《腫瘤基礎(chǔ)知識》PPT課件

1、腫瘤基礎(chǔ)知識,CAR-T細(xì)胞部 向莉偉 2017.06.30,腫瘤的概念和特點(diǎn) 腫瘤的生長方式和擴(kuò)散 腫瘤的組織結(jié)構(gòu) 腫 瘤 的 異 型 性 腫瘤的演進(jìn)和異質(zhì)化及分期 腫瘤對機(jī)體的影響 腫瘤的起源學(xué)說 腫瘤的病因?qū)W和發(fā)病學(xué) 腫瘤的治療,一、腫瘤的概念和特點(diǎn),腫瘤的概念,腫瘤（tumor）：腫瘤是機(jī)體在各種致瘤因素作用下，局部組織的細(xì)胞在基因水平上失去對其生長的正常調(diào)控，導(dǎo)致克隆性異常增生(這種增殖既不符合生理的要求，也不受正常調(diào)控機(jī)制的控制)而形成的新生物，常表現(xiàn)為局部腫塊。腫瘤形成后可在原位繼續(xù)生長，也可轉(zhuǎn)移并進(jìn)入其他組織器官，而侵襲到其他部位的腫瘤惡性程度較高。腫瘤屬于體細(xì)胞遺傳。根據(jù)腫瘤

2、的生物學(xué)特性及其對機(jī)體危害性的不同，將腫瘤分為良性與惡性，后者常見的為癌與肉瘤 本質(zhì)：細(xì)胞失去控制的異常增殖,腫瘤性增生與非腫瘤性增生鑒別,腫瘤性增生 非腫瘤性增生 增生 單克隆性 多克隆性 分化程度 失去分化成熟能力 分化成熟 與機(jī)體協(xié)調(diào)性 相對自主性 具有自限性 病因去除 持續(xù)生長 停止生長 形態(tài)結(jié)構(gòu)、功能 異常 正常 對機(jī)體影響 有害 有利,腫瘤的特點(diǎn),1、生長的自主性：即CaC可以逃避控制正常細(xì)胞增殖因素的調(diào)控作用，無限制生長。 2、侵襲性和轉(zhuǎn)移性：即CaC可以侵襲鄰近組織或向宿主遠(yuǎn)處器官或全身擴(kuò)散。 3、去分化特性：即CaC往往喪失對正常C分化調(diào)節(jié)機(jī)制的反應(yīng)，且缺乏成熟的形態(tài)與功能，

3、處于去分化狀態(tài)。 4、可移植性：即將腫瘤C移植于同種動物或免疫缺陷動物體內(nèi)，它能夠再次生長，發(fā)展為與原發(fā)瘤完全相同的腫瘤組織,腫瘤的特點(diǎn),5、細(xì)胞接觸抑制喪失：正常C在培養(yǎng)基中生長時(shí)，彼此接觸后即停止生長，只能形成單層C，而Cac則不能抑制形成多層C 6、體外培養(yǎng)時(shí)密度依賴性抑制喪失。 7、貼壁依賴性生長特性喪失,一）腫瘤的生長速度,二）腫瘤的生長方式,三）腫瘤的擴(kuò)散,二、腫瘤的生長方式和擴(kuò)散,一）腫瘤的生長速度 取決于分化程度,良性腫瘤,惡性腫瘤,慢，呈 間歇性生長,突然加快 考慮惡變,快，呈持續(xù)性生長,血供相對不足， 易壞死、出血,二）腫瘤的生長方式,1.膨脹性生長,2.浸潤性生長,3.外

4、生性生長,1.膨脹性生長,大多數(shù)良性腫瘤的生長方式,大多數(shù)惡性腫瘤的生長方式,2.浸潤性生長,3.外生性生長,與部位有關(guān)，良、惡性腫瘤皆可呈外生性生長 但惡性腫瘤會外生加浸潤，惡性可形成潰瘍,腫瘤的生長,膨脹性生長 外生性生長 浸潤性生長 良性腫瘤多數(shù)以膨脹性或外生性生長方式為主，形態(tài)表現(xiàn)為結(jié)節(jié)狀，界限清楚，包膜完整，不侵襲周圍正常組織，一般緩慢生長，不明顯破壞器官的結(jié)構(gòu)和功能，但可對局部器官、組織造成壓迫或阻塞。 浸潤性生長方式是惡性腫瘤的共性，在體表或腔道可表現(xiàn)為外生性、乳頭狀、菜花狀；浸潤性生長的腫瘤無包膜，界限不清，難以確認(rèn)范圍，生長迅速，侵襲性強(qiáng)，浸潤周圍組織，破壞正常組織器官結(jié)構(gòu)，

