三聯(lián)抗血小板治療在非ST段抬高急性冠脈綜合征患者中的應(yīng)用

1、三聯(lián)抗血小板治療在非ST段抬高急性冠脈綜合征患者中的應(yīng)用,血栓形成心腦血管事件共同發(fā)病土壤,急性冠脈綜合癥 (ACS) ST段抬高ACS ST段抬高AMI 非ST段抬高ACS 非ST段抬高AMI 不穩(wěn)定心絞痛,急性冠脈綜合征,未阻塞的管腔,栓子,CK- MB or Troponin,Troponin elevated or not,Adapted from Michael Davies,Adapted from Michael Davies,非ST段持續(xù)抬高的急性冠脈綜合征,ST段持續(xù)抬高的急性冠脈綜合征,在過去的20年里，抗血小板藥物在NSTE- ACS治療中的重要作用已經(jīng)得到充分證實(shí)。 抗

2、血小板藥物主要有三類： 阿司匹林 噻吩吡啶類 血小板糖蛋白（GP）b/IIIa受體拮抗劑,抗血小板藥物分類及作用機(jī)理,GP IIb/IIIa,GP IIb/IIIa,血小板,5-羥色胺,腎上腺素,PAF,凝血酶,ADP,TXA2,膠原,纖維蛋白原,GP IIb/IIIa拮抗劑,抵克力得 氯吡格雷 新型ADP阻滯劑,阿司匹林,腺苷,ADP,AMP,前列環(huán)素,潘生丁,西洛他唑,攝取,血小板活化途徑與抗血小板藥物,沙雷格酯,抗血小板治療的效果： 抗血小板研究協(xié)作組,Antithrombotic Trialists Collaboration. BMJ. 2002;324:71-86,0 0.5 1.

3、0 1.5 2.0 利于抗血小板治療 不利于抗血小板治療,22 2,13.2,10.7,所有試驗(yàn),25 2,14.8,11.7,所有（除外急性卒中,26 3,10.2,8.0,其他高危因素,11 3,9.1,8.2,急性卒中,22 4,21.4,17.8,既往卒中/TIA,30 4,14.2,10.4,急性心梗,25 4,17.0,13.5,既往心梗,機(jī)會降低, ,對照組, ,抗血小板 治療,分類,阿司匹林二級預(yù)防對各種心血管疾病均有效,薈萃分析287項(xiàng)隨機(jī)臨床對照研究, 超過300000研究人群，超過2/3為 阿司匹林,P.0001,ESC、ACC/AHA、中國指南均建議： 在所有NSTE-

4、ACS病人的治療中采用二聯(lián)抗血小板治療（阿司匹林+氯吡格雷,阿司匹林需要與其他抗血小板藥聯(lián)合應(yīng)用的情況,阿司匹林用于缺血性心血管病治療的建議 中國專家共識 非ST段抬高的ACS 不論是否行介入治療，均應(yīng)聯(lián)合使用阿司匹林加氯吡格雷。 阿司匹林初始劑量150-300mg/d，1-7天后100mg/d（75-150mg/d）長期應(yīng)用。 氯吡格雷300mg/d負(fù)荷量，繼之75mg/d，介入治療者建議服用912月； 介入治療必要時(shí)應(yīng)用血小板GPb/a受體拮抗劑靜滴。 對阿司匹林不能耐受或過敏者，可用氯吡格雷作為替代治療,阿司匹林+氯吡格雷 使ACS,PCI患者獲益增加,Clopidogrel in Un

5、stable angina to prevent Recurrent Events (CURE) main efficacy results,The CURE Investigators. N Engl J Med 2001;345(7):494-502,0,0,1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,Months of follow-up,Months of follow-up,With addition of clopidogrel: 20% relative risk reduction; 2.1% absolute r

6、isk reduction p = 0.00009 n = 12,562,Standard therapy, including aspirin,Clopidogrel + standard therapy, including aspirin,GPb/IIIa受體抑制劑對NSTE-ACS二聯(lián)治療結(jié)果薈萃分析證實(shí)： 死亡和心梗發(fā)生率在30天的時(shí)候明顯降低 （OR0.91 95%CI 0.84-0.98） 顯著的危險(xiǎn)降低見于小分子量的替羅非班 和依替巴肽（而不是阿昔單抗） 受益的人群為肌鈣蛋白升高的患者、進(jìn)行 PCI的患者和糖尿病患者,ACS 者聯(lián)合應(yīng)用GP IIb/IIIa受體拮抗劑可降低死亡

