìn)而破壞了腫瘤細(xì)胞合成和分泌VEGF、FGF、MMP-9等因子，使腫瘤細(xì)胞的血管新生及癌細(xì)胞侵襲等惡性生物學(xué)行為得以遏制而阻止殘留腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)增殖，有利于抑制腫瘤的復(fù)和改善患者的生存預(yù)后，且在適宜的用法用量下

11、，不增加患者不良反應(yīng)的發(fā)生，具有良好的安全性。參考文獻(xiàn)【1】 Kassouf W， Aprikian A， Black P， et al. Recommendations for the improvement of bladder cancer quality of care in Canada： A consensus document reviewed and endorsed by Bladder Cancer Canada （BCC）， Canadian Urologic Oncology Group （CUOG）， and Canadian Urological Associati

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