5、導(dǎo)致功能障礙,病理學(xué),三）腫瘤的擴(kuò)散 惡性腫瘤的重要特征之一,1.直接蔓延,2.轉(zhuǎn)移：血道轉(zhuǎn)移 淋巴道轉(zhuǎn)移 種植性轉(zhuǎn)移,病理學(xué),隨著腫瘤不斷長大，瘤細(xì)胞可連續(xù)不斷地沿著組織間隙、淋巴管、血管或神經(jīng)束侵入并破壞臨近正常組織或器官繼續(xù)生長，稱直接蔓延,1.直接蔓延(direct spread,2.轉(zhuǎn)移(metastasis,1）概念： 是指惡性腫瘤細(xì)胞從原發(fā)部位侵入淋巴管、血管或體腔， 遷徙到他處繼續(xù)生長，形成與原發(fā)腫瘤同類型的繼發(fā)性腫瘤， 這個(gè)過程稱為轉(zhuǎn)移。 舉例：肺轉(zhuǎn)移性肝癌,2）常見轉(zhuǎn)移途徑,淋巴道轉(zhuǎn)移,血道轉(zhuǎn)移,種植性轉(zhuǎn)移,是癌最常見的轉(zhuǎn)移途徑， 多見于上皮組織的惡性腫瘤。瘤細(xì)胞淋巴管淋巴

6、結(jié)（形成轉(zhuǎn)移瘤）下一站淋巴結(jié)胸導(dǎo)管血液（血道轉(zhuǎn)移） 左鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移常見,淋巴道轉(zhuǎn)移,是肉瘤最常見的轉(zhuǎn)移途徑 癌晚期也發(fā)生血道轉(zhuǎn)移 最常見于肝和肺轉(zhuǎn)移 各種惡性腫瘤均可發(fā)生。瘤細(xì)胞血液遠(yuǎn)隔器官形成轉(zhuǎn)移瘤,血道轉(zhuǎn)移,血道轉(zhuǎn)移瘤特點(diǎn),毛細(xì)血管、靜脈壁薄、壓力低常見肺、肝、骨。 轉(zhuǎn)移瘤特點(diǎn):多發(fā)、散在、界清、位于器官表面。 癌臍：器官表面轉(zhuǎn)移瘤結(jié)節(jié)，中央出血壞死、下陷,種植性轉(zhuǎn)移,體腔內(nèi)器官惡性腫瘤侵破表面，瘤細(xì)胞像播種一樣種植在體腔內(nèi)器官表面，形成轉(zhuǎn)移瘤,三、腫瘤的組織結(jié)構(gòu),一）腫瘤的實(shí)質(zhì),二）腫瘤的間質(zhì),一）腫瘤的實(shí)質(zhì) 具有特異性,1.定義：是腫瘤細(xì)胞的總稱，是腫瘤的主要成分,2.特點(diǎn)：決定腫

7、瘤的生物學(xué)特征以及每種腫瘤的特殊性,3.數(shù)量：一種腫瘤通常只有一種實(shí)質(zhì)，少數(shù)腫瘤含 兩種或多種實(shí)質(zhì)。 纖維腺瘤、畸胎瘤,二）腫瘤的間質(zhì) 沒有特異性,1.組成：結(jié)締組織和血管，肌成纖維細(xì)胞，伴淋巴管,2.功能：支持、營養(yǎng)實(shí)質(zhì)。 血管豐富生長快,4.肌成纖維細(xì)胞：抑制瘤細(xì)胞游走、擴(kuò)散,3.淋巴細(xì)胞：機(jī)體對腫瘤的免疫反應(yīng)，多則預(yù)后較好,四、腫 瘤 的 異 型 性,一）概念： 腫瘤組織無論在細(xì)胞形態(tài)和組織結(jié)構(gòu)上，都與其發(fā)源的正常組織有不同程度的差異，這種差異稱為異型性。 （二）分類： 腫瘤組織結(jié)構(gòu)的異型性 腫瘤細(xì)胞的異型性,組織異型性,是指組織結(jié)構(gòu)與其起源的組織比較在空間排列方式上有不同的差異。 良惡