7、風(fēng)險(xiǎn),PARAGON 2 2282 拉米非班 6m 0.55-0.97 0.025,PURSUIT3 10948 埃替非巴肽 30d 0.60-0.90 0.0025,GUSTOIV-ACS5 7800 阿昔單抗 12m 0.86-1.29 NS,SYMPHONY 4* 9233 西拉非班 30d 0.87-1.21 NS,PRISM-PLUS1 1915 替羅非班 7d 0.15-0.62 0.006,試驗(yàn) n 試驗(yàn)藥物 時(shí)間 95%CI P,主要終點(diǎn)事件：全因死亡、急性心梗,SYMPHONY研究：西拉非班與阿司匹林的比較,PCI 者聯(lián)合應(yīng)用GP IIb/IIIa受體拮抗劑降低死亡風(fēng)險(xiǎn),有利

8、于治療組,有利于對照組,Karvouni E, et al. J Am Coll Cardiol. 2003;41:26-32,15,651,合計(jì),2064,2002,ESPRIT,107,2002,Tamburino,89,2002,Petronio,1046,2002,CADILLAC-PCI,1036,2002,CADILLAC-支架,300,2001,ADMIRAL,401,2000,ISAR2,2792,1999,EPILOG,225,1999,ERASER,1603,1999,EPISTENT,483,1998,RAPPORT,2141,1998,RESTORE,1265,1997

9、,CAPTURE,2099,1997,EPIC,患者數(shù),時(shí)間,試驗(yàn),NSTE-ACS患者三聯(lián)抗血小板治療的合理性,臨床和生物學(xué)的研究結(jié)果說明: 在雙重抗血小板治療之上再給予GPb/IIIa 受體抑制劑可以獲得額外的抗血小板活性抑制,Steinhubl等的研究,對500名接受PCI并在二聯(lián)抗血小板藥基礎(chǔ)上加用GPb/IIIa受體抑制劑的患者主要臨床事件（MACE 死亡、 MI、TVR） 進(jìn)行評估。 血小板抑制水平由Ultegra 快速血小板功能測定法來測量。 結(jié)果顯示：血小板抑制水平與MACE發(fā)生率相關(guān)，血小板功能被抑制90%的患者在24小時(shí)MACE發(fā)生率最低（2,TOPSTAR試驗(yàn),96名穩(wěn)定

10、的冠狀動脈疾病患者進(jìn)行了PCI和支架植入，在介入的前一天給予了300mg氯吡格雷和阿司匹林。 這些病人隨機(jī)應(yīng)用替羅非班或安慰劑。在給藥的0、30min、2h、6h、12h、24h和48h分別留取血液標(biāo)本進(jìn)行血小板聚集的測定。 結(jié)果：三聯(lián)抗血小板治療可導(dǎo)致進(jìn)一步明顯的血小板抑制,PEACE研究,選擇32名NSTE-ACS和肌鈣蛋白升高的患者 測定了基線時(shí)、給予氯吡格雷后3小時(shí)以及加用依替巴肽后12小時(shí)的血小板活性 結(jié)果發(fā)現(xiàn)，除了阿司匹林和氯吡格雷的作用之外，依替巴肽可進(jìn)一步明顯抑制血小板活性,NSTE-ACS患者三聯(lián)抗血小板 治療的臨床證據(jù),先前的研究結(jié)果 三聯(lián)優(yōu)于二聯(lián)治療(ADVANCE,TO

11、PSTAR,ESPPIT) 三聯(lián)不如二聯(lián)治療(ISAR-REACT,ISAR-SWEET, EPISTENT) 最近的研究結(jié)果 在高?；颊呷?lián)優(yōu)于二聯(lián)治療(ISAR-REACT II,ADVANCE試驗(yàn),202例糖尿病的NSTE-ACS病人行PCI，所有的病人接受二聯(lián)抗血小板治療。 比較了高彈丸劑量的替羅非班（25ug/kg：3min+0.15ug/kg/min持續(xù)24-48小時(shí)）與安慰劑。 三聯(lián)與二聯(lián)相比，死亡+MI+TVR的發(fā)生率顯著降低，從31%降至20%（P=0.04,TOPSTAR試驗(yàn),介入治療患者接受三聯(lián)與二聯(lián)抗血小板治療相比較 介入治療圍術(shù)期肌鈣蛋白釋放率明顯減低 9個(gè)月時(shí)，三聯(lián)

12、抗血小板治療組的死亡+MI+TVR的發(fā)生率明顯降低（2.3%比13%，P0.05,ESPPIT試驗(yàn),2064名病人接受選擇性支架治療， 之前用阿司匹林并且隨機(jī)地接受依替巴肽或安慰劑。由手術(shù)者決定在一些病人中術(shù)前給予了噻吩吡啶。 結(jié)果發(fā)現(xiàn)，接受三聯(lián)抗血小板治療的病人事件發(fā)生率低于二聯(lián), 死亡+MI+TVR率分別為5.9%與7.3,ISAR-REACT研究,2159名擇期PCI的病人，肌鈣蛋白升高以及胰島素依賴的糖尿病，有血栓病變的患者被排除。 目標(biāo)是比較在阿司匹林的基礎(chǔ)上用高負(fù)荷劑量氯吡格雷的病人隨機(jī)應(yīng)用阿昔單抗或安慰劑的療效。 結(jié)果致死性MI（Q波或非Q波）或急診TVR無明顯差異。復(fù)合終點(diǎn)也無

