基因與非霍奇金淋巴瘤的研究現(xiàn)狀

1、Cmyc基因與非霍奇金淋巴瘤的研究現(xiàn)狀 【摘要】非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkinlymphoma，NHL）是全球發(fā)病率較高的一種腫瘤，近年來發(fā)病率明顯上升，且復發(fā)率高。C-myc基因是一種核內(nèi)原癌基因，影響細胞的生長、分化和凋亡，與NHL的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)歸有重要聯(lián)系。故研究C-myc與NHL的關(guān)系，能使我們進一步了解NHL的發(fā)病機制，從而為NHL的分型、治療及預后等提供更充分的理論依據(jù)。 【關(guān)鍵詞】C-myc基因；非霍奇金淋巴瘤 【中圖分類號】R733.4【文獻標識碼】B【文章編號】1005-0019（2015）01-0133-01 淋巴瘤（lymphoma）是一種原發(fā)于淋巴結(jié)和/或組織

2、細胞的惡性增殖性疾病，其發(fā)病率逐年增高。按腫瘤細胞特征分為霍奇金淋巴瘤（Hodgkinlymphoma，HL）和非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkinlymphoma，NHL），其中后者發(fā)病率遠高于前者。非霍奇金淋巴瘤是一組代表了細胞形態(tài)特征、免疫表型、生物遺傳學、治療反應和預后各不相同的異質(zhì)性疾病。隨著分子遺傳學、免疫表型及現(xiàn)代細胞遺傳學技術(shù)的發(fā)展，大家對淋巴瘤發(fā)病機理的認識有了很大的提高。許多與NHL診斷及預后相關(guān)分子標記物也已明確。研究表明，C-myc基因異常表達是細胞惡化過程中較早出現(xiàn)的分子改變，與腫瘤啟動、惡性增殖密切相關(guān)，是目前研究的熱點基因之一。本文就C-myc基因結(jié)構(gòu)、功能以及

3、其在細胞分化、腫瘤（尤其是NHL）的發(fā)生發(fā)展中的作用做一綜述。 1C-myc基因的結(jié)構(gòu)與功能： C-myc基因最早是從禽類髓細胞病毒（AMN）MC-29病毒中分離的V-myc的細胞同系物，是由1358個堿基的gag基因與1568個堿基的V-myc基因共同組成。其定位于人類8q24，鼠類第15號染色體。C-myc由3個外顯子及2個內(nèi)含子組成，第一個外顯子為轉(zhuǎn)錄控制區(qū)，只起調(diào)節(jié)作用，不編碼蛋白，只有外顯子2和3與V-myc相對應。C-myc基因由啟動子P1或P2起始轉(zhuǎn)錄且在第一個內(nèi)含子中還有一個潛在啟動子P，當?shù)谝粋€內(nèi)含子發(fā)生斷裂時，P可被激活而成為一個異常轉(zhuǎn)錄起始點，但蛋白合成起始位點不變，并與

4、正常C-myc基因產(chǎn)物相同。在各種不同動物中，C-myc基因的第2、3外顯子具有高度保守性，而第1外顯子則有較大的差異，小鼠和人的外顯子1只有70%的同源性。C-myc基因產(chǎn)物為62KD的磷酸化蛋白P62c-mgc，是由C-myc基因的外顯子2和3共同參與編碼的由439個氨基酸組成的蛋白質(zhì)，定位細胞核內(nèi)，為核蛋白。因此C-myc基因?qū)俸说鞍谆?，具有轉(zhuǎn)化細胞的能力及與染色體DNA結(jié)合的特性，在調(diào)節(jié)細胞生長、分化及惡性轉(zhuǎn)化中發(fā)揮著重要作用。一般情況下C-myc主要是促進細胞增殖的，但也有研究發(fā)現(xiàn)它具有雙重作用。在長期培養(yǎng)的成纖維細胞中如果加入生長因子，誘導C-myc基因表達，可以刺激細胞的增殖；