8、性腫瘤均具有組織異型性 表現(xiàn)：腫瘤細(xì)胞排列，極性，層次以及實(shí)質(zhì)與間質(zhì)關(guān)系,細(xì)胞異型性,良性腫瘤細(xì)胞異型性小，惡性腫瘤異型性明顯。 表現(xiàn)： 1 細(xì)胞形態(tài)：大小不一，形狀不 一 ，瘤巨細(xì)胞。 2 細(xì)胞核：病理性核分裂，核漿比例失調(diào)。 3 細(xì)胞漿：多呈現(xiàn)嗜堿性。核蛋白體增多,分化程度 異型性 惡性程度 高 小 低 中 較大 中 低 大 高 未分化 顯著 很高,分化(differentiation) 原始幼稚細(xì)胞發(fā)育為成熟細(xì)胞的過程,異型性反應(yīng)了腫瘤組織的成熟程度（分化程度,五、腫瘤的演進(jìn)和異質(zhì)化,1.腫瘤的演進(jìn) ：惡性腫瘤在生長過程中變得越來越富有侵襲性的現(xiàn)象。-生長加快、浸潤周圍組織、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,2

9、.腫瘤的異質(zhì)化：由一個(gè)克隆來源的腫瘤細(xì)胞在生長過程中形成在侵襲力、生長速度、對激素的反應(yīng)、對抗癌藥的敏感性等方面有所不同的亞克隆的過程,附加的基因突變所致,腫瘤發(fā)生發(fā)展的5個(gè)階段,癌前階段：細(xì)胞已發(fā)生一定改變，但仍然不是癌，可以雙向發(fā)展； 原位癌(一般稱為0期)：細(xì)胞剛剛發(fā)生惡變； 浸潤癌(一般用T代表)：細(xì)胞已由發(fā)生的部位向深處浸潤； 局部或區(qū)域性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(一般用N代表)：細(xì)胞由發(fā)生的組織沿淋巴管轉(zhuǎn)移到淋巴結(jié)； 遠(yuǎn)處播散(一般用M代表)：指腫瘤細(xì)胞隨血流轉(zhuǎn)移到遠(yuǎn)處器官,腫瘤的TNM分期,TNM分期主要是為適應(yīng)手術(shù)治療而制訂的。在TNM三個(gè)字母右下方附加一些數(shù)字，表明某一具體腫瘤惡化的范圍程

10、度，T分為四級，N分為三級，M分為二級。 T代表了原發(fā)腫瘤，根據(jù)腫瘤大小和局部范圍分為四級(T1、T2、T3、T4)。 N用以說明區(qū)域淋巴結(jié)的情況，按淋巴結(jié)的受累范圍可分為四級(N0、N1、N2、N3)。 M代表遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，M0代表無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，M1代表有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,癌癥的早、中、晚期,癌癥的早、中、晚期與癌癥的治愈率有密切的關(guān)系，臨床醫(yī)師常根據(jù)病情早、中、晚期采取不同的治療方法。 早期癌包括原位癌和I 期癌，原位癌指原發(fā)部分的癌非常小，非常淺，沒有轉(zhuǎn)移性癌；I 期癌指原發(fā)部位的癌小，只有23cm直徑，無轉(zhuǎn)移癌；早期是無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。 中期癌指II 期癌，原發(fā)部位癌有局部浸潤，或有較少的區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移

