膿毒癥抗炎治療策略課件

1、1,膿毒癥的抗炎治療策略,2,2001年華盛頓國際膿毒癥定義會(huì)議,什么是膿毒癥,3,SEPSIS的炎癥反應(yīng),SEPSIS Inf. +SIRS,感染、創(chuàng)傷,起點(diǎn),惡化點(diǎn),4,Sands KE et al. JAMA. 1997; 278: 234-40; Based on data for septicemia. Murphy SL. National Vital Statistics Reports. Angus DC et al. Crit Care Med. 2001 Reflects hospital-wide cases of severe sepsis as defined by

2、infection in the presence of organ failure,發(fā)生率：每年新發(fā)1800萬例 患病率：1.5% 6% 病死率：28%-50% 住ICU達(dá)50%以上,膿毒癥的威脅,5,膿毒癥巴塞羅那宣言,拯救sepsis的全球性行動(dòng),2002年10月 ACCPSCCM等11個(gè)國際組織近20年的研究成果和治療指南,5年內(nèi)降低病死率25,6,全世界的努力,7,初始復(fù)蘇 診斷 抗生素治療 感染源控制（病因治療） 預(yù)防感染 嚴(yán)重膿毒癥液體治療 血管收縮藥 正性肌力藥 皮質(zhì)類固醇 血制品的使用 免疫球蛋白治療 硒治療,活化蛋白C 機(jī)械通氣 鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛和肌松劑 血糖控制 腎臟替代治療

3、碳酸氫鹽治療 預(yù)防深靜脈血栓形成 預(yù)防應(yīng)激性潰瘍 營養(yǎng)支持 重癥治療目標(biāo),2012國際膿毒癥指南（SSC,8,膿毒癥的病死率（,50,30%-35,降低了 15%-20,Payen D, et al. Critical Care. 2013; 17(1): 118,病死率仍然很高,膿毒癥的病死率,Sepsis=炎癥+（凝血+內(nèi)皮損傷導(dǎo)致的器官損傷,Crit Care Med.2009 Jan;37(1):291-304,10,關(guān)鍵的5個(gè)環(huán)節(jié)： 1.內(nèi)毒素誘導(dǎo);2.炎性介質(zhì)釋放;3.內(nèi)皮細(xì)胞損傷;4.凝血功能障礙;5.組織氧化應(yīng)激缺血損傷,炎癥應(yīng)激回路在Sepsis發(fā)展中至關(guān)重要,11,免疫反應(yīng)

4、增強(qiáng),免疫反應(yīng)減弱,正常,單核細(xì)胞：細(xì)胞因子產(chǎn)生 粒細(xì)胞：調(diào)亡,單核細(xì)胞：細(xì)胞因子產(chǎn)生 HLA-DR 淋巴細(xì)胞：調(diào)亡,SIRS,CARS,嚴(yán)重感染時(shí)免疫系統(tǒng)動(dòng)態(tài)改變,評(píng)價(jià)免疫功能指標(biāo)組合,中性粒細(xì)胞殺菌功能: 化學(xué)發(fā)光活性 單核 / 樹突狀細(xì)胞: HLA-DR定量表達(dá) T淋巴細(xì)胞: 調(diào)節(jié)性T細(xì)胞比例與抑制功能 Th1/Th2比值 T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、凋亡率,13,膿毒癥時(shí)間愈長,T細(xì)胞和B細(xì)胞的缺失愈加明顯,大部分患者死于長期的低免疫狀態(tài)期 -新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志 The New England Journal of Medicine (2003). 348;2.138-150,HLA-DR表達(dá)明顯減

5、少 (30%)； 抗原提呈能力下降； 產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子的能力明顯下降 (全血受500 pg/ml內(nèi)毒素刺激后TNF-產(chǎn)生 300 pg/ml)。 常規(guī)工作中主要障礙是流式細(xì)胞儀應(yīng)用及細(xì)胞因子檢測的標(biāo)準(zhǔn)化程度較差。不同實(shí)驗(yàn)室有自己不同的標(biāo)準(zhǔn)，因此不同實(shí)驗(yàn)室得出的結(jié)果就難以進(jìn)行比較,免疫麻痹(immunoparalysis)診斷標(biāo)準(zhǔn),15,膿毒癥治療,微生物,炎癥反應(yīng),抗感染,抗炎治療,膿毒癥的抗炎治療策略,16,治療策略：一,加強(qiáng)膿毒癥的病因治療,17,嚴(yán)重膿毒癥病原微生物 革蘭陰性菌，以往多 革蘭陽性菌 真菌 寄生蟲感染 約1/3的膿毒癥病人找不到明確的致病菌 革蘭陽性菌和真菌所致的比重越來越

6、大,Angus DC, et al. Crit CareMed, 2001,29:1303-10 Brun-Buisson C, et al. Intensive Care Med, 2004,30:580-8,膿毒癥的病原微生物,18,Alvarez-Lerma F. Intensive Care Med 1996 May;22(5):387-94. Rello J, Gallego M, Mariscal D, et al. Am J Respir Crit Care Med 1997 Jul;156(1):196-200. Luna CM, Vujacich P, Niederman M

7、S et al. Chest 1997;111:676-685. Kollef MH and Ward S. Chest 1998 Feb;113(2):412-20,早期正確抗感染治療與預(yù)后,19,KumarAetal Crit Care MED 2006,34(6):1586-1596 Adapted from Kollef MH et al. Chest. 1999;115:462-474. ATS/IDSA. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171:388-416,回顧分析314各ICU病房：抗生素開始應(yīng)用時(shí)間每延遲1H，患者的每小時(shí)生存率平均下降7.6