5、當去掉生長因子并且下調(diào)C-myc基因表達時，細胞則停滯在G1期而不增殖；當去掉生長因子，上調(diào)C-myc基因表達時，可見細胞從G1期進入S期，迅速凋亡。故當C-myc和生長因子均陰性時，細胞停滯生長；當二者均為陽性表達時，細胞群體則明顯增殖；C-myc陽性而生長因子陰性時，細胞則進入凋亡1。即：C-myc與正調(diào)節(jié)的生長因子協(xié)同促進細胞增殖，而與具有負調(diào)控的生長抑制基因Fas、Fasl和Bas結(jié)合后可加速細胞凋亡。 盡管對C-myc的研究繁多，但該基因作用的準確機制仍尚不完全清楚。F.Kuttler2等研究認為C-myc是一種多功能蛋白質(zhì)，能影響基因組的穩(wěn)定性，并觸發(fā)基因組不穩(wěn)定性的復雜網(wǎng)絡的開始

6、，因此，C-myc行為超越經(jīng)典的轉(zhuǎn)錄因子的特性。 2C-myc與腫瘤 許多研究已證實，C-myc基因主要通過擴增和染色體易位重排的方式激活，參與啟動和促進腫瘤的形成途徑，在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和演變轉(zhuǎn)歸過程起著重要的作用。高達70%的人類癌癥中可檢測出C-myc基因表達失控，故C-myc基因已成為最重要的原癌基因之一。C-myc基因表達能否致病也受其它因素影響，當C-myc低表達時并不能引發(fā)惡性腫瘤，受激活因子如TGF-a、NF-kB刺激時，可上調(diào)C-myc轉(zhuǎn)錄，激活細胞周期，促進細胞發(fā)生異常增殖；另外C-myc可與其他癌基因和抑癌基因如P53、sis、ras等偶聯(lián)激活，促使細胞惡性增殖、腫瘤血管

7、生成及癌細胞轉(zhuǎn)移。 在不同的人體腫瘤細胞系中，包括視網(wǎng)膜母細胞瘤細胞系、粒細胞性白血病細胞系、乳腺癌細胞系及某些肺癌細胞系，已發(fā)現(xiàn)C-myc或C-myc相關(guān)序列的擴增，在人結(jié)腸癌細胞系中也觀察到C-myc基因的擴增。C-myc癌基因已在成骨肉瘤、軟骨肉瘤、脊索瘤、脂肪肉瘤、橫紋肌肉瘤、肺癌、腸癌等疾病中發(fā)現(xiàn)異常表達或擴增，當擴增達到30倍時，染色體上表現(xiàn)染色體均質(zhì)區(qū)（HSR）和雙微體（DMS），而且C-myc過量表達與腫瘤的早期復發(fā)有關(guān)。潘曉娜等3通過構(gòu)建C-myc基因高表達的人單核細胞白血病細胞株U937穩(wěn)定細胞株U937/MYC，發(fā)現(xiàn)在U937/MYC細胞中，C-myc及其下游的survi

8、vin表達明顯上調(diào)，處于細胞周期S期的細胞數(shù)增多、細胞生長加快、克隆形成能力增強，提示C-myc可能通過增強自我更新能力、加快細胞周期、促進相關(guān)抗凋亡蛋白表達從而提高細胞的存活率。JainM等4應用C-myc基因改造小鼠模型誘導腫瘤，發(fā)現(xiàn)C-myc的短暫失活使骨肉瘤細胞分化為成熟的骨細胞，實驗結(jié)果表明，短暫的C-myc基因失活能導致腫瘤細胞的減少或消除，這個結(jié)果提示了C-myc基因瞬時失活成為治療癌癥有效方法的可能性。 3C-myc與NHL NHL是全球五大高發(fā)腫瘤之一，其中彌漫大B細胞淋巴瘤（DiffuseLargeB-celllym- phoma，DLBCL）為成人B細胞淋巴瘤最常見的病理