11、；III 期癌在臨床為中期偏晚，原發(fā)部位癌有廣泛浸潤，已有廣泛的區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；中期是有局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移但仍可切除。 晚期癌在原發(fā)部位有廣泛浸潤，或有遠(yuǎn)地器官的轉(zhuǎn)移性癌,六 腫瘤對機(jī)體的影響,良性腫瘤與惡性腫瘤比較,一、良性腫瘤,一般對機(jī)體影響較小，主要有： 局部壓迫和阻塞：良性腫瘤的主要影響。如 “腸梗阻” ，“氣管狹窄”。 繼發(fā)性改變：腸息肉型腺瘤、膀胱乳頭狀瘤潰瘍時(shí)出血、感染。 內(nèi)分泌性良性腫瘤：因分泌某種激素相應(yīng)的內(nèi)分泌癥狀。垂體前葉嗜酸性腺瘤巨人癥或肢端肥大癥；胰島細(xì)胞瘤陣性低血糖,二、惡性腫瘤,除有良性腫瘤的影響外，還因生長快、能浸潤破壞組織、轉(zhuǎn)移等，影響更為嚴(yán)重。 并發(fā)癥：可因浸潤

12、、壞死，并發(fā)出血、穿孔及感染。（不明原因的出血是危險(xiǎn)信號） 頑固性疼痛：浸潤、壓迫神經(jīng)。 惡病質(zhì)：惡性腫瘤晚期消瘦、無力、貧血，全身衰竭狀態(tài),七、腫瘤的起源學(xué)說,腫瘤的二次突變學(xué)說 腫瘤的單克隆起源學(xué)說 腫瘤干細(xì)胞學(xué)說 腫瘤的多步驟遺傳損傷學(xué)說,腫瘤的二次突變學(xué)說,兩次突變學(xué)說 一些細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化需要兩次或兩次以上的突變。第一次突變可能發(fā)生在生殖細(xì)胞或由父母遺傳得來，為合子前突變,也可能發(fā)生在體細(xì)胞；第二次突變則均發(fā)生在體細(xì)胞本身，這就是兩次突變（擊中）說。兩次突變說對一些遺傳性腫瘤，如視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的發(fā)生作出了合理解釋。遺傳型的視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤發(fā)病很早，并多雙側(cè)性或多發(fā)性。這是因?yàn)榛純撼錾鷷r(shí)全

13、身所有細(xì)胞已有一次基因突變，只需要在出生后某個(gè)視網(wǎng)膜母細(xì)胞再發(fā)后一次突變（第二次突變）。就會轉(zhuǎn)變成為腫瘤細(xì)胞，故較易表現(xiàn)為雙側(cè)性或多發(fā)性。非遺傳型視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的發(fā)生則需要同一個(gè)細(xì)胞在出生后積累兩次突變，而且兩次都發(fā)生在同座位，因而概率很小，因此發(fā)病較晚，不具有遺傳性，并多為單側(cè)性，但該座位如果已發(fā)生過一次突變，則較易發(fā)生第二次突變，這也是非遺傳型腫瘤不是太少的原因,腫瘤的單克隆起源學(xué)說,腫瘤細(xì)胞群體來自單一細(xì)胞的克隆 最初由于某些因素導(dǎo)致某一細(xì)胞向腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)化，形成不可控制的細(xì)胞增殖，最終形成腫瘤 致癌因子引起體C基因突變，使正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化為前癌細(xì)胞，然后在一些促癌因素的作用下，發(fā)展成為腫瘤C

14、。即腫瘤C是由單個(gè)細(xì)胞增殖而成，也即腫瘤C是突變C的單克隆增殖C群，稱“腫瘤的單克隆”?，F(xiàn)在證明，所有的腫瘤幾乎都是單克隆起源。也就是說病人的所有腫瘤細(xì)胞都起源于一個(gè)前癌細(xì)胞，最初是一個(gè)關(guān)鍵的基因突變或一系列相關(guān)事件導(dǎo)致單一細(xì)胞向腫瘤C的轉(zhuǎn)化，隨后產(chǎn)生不可控制的細(xì)胞增殖，最后形成腫瘤,腫瘤干細(xì)胞學(xué)說,腫瘤干細(xì)胞學(xué)說,腫瘤的多步驟遺傳損傷學(xué)說,細(xì)胞癌變需要多個(gè)腫瘤相關(guān)基因的協(xié)同作用，需經(jīng)過多階段的演變，這些基因的激活、失活再也時(shí)間上有先后順序，在空間位置上有一定配合 即細(xì)胞的癌變至少需要兩種致癌基因的聯(lián)合作用。每個(gè)基因的改變只能完成其中的一個(gè)步驟，另一些基因的變異最終完成癌變過程，稱“腫瘤的多步