8、,A Study by Kollef and Colleagues Evaluating the Impact of Inadequate Antimicrobial Therapy on Mortality,不足的抗生素治療 (n=169,足夠的抗生素治療 (n=486,0,10,20,30,40,50,60,總死亡率,感染相關(guān)死亡率,24,42,18,住院死亡率 (,52,P.001,2012指南：確診感染性休克或不伴有休克的嚴(yán)重全身性感染后一小時(shí)內(nèi)應(yīng)用抗生素,抗生素開始治療時(shí)間是預(yù)測預(yù)后的重要因素,20,膿毒癥病因治療關(guān)鍵是,早期充分有效地應(yīng)用抗菌藥物 積極尋找可能的感染源并及時(shí)去除,指

9、南推薦：盡快尋找、確診或排除需要采取緊急感染控制措施的感染灶,21,SSC,拮抗炎癥反應(yīng),誰在膿毒癥，SSC以外,22,治療策略：二,抗炎治療-血必凈,經(jīng)過多年的臨床實(shí)踐，我們認(rèn)為利用中藥多組分、多途徑、多靶點(diǎn)協(xié)同效應(yīng)可以在膿毒癥治療中發(fā)揮獨(dú)特作用。深入探討中藥對(duì)膿毒癥的作用機(jī)理，明確其詳細(xì)干預(yù)途徑和影響環(huán)節(jié)具有重要理論意義和實(shí)用價(jià)值，它將進(jìn)一步提高我國中藥防治膿毒癥的水平,問 題 的 提 出,血必凈基礎(chǔ)研究,方法：采用小鼠盲腸結(jié)扎穿孔的膿毒癥模型，采用血必凈干預(yù)觀察釵頭翼狀轉(zhuǎn)錄因子 （FOXP3）和T淋巴細(xì)胞毒性相關(guān)抗原（CTLA4）表達(dá)及白介素10來比較兩組 的作用。 結(jié)論：血必凈能改善膿

10、毒癥免疫紊亂狀態(tài),姚永明教授臨床研究（2009,馬曉春教授（2016年重癥感染大會(huì),血必凈能夠改善膿毒癥患者微循環(huán)狀態(tài),研究目的,通過體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)了解不同狀態(tài)下Treg凋亡和免疫抑制活性的變化規(guī)律； 觀察血必凈注射液誘導(dǎo)Treg凋亡的量效關(guān)系和時(shí)效關(guān)系； 明確膿毒癥時(shí)Treg凋亡的Caspase（半胱天冬酶）途徑及血必凈注射液干預(yù)的可能環(huán)節(jié)； 進(jìn)一步探討血必凈注射液對(duì)膿毒癥時(shí)Treg介導(dǎo)效應(yīng)T細(xì)胞免疫功能的影響及其機(jī)制,血必凈干預(yù)與Treg體外凋亡的劑量關(guān)系,血必凈對(duì)膿毒癥Treg凋亡和活性的影響 (in vivo,血必凈對(duì)膿毒癥時(shí)Caspase-3/9活性的影響（in vivo,血必凈對(duì)膿毒癥

11、時(shí)Teff增殖功能和IL-2水平的調(diào)節(jié)作用(in vivo,Treg凋亡能有效減輕Treg對(duì)效應(yīng)性T細(xì)胞的免疫抑制功能； 血必凈注射液能通過Caspase 3/9途徑促進(jìn)Treg凋亡，進(jìn)而顯著改善膿毒癥免疫紊亂狀態(tài),血必凈注射液免疫調(diào)節(jié)作用及其環(huán)節(jié),31,凝血,免疫,炎癥,血必凈單一藥物集束治療膿毒癥,全程干預(yù)，抑制失控的炎癥反應(yīng) 恢復(fù)免疫抑制，阻斷病情惡化 糾正凝血障礙，改善預(yù)后,32,全程干預(yù) 抑制失控的炎癥反應(yīng),1,1李銀平,喬佑杰,姚詠明,等.血必凈注射液對(duì)膿毒癥大鼠蛋白C及腫瘤壞死因子基因表達(dá)的影響.中國危重病急救醫(yī)學(xué),2007,19(8): 488-492 2韓芳,孫仁華,徐云祥.

12、血必凈治療急性呼吸窘迫綜合征療效評(píng)價(jià)J.浙江中西醫(yī)結(jié)合雜志,2006,16(11):680-681,33,1李銀平,喬佑杰,武子霞,姚詠明,于燕,吳瑤.血必凈注射液對(duì)膿毒癥大鼠高遷移率族蛋白B1的影響J.中國危重病急救醫(yī)學(xué),2007,19(4):239-241,全程干預(yù) 抑制失控的炎癥反應(yīng),34,P0.05,1 金銘，李春盛. 血必凈注射液對(duì)重癥膿毒癥凝血功能及預(yù)后影響的研究. 中華內(nèi)科雜志，2009，48（3）：235-236,顯著降低死亡危險(xiǎn)性,在一項(xiàng)隨機(jī)安慰劑對(duì)照的研究中,對(duì)52例急癥ICU收治的Severe Sepsis患者隨機(jī)分組,使用血必凈100mlQD作為治療組,觀察患者28D死亡率,血必凈治療組的死亡率3