9、類型。DLBCL經(jīng)過正規(guī)的R-CHOP化療，大于30%的患者最終復發(fā)，大部分在早期復發(fā)，一部分在治療5年后復發(fā)。近二十年國內(nèi)外針對NHL的基因表達在淋巴瘤的診斷、治療及預后等方面的作用的研究有了顯著性進展。例如CyclinD1的過度表達被認為是套細胞淋巴瘤發(fā)病的關(guān)鍵；CD10、Bcl-2、Bcl-6、Ki-67等與彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）的預后相關(guān)。近年來發(fā)現(xiàn)，C-myc基因的表達與非霍奇金淋巴瘤的發(fā)生關(guān)系密切，尤其是B細胞淋巴瘤。C-myc基因可通過染色體易位而活化，最常見的是通過8號染色體與14號染色體間易位，使得8號染色體上的myc基因或其相鄰區(qū)域與14號染色體的免疫球蛋白重鏈融

10、合而被活化。有研究認為C-myc基因常與其它多種基因共同參與NHL的發(fā)生、發(fā)展，但能否作為其獨立預后因素卻意見不一。李柱虎5研究發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)化生長因子-1（TGF-1）實驗組惡性淋巴瘤細胞的生長明顯受抑制，并且呈時間和劑量依賴性，同時實驗組C-myc基因及蛋白表達亦明顯減少，認為C-myc可能作為TGF-1的下游調(diào)控因子發(fā)揮作用。趙兵6研究發(fā)現(xiàn)，C-myc與NF-B的異常表達可作為NHL的新的生物學參考指標；馬艷玲7等研究Bcl-2、Ki-67和C-myc在惡性淋巴瘤中的表達與化療后復發(fā)的相關(guān)性研究顯示Bcl-2、Ki-67蛋白陽性表達的惡性淋巴瘤患者，常規(guī)化療后易復發(fā)，而C-myc的表達與惡性淋

11、巴瘤常規(guī)化療后預后無關(guān)；梁艷8等通過免疫熒光雜交及免疫組化方法觀察DLBCL中myc基因異常情況及與Bcl-2、Bcl-6的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)C-myc基因在DLBCL中的異常改變除基因重排外，還有基因擴增等活化方式，C-myc基因異?？赡苁荄LBCL預后較差的一個獨立因素。KramerMH9等認為，有Bcl-2、Bcl-6和C-myc重排表達的DLBCL，其形態(tài)學和臨床異質(zhì)性的特點反映其分子物表達的復雜性，Bcl-2蛋白高表達多見于結(jié)內(nèi)淋巴瘤，且為總生存期（OS）和無疾病生存時間（TFS）的不良因素，而C-myc基因重排多見于結(jié)外淋巴瘤，尤其是胃粘膜相關(guān)性淋巴瘤，并認為C-myc基因重排的結(jié)外淋巴瘤

12、有較高的的完全緩解率，但這些基因均不能作為獨立的預后標志物。王京瓊10認為C-myc蛋白陽性表達區(qū)域和C-myc基因擴增的檢測均有助于DLBCL臨床分期。KuangguoZhou11的一篇來自PLOSONESmeta分析認為C-myc的過度表達可以作為DLBCL一個獨立的不良預后因素，但因研究的有限性，需更多的研究來證實。Gomez-CuretI12研究認為C-myc表達的惡性淋巴瘤具有較高的發(fā)病率和死亡率；WagnerSD13認為C-myc表達的淋巴瘤患者與不表達的患者總生存時間基本相同，且C-myc的表達在GCB（生發(fā)中心）與non-GCB（非生發(fā)中心）中沒有顯著相關(guān)性；王文宏14研究認為

13、B-cat和C-myc的激活可能參與了NHL進展。C-myc作為Wnt信號通路中的靶基因可能與B-cat協(xié)同參與NHL的發(fā)生發(fā)展；AnamarijaMP15研究了C-myc和BCL2同時表達與R-CHOP或CHOP化療患者的OS（總生存時間）及EFS（無事件生存）關(guān)系，認為myc和BCL2同時表達可作為DLBCL的獨立預后因素。TurakhiaSK16等認為有C-myc和BCL6易位的B細胞淋巴瘤依據(jù)其形態(tài)學及免疫學特征多提示Burkitt淋巴瘤或灰區(qū)淋巴瘤，且主要發(fā)生于女性患者，往往發(fā)生于結(jié)外組織。TzankovA17研究認為C-myc基因重排可增加為DLBCL的個體預后評估因素，它可能代表