15、驟遺傳損傷學(xué)說”。 目前認(rèn)為細(xì)胞癌變往往需要更多個(gè)腫瘤相關(guān)基因的協(xié)同作用，要經(jīng)過多階段的演變。在惡性腫瘤的起始階段，原癌基因激活的方式主要表現(xiàn)為逆轉(zhuǎn)錄病毒的插入和原癌基因的點(diǎn)突變，而染色體重排，基因重組和基因擴(kuò)增等激活方式的出現(xiàn)則意味著惡性腫瘤進(jìn)入演進(jìn)階段,八、 腫瘤的病因?qū)W和發(fā)病學(xué),一、腫瘤發(fā)生的分子生物學(xué)基礎(chǔ),二、環(huán)境致癌因素及機(jī)制,三、腫瘤發(fā)生的內(nèi)因及其作用機(jī)制,一、腫瘤發(fā)生的分子生物學(xué)基礎(chǔ),一）癌基因,二）腫瘤抑制基因,三）凋亡調(diào)節(jié)基因和DNA 修復(fù)調(diào)節(jié)基因,四）端粒、端粒酶和腫瘤,五）多步癌變的分子基礎(chǔ),一）癌基因,1.原癌基因、癌基因及其產(chǎn)物,2.原癌基因的激活,編碼促進(jìn)細(xì)胞生長的

16、基因序列,原癌基因,激活,癌基因,腫瘤,生長相關(guān)蛋白,結(jié)構(gòu)改變,基因表達(dá)調(diào)節(jié)改變（過度表達(dá),異常蛋白,產(chǎn)生過量的結(jié)構(gòu)正常的生長促進(jìn)蛋白,靶細(xì)胞形成腫瘤,原癌基因(proto-oncogene)是細(xì)胞內(nèi)與細(xì)胞增殖相關(guān)的基因，是維持機(jī)體正常生命活動所必須的，在進(jìn)化上高度保守。當(dāng)原癌基因的結(jié)構(gòu)或調(diào)控區(qū)發(fā)生變異，基因產(chǎn)物增多或活性增強(qiáng)時(shí)，使細(xì)胞過度增殖，從而形成腫瘤,二）抑癌基因,對細(xì)胞增殖起負(fù)調(diào)控作用,缺失,發(fā)生腫瘤,抑癌基因的發(fā)現(xiàn)是從細(xì)胞雜交實(shí)驗(yàn)開始的，當(dāng)一個(gè)腫瘤細(xì)胞和一個(gè)正常細(xì)胞融合為一個(gè)雜交細(xì)胞，往往不具有腫瘤的表型，甚至由兩種不同腫瘤細(xì)胞形成的雜交細(xì)胞也非腫瘤型的，只有當(dāng)這些正常親代細(xì)胞失去

17、了某些基因后，才會形成腫瘤的子代細(xì)胞。由此人們推測，在正常細(xì)胞中可能存在一種腫瘤抑制基因，阻止雜交細(xì)胞發(fā)生腫瘤，當(dāng)這種基因缺失或變異時(shí)，抑瘤功能喪失，導(dǎo)致腫瘤生成。而在兩種不同腫瘤細(xì)胞雜交融合后，由于它們?nèi)笔У囊职┗虿煌?，在形成的雜交體中，各自不齊全的抑癌基因發(fā)生交叉互補(bǔ)，所以也不會形成腫瘤。 抑癌基因的產(chǎn)物是抑制細(xì)胞增殖，促進(jìn)細(xì)胞分化，和抑制細(xì)胞遷移，因此起負(fù)調(diào)控作用，通常認(rèn)為抑癌基因的突變是隱性的,抑癌基因也稱為抗癌基因。正常細(xì)胞中存在的基因，在被激活情況下它們具有抑制細(xì)胞增殖作用，但在一定情況下被抑制或丟失后可減弱甚至消除抑癌作用的基因。正常情況下它們對細(xì)胞的發(fā)育、生長和分化的調(diào)節(jié)起重