13、明顯差異（4.2% vs 4,ISAR-SWEET試驗(yàn),701例經(jīng)歷了PCI的糖尿病患者接受了同樣的試驗(yàn)方案。 結(jié)果：三聯(lián)組與二聯(lián)組比較MACE率沒有發(fā)現(xiàn)明顯差異（30天時(shí)5.1% vs 4%，1年時(shí)8.3% vs 8.6,EPISTENT試驗(yàn),2399例擇期或緊急PCI的病人 在二聯(lián)治療基礎(chǔ)上被隨機(jī)分為阿昔單抗或安慰劑組 結(jié)果30天MACE的發(fā)生率阿昔單抗與安慰劑組分別為5.2%和5.5,ISAR-REACT II 研究,總共2022名病人入選（平均年齡66歲） 入選標(biāo)準(zhǔn)選擇了高危人群： 新近發(fā)作心絞痛（48h）和cTnT升高， 新的ST段下移1mV或短暫ST段上抬0.1mV 新出現(xiàn)的LBB

14、B， 血管造影顯示有明顯病變需要PCI,評價(jià)在PCI和用大劑量氯吡格雷（600mg）+阿司匹林治療的病人中阿昔單抗治療與安慰劑相比較的有效性。 30天時(shí)三聯(lián)組與二聯(lián)組相比結(jié)果： 復(fù)合終點(diǎn)(死亡+MI+TVR) 顯著降低 （8.9vs11.9%，P=0.03）。 死亡率和MI顯著降低 （8.6vs11.5%，P=0.05）。 急診TVR率也降低,進(jìn)一步分析還證實(shí),只有肌鈣蛋白升高(0.03ug/L)的病人才能從三聯(lián)治療中獲益:主要終點(diǎn)從18.3%降至13.1%(P=0.02), 肌鈣蛋白陰性的病人不能進(jìn)一步獲益(兩組均為4.6%)。 盡管三種藥物產(chǎn)生很強(qiáng)的抗血小板作用,但并沒有發(fā)現(xiàn)更多的出血情況

15、。 糖尿病病人中,主要終點(diǎn)三聯(lián)組(10.3%)與二聯(lián)組(11.3%)相比沒有明顯收益OR=0.91，95% CI:（0.51-1.62),P=0.72. 非糖尿病病人可以從三聯(lián)治療中獲得最大的好處:8.4 vs 12.1%，OR=0.69，95% CI（0.49-0.99),P=0.03.,ISAR-REACT II 研究結(jié)論,所有NSTE-ACS病人都應(yīng)該接受兩個(gè)抗血小板藥物作為基礎(chǔ)治療,如阿司匹林+氯吡格雷( ESC、ACC/AHA及中國指南的建議)。 高危病人在阿司匹林和氯吡格雷之上應(yīng)加用GPb/IIIa受體抑制劑. 高危病人指：新近發(fā)生的缺血，ST段壓低，肌鈣蛋白升高，合并糖尿病，或者

16、通過TIMI危險(xiǎn)評分判為高危者,非持續(xù)性ST-段抬高的ACS,風(fēng)險(xiǎn)評估,血栓形成的風(fēng)險(xiǎn),急性風(fēng)險(xiǎn),再發(fā)缺血 ST-段壓低 動態(tài)ST-段改變 肌鈣蛋白升高 血管造影發(fā)現(xiàn)血栓,遠(yuǎn)期風(fēng)險(xiǎn),潛在的冠狀動脈疾病,臨床情況 年齡 既往心梗、CABG史 糖尿病、心衰 生物學(xué)標(biāo)記物 CRP、纖維蛋白原、IL-6、BNP 腎功能障礙 動脈造影情況 射血分?jǐn)?shù) 血管疾病的程度,6-12小時(shí)后，復(fù)查肌鈣蛋白,觀察期內(nèi)無胸痛再發(fā) 無肌鈣蛋白升高或其他生化指標(biāo)提示血栓形成 無ST段壓低 T波倒置、低平，正常心電圖,肝素 (LMWH or UFH), 阿司匹林, 氯吡格雷, 阻滯劑, 硝酸酯類,判斷進(jìn)展為心?；蛩劳龅牡臀；颊?ECG無改變 復(fù)查肌鈣蛋白: 陰性,停用肝素 口服ASA、氯吡格雷、-阻滯劑、硝酸鹽類,負(fù)荷試驗(yàn) 明確診斷 評估未來發(fā)生事件的風(fēng)險(xiǎn),判斷進(jìn)展為心梗或死亡的低?；颊?判斷進(jìn)展為心梗或