14、著一類獨特的、生物學特性的疾病亞型。HuangW18認為C-myc在DLBCL表達也得到確認，在部分胃黏膜相關(guān)性淋巴瘤（MALT）中也有表達，且C-myc高度表達的MALT將預示著有高度侵襲性及轉(zhuǎn)移性，預后很差。 4結(jié)論 綜上所述，C-myc基因表達普遍見于多種惡性腫瘤，同時C-myc作用受多因素如生長因子、P53、sis、ras等影響，其中C-myc與NHL的關(guān)系越來越受關(guān)注，C-myc是否能作為NHL的獨立預后因素或者與其它因子（Bcl-2、Bcl-6、Ki-67等）共同表達參與預后均有不同報道。將C-myc基因作為NHL的研究重點，能夠使我們對NHL的發(fā)病機制有進一步的了解，為NHL分型

15、、預后判斷和制定治療方案等提供可靠的理論依據(jù)。未來需要更多的大規(guī)?；仡櫺苑治龌蚯罢靶匝芯縼砻鞔_，從而為非霍奇金淋巴瘤早期診斷、治療和預后開辟新的途徑，希望不久的將來C-myc基因?qū)⑹悄[瘤基因治療的新靶點。 參考文獻 1AskewD，AshmunR，SimmonsB，etalConstitutiveC-mycexpressioninanIL-3-dependentmyeloidcelllinesuppressescellcyclearrestandacceleratesapoptosisJ.Oncogene，1991，6（10）：1915-22 2KuttlerF，MaiS，C-MycGenom

16、icInstabilityandDisease，GenomeandDisease.，2006，1：171?C190 3潘曉娜，方志剛，龍梓潔，等.上調(diào)C-myc基因的表達對U937白血病細胞的影響J.中國病理生理雜志，2013，29（11）：1984-1989 4JainM，ArvanitisC，ChuK，etal.SustainedlossofneoplasticphenotypebybriefinactivationofmycJ.Science，2002，297（5578）：102-104 5李柱虎，LeeMija.TGF-1對Burkitt淋巴瘤細胞增殖及C-myc表達的影響J.中華腫瘤

17、防治雜志，2006，13（8）：589-591 6楊順娥，李迅，趙兵.NF-KB、C-myc和Survivin在非霍奇金淋巴瘤中的表達及臨床意義J.腫瘤，2009，29（9）：868-873 7馬艷玲，王慶華，劉賢明，等.Ki-67、Bcl-2和C?Cmyc的表達與惡性淋巴瘤常規(guī)化療后復發(fā)關(guān)系J.天津醫(yī)藥，2009，37（10）：832-834 8梁艷，潘毅，房愛菊，等.彌漫性大B細胞淋巴瘤C-MYC基因異常分析J.中國腫瘤臨床，2013，40（9）：513-516 9KramerMH1，HermansJ，WijburgE，etal.ClinicalrelevanceofBCL2、BCL6、a

18、ndMYCrearrangementsindiffuselargeB-celllymphoma.BloodJ.1998，92（9）：3152-62. 10王京瓊，孟丹.C-myc與非霍奇金淋巴瘤的關(guān)系研究進展J.現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學.2010.18（12）：2489-2491 11KuangguoZhou，Danmeixu，Yangcao，etal.C?CmycAbrreationsasPrognosticFactorsin DiffuseLargeB-cellLymphoma：AMeta-AnalysisofEpidemiologicalStudies，PLOSONE.2014，16：9（4）：e9

19、5020 12GomezC，PerkinsRS，eta.C-mycinhibitionnegativelyimpactslymphomagrowthJ.PediatrSurg，（1）：207-11 13WagnerSD，AmenF.Bcl-6andC-mycarerarelyco-expressedinadultdiffuselargeB-celllymphomaJ.LeukLymphoma，2007，48（8）：1510-3 14王文宏，紀祥瑞.B-cat和C-myc在非霍奇金淋巴瘤組織中的表達及其相互關(guān)系J.青島大學醫(yī)學院學報，2004，40（01）：22-24 15AnamarijaMP，YuridiaAB，JavierAL，etal.MYCandBCL2proteinexpressionpredictssurvivalinpatientswi