18、要作用,三）凋亡調(diào)節(jié)基因和DNA 修復(fù)調(diào)節(jié)基因,抑制凋亡，則促腫瘤 促進(jìn)凋亡，則抑腫瘤,DNA 受損若修復(fù)基因失活促腫瘤,四）端粒、端粒酶和腫瘤,決定復(fù)制次數(shù),保持端粒結(jié)構(gòu)，維持細(xì)胞復(fù)制活性,含有端粒酶活性,端粒(英文名:Telomeres)是存在于真核細(xì)胞線狀染色體末端的一小段DNA-蛋白質(zhì)復(fù)合體，它與端粒結(jié)合蛋白一起構(gòu)成了特殊的帽子結(jié)構(gòu)，作用是保持染色體的完整性和控制細(xì)胞分裂周期。端粒、著絲粒和復(fù)制原點(diǎn)是染色體保持完整和穩(wěn)定的三大要素。端粒DNA是由簡單的DNA高度重復(fù)序列組成，端粒酶可用于給端粒DNA加尾，DNA分子每次分裂復(fù)制，端粒就縮短一點(diǎn)(如岡崎片段)，一旦端粒消耗殆盡，細(xì)胞將會立

19、即激活凋亡機(jī)制，即細(xì)胞走向凋亡。所以端粒其長度反映細(xì)胞復(fù)制史及復(fù)制潛能，被稱作細(xì)胞壽命的 有絲分裂鐘,二、環(huán)境致癌因素及機(jī)制,一）化學(xué)致癌因素,二）物理致癌因素,三）生物致癌因素,最主要的致癌因素,一）化學(xué)致癌因素,1.間接作用的化學(xué)致癌物,2.直接作用的化學(xué)致癌物,多環(huán)芳烴類：最多最廣最密切,芳香胺和氨基偶氮類,亞硝胺類,真菌毒素,烷化劑類,其他直接致癌物,1.電離輻射 指X 射線、Y 射線，亞原子微粒等,2.紫外線照射 尤其是白種人皮膚癌,3.其他因素 慢性炎癥，熱輻射、創(chuàng)傷和異物,二）物理致癌因素,三）生物致癌因素,1.RNA 病毒,1）急轉(zhuǎn)化病毒 含有癌基因,2）慢轉(zhuǎn)化病毒 不含癌基因

20、，但可以激活原癌基因,2.DNA 病毒,1）人類乳頭狀瘤病毒 （HPV,2）EB 病毒,3）乙型肝炎 病毒（HBV,3.幽門螺旋桿菌（HP,4.寄生蟲,三、腫瘤發(fā)生的內(nèi)因及其作用機(jī)制,一）遺傳因素,二）免疫因素,三）其他因素,1.常染色體顯性遺傳,2.常染色體隱性遺傳,3.腫瘤易感性遺傳,1.腫瘤抗原,2.腫瘤的免疫逃逸,1.內(nèi)分泌因素,2.性別因素,3.年齡因素,4.腫瘤和地理環(huán)境,正常細(xì)胞,DNA損傷,DNA修復(fù)失敗,體細(xì)胞基因組突變,活化促進(jìn)生長的癌基因,滅活腫瘤抑制基因,改變凋亡調(diào)節(jié)基因,細(xì)胞生長失控,細(xì)胞凋亡減少,克隆性擴(kuò)增,侵襲和轉(zhuǎn)移,腫瘤的演進(jìn),惡性腫瘤,血管形成,免疫逃逸,附加突變,遺傳性DNA突變見于： DNA修復(fù)有關(guān)基因 細(xì)胞生長或凋亡基因,獲得性（環(huán)境性）DNA 損傷因素： 化學(xué)物 電離輻射 病毒,小結(jié),1.從遺傳的角度上，腫瘤是一種基因